CC BY
102
© К.С.Комиссаров, М.Ю.Юркевич, М.М.Зафранская, В.С.Пилотович, 2014 УДК [616.61:616.153.962]-092
К.С. Комиссаров1, М.Ю. Юркевич2, М.М. Зафранская2, В.С. Пилотович1
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ИММУНОГЛОБУЛИН А-НЕФРОПАТИИ
K.S. Komissarov, M.Ju. Yurkevich, M.M. Zafranskaya, V.S. Pilotovich MODERN INSIGHTS ON IgA NEPHROPATHY PATHOGENESIS
Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования», кафедра урологии и нефрологии, Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования», научно-исследовательская лаборатория, иммунологическая группа
РЕФЕРАТ
IgA-нефропатия (IgAH) является самой частой формой гломерулонефрита во всем мире. До настоящего времени этиология и патогенез IgAH остаются до конца не изученными. В качестве инициирующего фактора рассматривается продукция «патогенного» IgA с последующим формированием иммунных комплексов, имеющих повышенное сродство к мезангиальным клеткам (МК) почечных клубочков. У 15-20% пациентов мезангиальные депозиты содержат секреторный IgA1, кроме того для них характерна активация системы комплемента по лектиновому пути. У большинства пациентов с IgAH (70-80%) в мезангиуме выявляется депонирование сывороточного IgA1, имеющего дефект галактозилирования. Агалактозилированные О-гликаны выступают как аутоантигены, в ответ на которые продуцируются анти-гликановые антитела класса иммуноглобулинов G. Образовавшиеся крупные IgA-содержащие макромолекулы не эффективно выводятся из циркуляции за счет ретикуло-эндотелиальной системы, в результате чего фильтруются и депонируются в мезангиуме почечных клубочков. Следующим этапом в развитие IgAH является взаимодействие IgAI-депозитов с клетками мезангиума, в результате чего происходит их пролиферация и индуцируется гиперпродукция мезангиального матрикса.
Ключевые слова: иммуноглобулин А, патогенез, гломерулонефрит, гликозилирование. ABSTRACT
IgA-nephropathy (IgAN) is one of the most common forms of the glomerulonephritis in the world. The aetiology and pathogenesis of IgAN are still unknown. The production of «pathogenic» IgA followed by the formation of immune complexes with high affinity to mesangial cells (MC) of the glomeruli is considered as an initiating factor. In 15-20% of patients, mesangial depositions content secretory IgA1 and this pattern is associated with activation of complement by the lectin path. In the majority of patients with IgAN (70-80%) IgA1 depositions having galactose defect are detected in mesanium. O-glycans without galactose act as autoantigenes these stimulate the producing of antiglacans antibodies from immunoglobulin G class. Such macromolecules containing IgA immunocomplex are not effectively excreted from circulation by reticuloendothelial system that is why they are filtrated and are accumulated in glomerular mesangium. The next stage of IgAN is the interaction between IgA1 deposits and mesangium that stimulates cells proliferation and increases mesangial matrix synthesis.
Key words: immunoglobulin A, pathogenesis, glomerulonephritis, glycosylation.
ВВЕДЕНИЕ
Более 40 лет тому назад появилось короткое сообщение J. Berger и N. Hinglais об отложении депозитов иммуноглобулина А (IgA) и иммуноглобулина G (IgG) в мезангиальном пространстве почечных биоптатов 55 пациентов с рецидивирующей гематурией, при этом авторы делает вывод об относительно благоприятном течении болезни с микрогематурией, которая может сопровождаться протеинурией и эпизодами макрогематурии [1]. В последующем этот тип гломерулонефрита стали
Комиссаров К.С. 220013, Беларусь, г. Минск, ул. П. Бровки, д. 3. Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования», кафедра урологии и нефрологии. Тел./факс: + 375 192-92-35-34, e-mail: kirill_ka@tut.by
называть ^А-нефропатия (^АН). Несмотря на то, что выявление в почечном биоптате депозитов IgA/IgG свидетельствует об иммунокомплексной природе заболевании, в настоящее время патогенез ^АН остается до конца не изученным.
Патогенетические механизмы развития и прогрессирования IgAH.
Согласно литературным данным, патогенетические механизмы развития и прогрессирования данного заболевания неоднородны. В общем можно выделить 3 этапа развития почечного повреждения при ^АН [2]:
1) депозиция ^А в мезангиуме;
2) развитие повреждения мезангиума вслед-
А Б
Шарнирная область
Fab
FC
lgA1 lgA2
Рис.1. Особенности изотипов IgA человека: IgA1^) и IgA2 (Б).
