Иммуноглобулин-А-нефропатия у детей: обзор литературы и собственные данные Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



{^¿¿//ребёнка

Огляд лператури / Review of Literature

УДК616.61-053.2: 612.017 DOI: 10.22141/2224-0551.14.2.2019.165548

Козыро И.А.1, Сукало А.В12

1УО «Белорусский государственный медицинский университет>, г. Минск, Беларусь 2Национальная академия наук Беларуси, г. Минск, Беларусь

Иммуноглобулин-А-нефропатия у детей: обзор литературы и собственные данные

For cite: Zdorov'e Rebenka. 2019;14(2):115-122. doi: 10.22141/2224-0551.14.2.2019.165548

Резюме. Актуальность. IgA-нефропатuя (IgAN) — наиболее распространенная форма первичной хронической гломерулопатии (ГП) как у взрослых, так и у детей. Считается, что в детском возрасте она имеет доброкачественное течение, однако у взрослых занимает 1-е место среди ГП как причина терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) в молодом возрасте. Цель исследования: анализ литературных данных, клинических, иммунопатологических и морфологических изменений при IgA-нефропатии у детей для выявления пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. Материалы и методы. В исследование вошли 53 пациента с IgAN (36 мальчиков, 17 девочек) в возрасте от 6 до 17 лет, находившихся под наблюдением в Республиканском центре детской нефрологии и почечной заместительной терапии г. Минска. Критерий включения: преобладание доминантных/кодоминантных мезангиальных депозитов IgA при иммуногистологии нефробиоптата с использованием классификации MEST+C 2016г. Длительность наблюдения составила от 13месяцев до 6лет. Результаты. У детей с IgAN концентрация аберрантного deGal-IgA1 оказалась значимо выше в сравнении с пациентами с нефритом Шенлейна — Геноха и здоровыми лицами (р < 0,001). Риск быстрого прогрессирования и наступления терминальной стадии ХБП повышается у пациентов с артериальной гипертензией, протеинури-ей свыше 0,5 г/сут, снижением рСКФ менее 60 мл/мин, наличием сегментарного склероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза, фиброзных и фиброклеточных полулуний, большого количества депозитов IgA в комбинации с С3 в биоптате. Выводы. В детском возрасте в большинстве случаев IgAN имеет низкую скорость прогрессирования и не приводит к полной утрате функции почек. Ключевые слова: IgA-нефропатия; дети; факторы прогрессирования

Введение

Иммуноглобулин-А-нефропатия, ^А-нефро-патия (^АЫ) — наиболее распространенная форма первичной хронической гломерулопатии (ГП) как у взрослых, так и у детей. Ее частота варьирует в зависимости от географического региона: от 10-20 % в США и Европе до 20-40 % в странах Азии. Может дебютировать в любом возрасте, однако пик приходится на 2-3-е десятилетие жизни. Лица мужского пола заболевают в среднем в 2 раза чаще женского [1-3]. Характеризуется мезангио-пролиферативным воспалением с отложением ^А-содержащих иммунных комплексов (ИК). Считается, что в детском возрасте она имеет добро-

качественное течение, однако у взрослых занимает 1-е место среди ГП как причина терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) в молодом возрасте [1-5].

Основой диагноза служит выявление депозитов IgA в клубочках почек в качестве доминантной или кодоминантной экспрессии по отношению к другим иммуноглобулинам при оценке иммуногисто-логии (ИГ) с интенсивностью сигнала выше умеренной (> 2+). В 30-100 % случаев возможно также выявление депозитов СЗ-комплемента [3].

Первые гипотезы патогенеза были связаны с повышенным синтезом IgA в ответ на избыточную экспрессию антигенов слизистыми полости рта и

© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («idorov'e rebenka»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019

Для корреспонденции: Козыро Инна Александровна, кандидат медицинских наук, доцент 1-й кафедры детских болезней, Белорусский государственный медицинский университет, пр. Дзержинского, 83, г. Минск, 220116, Республика Беларусь; e-mail: kozyroia@mail.ru; тел. +375296810717

For correspondence: Ina Kazyra, PhD, Associate Professor at the 1st Department of Childhood Disease, Belarusian State Medical University, Dzerzhinski ave., 83, Minsk, 220116, Republic of Belarus; e-mail: kozyroia@mail.ru; tel. +375296810717

миндалин с последующим формированием ИК. Депозиты, содержащие IgA, откладываются в мезанги-уме почки и служат причиной гематурии у ребенка [1—5]. Отсюда и первые рекомендации по лечению данной патологии — выполнение тонзиллэктомии [6]. На сегодняшний день, согласно рекомендациям KDIGO, раздел 10.5.3.1 «тонзиллэктомия», может быть предложена отдельным пациентам с частыми рецидивами IgAN на фоне обострений хронического тонзиллита, при котором неэффективны консервативные мероприятия [7].

Следующие гипотезы патогенеза были связаны с дефектом местного иммунитета слизистой кишечника и чрезмерной продукцией цитокинов, стимулирующих пролиферацию мезангиоцитов почечной ткани [3, 4].