ствие взаимодействия IgAl-содержащих комплексов со специфическими рецепторами и/или за счет привлечения компонентов системы комплемента;
3) накопление иммунных комплексов в мезанги-альном пространстве гломерул и прогрессирование почечного повреждения.
Этап 1. Депозиция IgA в мезангиуме.
В качестве инициирующего заболевание фактора рассматривается продукция «патогенного» IgA с последующим формированием иммунных комплексов, имеющих повышенное сродство к мезангиальным клеткам (МК) почечных клубочков, что в последующем приводит к формированию депозитов IgA в мезангиуме. У людей выделяют
2 изотипа IgA - IgAl и IgA2. Мономерные изо-типы IgA состоят из двух тяжелых (белый цвет), и двух легких (черный цвет) цепей (рис. 1). Отличительной особенностью IgAl- и ^А2-изотипов является наличие в шарнирной области различного числа О-связанных олигосахаридов (серый цвет) и N-связанных олигосахаридов (черный цвет) (см. рис. 1). Эта структурная особенность объясняет резистентность IgA2 к бактериальным протеазам,
кроме того плазматические клетки, продуцирующие данную иммуноглобулиновую молекулу, ассоциированы с иммунной системой слизистых оболочек.
У пациентов с ^АН определяется депонировании ^А1 в мезангиуме, при этом уникальность заключается в том, что он содержит определенное число О-связанных гликанов боковых цепей (содержащие К-ацетилгалактозамин, галактозу и сиаловую кислоту) в шарнирной области [3]. Выделяют секреторный и сывороточный типы ^А1. В норме секреторный ^А1 преобладает в слюне, бронхиальном секрете, секретах мочевыводящих путей, слезной жидкости, молозиве, грудном молоке, тогда как на долю сывороточного приходится лишь 13% от общего количества циркулирующего ^А (см. рис. 1).
В последующем исследователями было выявлено наличие дефекта галактозилирования IgA1 как в его циркулирующей форме, так и при депозиции в мезангиальном пространстве [4-6]. В норме шарнирный сегмент ^А1 между 223 и 240 аминокислотами содержит серин и треонин, которые гли-козилируются К-ацетилгалактозамином (К-АГал) (рис. 2). В последующем серин или треонин/КАГал комплекс под действием фермента бета-1,3 галактозилтрансферазы и соответствующего молекулярного шаперона (Созшс) инкорпорирует галактозу, тем самым, формируя дисахарид, который, взаимодействуя с альфа-2,3-сиалилтрансферазой, может включить еще одну или две молекулы сиаловой кислоты. При развитии ^АН в молекуле ^А1 увеличивается частота углеводных цепочек, состоящих только из К-АГал (см. рис. 2).
Рис. 2. О-гликозилирование IgA1 в норме и при IgA-нефропатии.
Агалактозилированный ^А1 обладает высокой способностью к агрегации и аффинностью к компонентам внеклеточного матрикса. Кроме того, агалактолизированные О-гликаны могут выступать как аутоантигены, в ответ на которые продуцируются антигликановые антитела (АТ) класса IgG (рис. 3) [7]. Необходимо учитывать, что некоторые бактерии и вирусы на своей поверхности экспрес-сируют К-ацетилгалактозамин, аналогичный расположенному на абберантном IgA1, таким образом, инфекция, вызванная данными возбудителями, ведут к синтезу антигликановых АТ, которые могут перекрестно реагировать с агалактозилированны-ми ^А1, образовывать иммунные комплексы и откладываться в виде депозитов на МК, что, по-видимому, и объясняет появление эпизода макрогематурии после перенесенной инфекции слизистой оболочки верхних дыхательных путей [8].
В настоящее время механизмы, приводящие к нарушению гликозилирования IgA1, до конца не установлены. Последние исследования показали возможность наследственного нарушения глико-зилирования вследствие сниженной экспрессии генов, ответственных за синтез ферментов бета-1,3-галактозилтрансферазы и/или Созшс, а также чрезмерной активности альфа-2,3-сиалилтрансферазы, которая ведет к чрезмерной сиализации К-АГал и торможению его галактозилирования [9,10]. Полиморфизм вышеуказанных генов определялся не только у пациентов с ^АН, но также и у их здоровых родственников, при этом наблюдение за близкими пациентов с ^АН позволило сделать
вывод, что наличие увеличенного в крови гипо-гликозилированного IgA не всегда приводит к заболеванию, а предполагает определенный риск его развития [11, 12].
Сравнительный анализ IgG-пациентов с IgAH и здоровых доноров показал, что данный класс иммуноглобулинов у пациентов с IgAH специфически реагируют с N-ацетилгалактозаминовым эпитопом IgA1 [13]. Отличительной особенностью IgG при IgAH является аминокислотная перестройка в области вариабельного фрагмента тяжелой цепи, обусловленная мутацией гена, ответственного за синтез этого участка иммуноглобулина (IGH gene). Эта структурная перестройка ведет к увеличению его сродства к аномально галактозилированному IgA1.
Образование иммунных комплексов IgA1/IgG считается универсальным механизмом прогресси-рования IgAH, тем не менее клиническая картина, морфологические изменения почечной ткани и скорость прогрессирования этого заболевания у пациентов различны [14]. Проведенный полногеномный поиск ассоциаций среди 533 пациентов с IgAH и их родственников позволил выявить две аллели на коротком плече 6-й хромосомы в области, ответственной за синтез человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA), которые, возможно, контролируют синтез аутоантител и формирование иммунных комплексов при этом типе гломерулонефрита [15].
Биологические свойства IgA1 могут быть модулированы различными компонентами, такими как С3Ь и растворимой формой CD89 (sCD89). Трансмембранный гликопротеин CD89 (FcaRI) -
IgG IgAt
гломерулярнля ме ..>нги.>льн.1я депо >иция
Рис. 3. Механизм формирования IgA-содержащих мезангиальных депозитов при IgAH.
Рис. 4. Структура человеческого секреторного иммуноглобулина А1.
специфический рецептор, экспрессируемый на макрофагах/моноцитах, нейтрофилах, эозинофи-лах, дендритных и Купферовских клетках, который связывает Fc-фрагмент ^А. При этом наибольшее сродство CD89 имеет к полимерным молекулам IgA [16]. Активация CD89 ведет к запуску различных воспалительных реакций, которые направлены на элиминацию комплекса антиген-антитело. У пациентов с ^АН в результате взаимодействия CD89 с ^А происходит «слущивание» CD89 с миелоидных клеток, что приводит к формированию растворимой формы данного рецептора (sCD89). Комплексы IgA-sCD89, способные депонироваться в мезангиальном пространстве почечных клубочков, запускают развитие локальной воспалительной реакции [17].
У 15-20% пациентов мезангиальные депозиты содержат секреторный ^А1. Секреторный существует в виде димера с дополнительным секреторным компонентом (СК), который содержит
часть мембранного рецептора (около 70 кДа), а также у него отмечено уменьшение числа галакта-зилированных ^АГал в шарнирной области (рис. 4) [3]. Имеющиеся клинические данные выявили связь между перенесенной ранее инфекцией верхних дыхательных путей и депозицией секреторного типа ^А в почечной ткани. При этом, наблюдалась ко-локализация IgA с маннозосвязывающим лектином, L-фиколином и С4ё-компонентом системы комплемента, что свидетельствует об ^А-индуцированной активации системы комплемента по лектиновому (маннозному) пути [18, 19].
У пациентов с ^АН выявлено снижение числа плазматических клеток, синтезирующих секреторный ^А1, в слизистых оболочках, тогда как количество этих клеток увеличивалось в сыворотке крови и особенно в костном мозге [20]. Таким образом, первичной аномалией при ^АН может быть подавление ^А-зависимого иммунного ответа слизистых оболочек и увеличение антигенной нагрузки на костный мозг. Кроме того, часть ^А-продуцирующих клеток могут мигрировать из места их прайминга в системный кровоток и костный мозг и снова возвращаются в зону первого контакта с антигеном. Данная миграция возможна вследствие нарушенной экспрессии специфических рецепторов хоуминга на поверхности лимфоцитов и/или недостаточного синтеза хемокинов на поверхности слизистых оболочек [22].
Механизм регуляции синтеза IgA1 и контроль его гликозилирования остается до конца не изученным,
Рис. 5. Механизм депозиции полимерного IgA в мезангиуме почечных клубочков (Suzuki H., Fan R., Zhang Z. et al., 2009).
одним из основных направлений в этой области является изучение Толл-подобных рецепторов (TLR), расположенных на поверхности В-лимфоцитов. Основной функцией TLR является идентификация микробных антигенов, таких как бактериальный липополисахарид, РНК, ДНК, при их внедрение через слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечный тракт. Наиболее изученными являются TLR4, TLR9 и TLR10 [23]. Стимуляция TLR9 способствует Т-независимой активации В-лимфоцитов, локализованных в слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, что способствует секреции «патогенного» IgA1 [24]. В свою очередь липополисахарид бактериальной стенки грамотри-цательных микроорганизмов связывается с TLR4, ведет к метилированию гена, ответственного за синтез Cosmc, и торможению активности фермента бета-1,3 галактозилтрансферазы [25]. Таким образом, активация рецепторов из семейства TLR ведет к увеличенному синтезу полимерного IgA1, а также недостаточному гликозилированию последнего.
Помимо структурных изменений IgA1, у пациентов может наблюдаться нарушение связывания и выведения из организма данного иммуноглобулина. В норме молекула IgA1, секретируемого плазматическими клетками слизистых оболочек, является димером или полимером и выводится из организма через секрецию слизистыми оболочками, не попадая в циркуляцию. Незначительное количество IgA1, продуцируемого в костном мозге, селезенке и лимфатических узлах, может быть экскретиро-вано через слизистые оболочки, большинство же сывороточного IgA катаболизируется в печени [26, 27]. При IgAH происходит снижение синтеза IgA1 в слизистых оболочках и увеличение продукции аберрантного, способного к агрегации IgA1 в костном мозге [27]. На рис. 5 представлена наиболее распространенная модель процесса депонирования IgA в мезангиуме, предложенная H. Suzuki [28]. В норме мономерный сывороточный IgA выводится из организма посредством связывания с азиалгликопро-теиновым рецептором гепатоцитов (ASGPR). При IgAН формируемые крупные иммунные комплексы не способны проходить через пространство Гиссе, в результате чего они не достигают ASGPR гепатоцитов. Такие IgA-содержащие макромолекулы, не эффективно выводящиеся из циркуляции за счет ретикулоэндотелиальной системы, фильтруются и депонируются в мезангиуме почечных клубочков.
Этап 2. Активация и повреждение мезанги-альных клеток депозитами IgA.
Следующим этапом в развитие IgAН является взаимодействие IgA1 депозитов с клетками
мезангиума в результате чего происходит их пролиферация и увеличенный синтез мезангиального матрикса. Рассматриваются два возможных механизма повреждения почечной ткани, которые могут действовать самостоятельно или совместно: первый - непосредственно полимерный ^А1, взаимодействуя со специфическими ^А-связывающими рецепторами мезангиальных клеток (рецептор к трансферрину (CD71) и FcaR (СD89)), ведет к повреждению почечной ткани. Согласно второму пути, деструкция индуцируется за счет активации системы комплемента по классическому, альтернативному и/или лектиновому механизмам.
В норме экспрессия CD71 в мезангиуме минимальна, тогда как у пациентов с ^АН уровень экспрессии данного рецептора возрастает и имеет прямую корреляционную зависимость с тяжестью течения заболевания [16, 29]. Необходимо отметить, что CD71 может связываться только с полимерным ^А1, что приводит к активации МК, их пролиферации и интенсивной продукции интерлейкина-6, трансформирующего ростового фактора-бета и других цитокинов. Установлено, что блокировка CD71 с использованием монокло-нальных антител способствует снижению уровня ^А-индуцированной пролиферации мезангиаль-ных клеток [29].
У практически здоровых людей в 4-16% случаев отмечается «латентное» отложения депозитов ^А в гломерулах, и при этом не было отмечено интенсивного свечения IgG и С3 по сравнению с пациентами, имеющими клинические проявления ^АН. Возможно, наличие аутоантител класса IgG определяет тяжесть течения данного заболевания почек, а не являются инициаторами иммунного поражения гломерул. Как было показано, аберрантный ^А может стимулировать образование аутоантител, представленных IgG, что в дальнейшем ведет к образованию иммунных комплексов, осаждающихся в мезангиуме и в последующем активирующих систему комплемента [30].
В патогенетические механизмы деструкции почечной ткани при ^АН вовлекаются и компоненты системы комплемента. Показано, что, несмотря на нормальный уровень сывороточного С3-компонента комплемента, при проведении иммунофлюоресцентной микроскопии почечных биоптатов пациентов с ^АН часто обнаруживаются мезангиальные депозиты С3-компонентов. При этом практически не наблюдается значимого свечения С^-компонента, что свидетельствует об преимущественно локальной активации системы комплемента по альтернативному и/или лекти-
новому (маннозному) пути. В отличие от IgA2 и мономерного IgA1, полимерный IgA1, с одной стороны, может непосредственно активировать альтернативный путь системы комплемента, а с другой стороны - взаимодействуя с маннозо-связывающим лектином (MBL), запускает лектиновый (манноз-ный) путь [31, 32].
Этап 3. Накопление иммунных комплексов в мезангиальном пространстве гломерул и про-грессирование почечного повреждения.
Взаимодействие иммунных комплексов, содержащих абберантный IgA1, с рецепторами на МК ведет к воспалительным и фибротическим изменениям мезангиума, которые проявляются увеличением секреции компонентов экстрацеллю-лярного матрикса и провоспалительных цитокинов, а также экспрессией специфических рецепторов к IgA1 [33]. У пациентов с IgAH были отмечены увеличения продукции интерлейкинов-2 и р (ИЛ-2, ИЛ-Р), Рфактора некроза опухолей альфа (ФНО-а) и интерлейкина 10 (ИЛ-10) [34]. Среди цитокинов наиболее важную роль играет ФНО-а, продуцируемый активированными макрофагами и нейтрофильными гранулоцитами. Он стимулирует in vitro адгезию моноцитов и лимфоцитов к мезан-гиальным клеткам, индуцируя экспрессию хемо-кинов - молекул межклеточной адгезии (ICAM-1 и 2). У пациентов с IgA-нефропатией H. Yokoyama и соавт. продемонстрировали тесную корреляцию высокого сывороточного уровня ФНО-а с возрастающей гломерулярной экспрессией ICAM-1 [35]. Активация ICAM на поверхности эндотелия капилляров и макрофагального антигена 1 (МАС-1) на поверхности лимфоцитов, моноцитов, а также лимфоцит-ассоциированный антиген 1 (LFA-1) способствуют трансэндотелиальной миграции моноцитов и лимфоцитов в клубочек [34]. Все это запускает неконтролируемое развитие лейкоцитарной инфильтрации, индуцирует клеточную пролиферацию и аккумуляцию элементов внеклеточного матрикса, что приводит к формированию гломерулярного и интерстициального фиброза, определяющего прогрессирование IgAH [29, 36].
В экспериментальных работах in vitro было показано, что абберантно гликозилированный IgA способен активировать оксидативный стресс в культуре мезангиальных клеток, в последующем это было выявлено в почечных биоптатах пациентов с IgAH [37, 38]. Признаки нарушенного баланса между оксидантными и антиоксидантны-ми системами у пациентов с IgAH проявлялись в увеличенном уровне липопероксидазы или малон-диальдегида и сниженной активности супероксид
дисмутазы, каталаз и глутатион пероксидазы [39]. При этом повышение концентрации конечных продуктов окисления белка достоверно связано с высоким уровнем протеинурии и прогрессирующем течением IgAH [40]. Согласно данным R. Coppo и J. Feehally, усиление оксидативного стресса при латентном течении IgA индуцирует развитие процессов воспаления и фиброза, тем самым способствует началу клинических проявлений и прогрессу заболевания [41].
Активированные МК секретируют трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-Р), который способствует аккумуляции внеклеточного матрикса за счет увеличения синтеза матриксных белков, таких как коллаген, фибронектин, протеогликаны, а также за счет торможения их деградации, что ведет к фиброзу почечной ткани [42, 43]. Иммуногисто-химическое выявление ТФР-Р в ткани почек коррелировало с тяжестью тубулоинтерстициального повреждения при IgA-нефропатии [44]. Высокая концентрация ТФР-Р1 в мезангиуме определяла степень накопления мезангиального матрикса, количество CD4+ Т-лимфоцитов в инфильтратах, а также степень прогрессирования гломерулосклеро-за [45, 46]. В последующих работах было показано, что уровень внутриклубочковой экспрессии мРНК ТФР-Р1 связан с уровнем протеинурии, клиренсом сывороточного креатинина, показателями артериального давления и тубулоинтерстициальным повреждением, которые в настоящее время являются доказанными факторами риска прогрессирования хронической болезни почек [47, 48]. Величина экс-кретируемого c мочой ТФР-Р1 определяла эффективность использования стероидов у пациентов с различными формами течения IgAH [49].
В настоящее время накопилось достаточно данных, свидетельствующих об участие тромбо-цитарного фактора роста (PDGF) в развитии ме-зангиопролиферативного гломерулонефрита [50]. Тромбоцитарный фактор роста относится к семейству цитокиновых димеров, который состоит из A-, B-, C-цепей, и взаимодействует со специфическими рецепторами, расположенными на клетках гладкой мускулатуры сосудов, в почечном интерстиции, мезангиальном пространстве и на париетальных эпителиальных клетках почечного клубочка [51]. Увеличение количества рецептора к PDGF в областях почечного повреждения отмечалось при многих заболеваниях почек [51]. В исследовании P. Boor и соавт. было продемонстрировано достоверное повышение уровня сывороточного PDGF у пациентов с IgAH по сравнению с контролем [52]. В экспериментальных работах на животных
было показано, что введение моноклональных антител к PDGF приводило к уменьшению интер-стициального повреждения и гломерулосклероза у мышей с мезангиопролиферативным нефритом.
[53]. Установлено, что PDGF может выступать в роли хемоатрактанта для моноцитов/макрофагов, а также регулятора активности Т-клеток, за счет стимуляции дифференцировки дендритных клеток
[54].
Прямое действие иммунных комплексов на мезангиальную ткань вместе с повышенной активностью провоспалительных и профиброти-ческих медиаторов ведет не только к развитию мезангиальной пролиферации, но и повреждению подоцитов и эпителия проксимальных канальцев, что морфологически проявляется сегментарным склерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом, а клинически - увеличением уровня протеинурии, снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением цифр артериального давления.
Перспективы дальнейших исследований.
В настоящее время большинство использующихся прогностических факторов, включая и новую Оксфордскую морфологическую классификацию, оценивающих долгосрочный исход IgAH, опираются на выраженность хронического изменения почечной ткани [55]. Тем не менее, современная медицина нуждается в выявлении прогностических признаков, которые бы позволили определить тактику дальнейшего лечения до момента появления необратимых почечных фибротических повреждений. В последнее время достигнут определенный прогресс в понимании патогенеза IgAH, что позволит в будущем сформировать комплексный терапевтический подход данного типа гломерулонефрита, который будет основан не только на морфологических и клинических данных, но и на иммунологических показателях. Наиболее перспективными направлениями изучения иммунопатогенетических механизмов развития IgAH являются:
1. Изучение количественных и качественных особенностей сывороточного гипогалактозилиро-ванного IgAl и выявление аутоантител (преимущественно класса IgG) к аберрантно гликозили-рованному IgA.
2. Оценка способности мезангиальных клеток почечных клубочков и лейкоцитов периферической крови к клиренсу IgA и определение уровня экспрессии IgA-связывающих рецепторов (CD71, CD89 и др.).
3. Оценка вовлечения системы комплемента в развитие почечного повреждения путем иммуно-
гистохимического выявления уровня экспрессии компонентов системы комплемента (С3, C4d, MBL, C1q) в нефробиоптатах и определении их концентраций в сыворотки крови.
4. Определение степени вовлечения иммуноком-петентных клеток (В1-лимфоцитов, регуляторных Т-клеток, Т-клеток с гамма/дельта Т-клеточным рецептором и др.) в индукции синтеза «патогенного» IgA и регуляции иммунного ответа при IgAH.
5. Выявление прогностической роли медиаторов тканевого повреждения (PDGF, TGF-ß) при IgAH.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Berger J, Hinglais N. Intercapillary deposits of IgA-IgG. J Urol Nephrol 1968; 74: 694-695
2. Monteiro RC. New insights in the pathogenesis of IgA nephropathy. Nephrologia 2005; 25 (suppl. 2): 82 - 86
3. Feehally J, Allen A. Structural features of IgA molecules which contribute to IgA nephropathy. J Nephrol 1999; 12: 59-65
4. D'Amico G. Idiopathic IgA mesangial nephropathy. Clinical and histological study of 374 patients. Medicine (Baltimore) 1985; 64: 49-60
5. Allen AC, Bailey ЕМ, Barratt J et al. Analysis of IgAl O-Glycans in IgA Nephropathy by Fluorophore-Assisted Carbohydrate Electrophoresis. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1763-1771
6. Hiki X Kokubo T, Lwase H et al. Underglycosylation of IgAl Hinge Plays a Certain Role for Its Glomerular Deposition in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 760-769
7. Giannakakis K. Abberantly glycosylated IgA1 in glomerular immune deposits of IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 3139-3146
8. Tomana M, Novak J, Julian BA, et al. Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA1 with galactose-deficient hinge region and antiglycan antibodies. J Clin Invest 1999; 104: 73-81
9. Yamada K, Kobayashi N, Ikeda T, et al. Down-regulation of core 1 {beta}1,3-galactosyltransferase and Cosmc by Th2 cytokine alters O-glycosylation of IgA1. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3890-3897
10. Suzuki H, Moldoveanu Z, Hall S, et al. IgA1-secreting cell lines from patients with IgA nephropathy produce aberrantly glycosylated IgA1. J Clin Invest 2008; 118: 629-639
11. Zhu L, Tang W, Li G et al. Interaction between variants of two glycosyltransferase genes in IgA nephropathy. Kidney Int 2009; 69: 190-198
12. Gharavi AG, Moldoveanu Z, Wyatt RJ et al. Abberant IgA1 glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1008-1014
13. Suzuki H. IgA1 secreting cell lines from patients with IgA nephropathy produce aberrantly glycosilated IgA1. J Clin Invest 2008; 118: 629-639
14. Glassock RJ. Analyzing antibody activity in IgA nephropathy. J Clin Invest 2009; 119: 1450-1452
15. Feehally J, Farrall M, Boland A, et al. HLA has strongest association with IgA nephropathy in genome-wide analysis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1791-1797
16. Monteiro RC, Van De Winkel JG. IgA Fc receptors. Annu Rev Immunol 2003; 21: 177 - 204
17. Launay P, Grossette B, Arcos-Fajardo M et al. Fc_recep-tor (CD89) mediates the development of immunoglobulin A (IgA) nephropathy (Berger's disease). Evidence for pathogenic soluble receptor - IgA complexes in patients and CD89 transgenic mice. J Exp Med 2000; 191:1999 - 2009
18. Oortwijn BD, Rastaldi MP, Roos A. Demonstration of secretory IgA in kidneys of patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3191-3195
19. Roos A, Rastaldi MP, Calvaresi N et al. Glomerular acti-
vation of the lectin pathway of complement in IgA nephropathy is associated with more severe renal disease. J Am Soc Nephrol 2006;1724-1734
20. Harper SJ, Allen AC, Pringle JH et al. Increased dimeric IgA producing B cells in the bone marrow in IgA nephropathy determined by in situ hybridisation for J chain mRNA. J Clin Pathol 1996; 49: 38-42
21. Buren M, Yamashita M, Suzuki Y et al. Altered expression of lymphocyte homing chemokines in the pathogenesis of IgA nephropathy. Contrib Nephrol 2007; 157: 50-55
22. Batra A, Smith AC, Feehally J et al. T-cell homing receptor expression in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2540-2548
23. Akira S. Mammalian Toll-like receptors. Curr Opin Immunol 2003; 15: 5-11
24. Blaas SH, Stieber-Gunckel M, Falk W et al. CpG-oligode-oxynucleotides stimulate immunoglobulin A secretion in intestinal mucosal B cells. Clin Exp Immunol 2009; 155: 534-540
25. Qin W, Zhong X, Fan JM et al. External suppression causes the low expression of the Cosmc gene in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 1608-1614
26. Kar Neng Lai, Loretta YY Chan, Sydney C.W. Tang et al. Characteristics of Polymeric R-IgA Binding to Leukocytes in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2309-2319
27. Floege J, Feehally J. IgA nephropathy resent development. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 2395-2403
28. Suzuki H, Fan R, Zhang Z et al. Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity. J Clin Invest 2009; 119 (6): 16681677
29. Moura IC, Benhamou M, Launay P, Vrotvsnik F, Blank U, Monteiro RC. The glomerular response to IgA deposition in IgA nephropathy. Semin Nephrol 2008; 28: 88-95
30. Barratt J. IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005; 19: 2088-2097
31. Endo M, Ohi H, Ohsawa I. et al. Glomerular deposition of mannose-binding lectin (MBL) indicates a novel mechanism of complement activation in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1984-1990
32. Wyatt RJ, Kanayama Y Julian B et al. Complement activation in IgA. Nephropathy. Kidney Int 1987; 31: 1019-1023
33. Barratt J, Feehally J, Smith A. Pathogenesis of IgA nephropathy. Seminar in Nephrology 2004; 24; 3: 197-217
34. Батурина ТВ, Сергеева ТВ. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита. Нефрология и диализ 2002; 4; 3: 232-239
35. Yokoyama H, Takaeda M, Wada T et al. Glomerular ICAM-1 expression related to circulating TNF-alpha in human glomerulonephritis. Nephron 1997; 76; 4: 425-433
36. Alexopoulos E, Seron D, Hartley RB et al. The role of interstitial infiltrates in IgA nephropathy: a study with monoclonal antibodies. Nephrol Dialysis Transplant 1989; 4: 187-195
37. Gymez-Guerrero C, Gonzlez E, Hernando P et al. Interaction of mesangial cells with IgA and IgG immune complexes: a possible mechanism of glomerular injury in IgA nephropathy. Contrib Nephrol. Basel, Karger 1993; 104: 127-137
38. Chen HC, Guh JY Chang JM et al. Differential effects of circulating IgA isolated from patients with IgA nephropathy on su-peroxideand fibronectin production of mesangial cells. Nephron 2001; 88: 211-217
39. Vas T, Wagner Z, Jenei V et al. Oxidative stress and non-enzymatic glycation in IgA nephropathy. Clin Nephrol 2005; 64: 343-351
40. Descamps-Latscha B, Witko-Sarsat V, Nguyen-Khoa T et al. Early prediction of IgA nephropathy progression: proteinuria and AOPP are strong prognostic markers. Kidney Int 2004; 66: 1606-1612
41. Coppo R, Feehally J, Glassock RJ. IgA nephropathy at two score and one. Kidney Int 2010; 77: 181-186
42.Yang CW, Hsueh S, Wu MS et al. Glomerular transforming growth factor-ß1mRNA as a marker of glomerulosclerosis-appli-cation in renal biopsies. Nephron 1997; 77: 290-297
43. Iwano M, Akai Y Fujii Y et al. Intraglomerular expression of transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) mRNA in patients with glomerulonephritis: quantitative analysis by competitive polymerase chain reaction. Clin Exp Immunol 1994; 97: 309-314
44. Donadio J, Grande J. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 347: 738-748
45. Wada T, Hamakawa S, Hori Y et al. Immunohistochemical localization of latent transforming growth factor-ß binding protein in IgA nephropathy. Kidney Int 1997; 63 [Suppl 3]: 182-184
46. Lai K, Ho R, Leung J et al. Increases mRNA encoding for transforming growth factor-ß in CD4+ cells from patients with IgA nephropathy. Kidney Int 1994; 46: 862-868
47. Sang-Youb H, Chun-Gyoo Ihm, Dae-Ryong Cha et al. Effect of IgA aggregates on transforming growth factor-ß1 production in human mesangial cells and the intraglomerular expression of transforming growth factor-ß1 in patients with IgA nephropathy. The Korean Journal of Internal Medicine 2005; 20: 40 - 47
48. Li B, Khanna A, Sharma V et al. TGF-beta1 DNA polymorphisms, protein levels, and blood pressure. Hypertension 1999; 33:271-275
49. Haramaki R, Tamaki K, Fujisawa M et al. Steroid therapy and urinary transforming growth factor-beta1 in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2001; 38: 1191-1198
50. Floege J, Eitner F, Alpers C. A new look at platelet-derived growth factor in renal disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 12-23
51. Heldin CH, Westermark B. Mechanism of action and in vivo role of platelet-derived growth factor. Physiol Rev79: 1283-1316, 1999
52. Boor P, Eitner F, Cohen CD et al. Patients with IgA nephropathy exhibit high systemic PDGF-DD levels. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2755 - 2762
53. Ostendorf T, van Roeyen CR, Peterson JD et al. A fully human monoclonal antibody (CR002) identifies PDGF-D as a novel mediator of mesangioproliferative glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2237-2247
54. Daynes R, Dowell T, Araneo B. Platelet-derived growth factor is a potent biologic response modifier of T cells. J Exp Med 1991; 174: 1323-1333
55. A Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society. The Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int 2009; 76: 546-556
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 10.01.2014 г.
Принята в печать: 25.03.2014 г.