На современном этапе, с момента расшифровки структуры молекулы IgA, показано повышение концентрации аберрантного IgA в сыворотке крови у пациентов с IgA-нефропатией. Нарушение структуры представлено дефектом галактозилирования и/или полимеризации O-связей гликанов [8, 9].

По данным ряда исследователей, аберрантный IgA1 (deGal-IgA1) определялся в семейных и спорадических случаях IgAN и выявлен у 45 % здоровых родственников пациентов. Вероятно, что помимо дефектной структуры имеются дополнительные факторы, провоцирующие развитие заболевания [4, 5, 8, 9].

По классическим канонам IgAN не относится к наследственным заболеваниям, однако в последнее время все активнее привлекает внимание генетиков. Высказывается возможность генетической предрасположенности, которая реализуется при воздействии вирусной инфекции. X. Zhou и соавт. (2013) показали, что у 25 % пациентов основой для предрасположенности к IgAN является полиморфизм генов FCGR. Наиболее выраженная ассоциация IgA-нефропатии отмечалась с вариантами FCGR2B rs12118043 [10].

На сегодняшний день гипотеза о патогенезе IgAN представляется следующим образом: синтез deGal-IgA1, наработка антител IgG против deGal-IgA1, формирование иммунных комплексов deGal-IgA1/IgG с последующей депозицией в ткани почки, повреждением структур и развитием клинических проявлений [11].

Диагностика невозможна без осуществления морфологического исследования образца почечной ткани с проведением, помимо световой, иммуно-гистологической микроскопии. Показаниями для проведения нефробиопсии являются следующие клинические проявления:

1) эпизодическая макрогематурия (связанная с инфекциями верхних дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта);

2) персистирующая изолированная микрогематурия;

3) микрогематурия с протеинурией, чаще умеренной;

4) нефротический синдром (НС) с гематурией и АГ;

5) быстропрогрессирующий ГН (БПГН) с острым почечным повреждением (ОПП) в результате тяжелого иммунного повреждения клубочков с формированием полулуний.

Для интерпретации полученных морфологических изменений используют Оксфордскую классификацию IgAN MEST+C 2016 года: М1 — наличие мезангиальной гиперклеточности более чем в 50 % клубочков; Е1 — наличие эндокапиллярной гипер-клеточности; S1 — наличие сегментарного склероза; Т1 — тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз в 25—50 %; С1 — полулуния менее чем в 25 % клубочков [12—16].

Целью настоящего исследования явился анализ литературных данных, клинических, иммунопатологических и морфологический изменений при IgA-нефропатии у детей для выявления пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания.

Материалы и методы

В исследование вошли 53 пациента с IgAN (36 мальчиков, 17 девочек) в возрасте от 6 до 17 лет, находившихся под наблюдением в нефрологиче-ском отделении УЗ «2-я детская городская клиническая больница» Республиканского центра детской нефрологии и почечной заместительной терапии г. Минска в период с 2013 по 2018 г. Критерий включения: преобладание доминантных/ко-доминантных мезангиальных депозитов IgA при ИГ нефробиоптата с использованием классификации MEST+C 2016 г. Степень экспрессии IgA оценена полуколичественно и варьировала от незначительной — 1+ до выраженной — 3+. Длительность наблюдения составляла от 13 месяцев до 6 лет.

В качестве группы сравнения для оценки концентрации аберрантного deGal-IgA1 взяты 30 пациентов с IgA-васкулитом Шенлейна — Геноха (ШГ) (17 мальчиков, 13 девочек) в возрасте 3—17 лет. Группу контроля составили 36 условно здоровых детей (21 мальчик, 15 девочек) в возрасте 8—17 лет, для оценки концентрации deGal-IgA1 — 35.

Проанализированы клинический вариант поражения почек, суточный мониторинг артериального давления (СМАД), уровень СОЭ, биохимические данные крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, холестерин, липидо-грамма), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле Шварца, характер мочевого синдрома (гематурия, протеинурия), суточная экскреция белка с мочой, морфологические изменения (световая, иммуногистохимическая, в девяти случаях — электронная микроскопия) согласно классификации MEST+C 2016 г., а также схемы лечения.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем производителей Invitrogen «Human VEGF» (Австрия), DRG «Human

TGF-1ß» (Германия) в сыворотке крови определена концентрация факторов сосудистого эндо-телиального и тканевого роста (VEGF, TGFlß). Уровень дегалактозилированного иммуноглобулина А1 в сыворотке крови определен с помощью «Human Galactose-Deficient IgA1» Fine Test ELISA KIT (Китай). Постановку реакций проводили в соответствии с инструкциями по применению, прилагаемыми производителем, учет результатов — на ИФА-анализаторе «АИФ-М/340» («Витязь», Республика Беларусь) при длине волны 450 нм.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного пакета Statistica 10.0 и программы Microsoft Excell. При нормальном распределении показателя для выявления межгрупповых различий использовали t-критерий Стьюдента, при асимметричном распределении — U-критерий Манна — Уитни. Анализ корреляционных взаимоотношений осуществляли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Достоверным считали различие при р < 0.05.

Результаты

Клинические и лабораторные данные

У большинства пациентов (41,5 %, n = 22) клиническая презентация IgAN отмечалась в виде минимального мочевого синдрома — эпизодической макрогематурии и/или незначительной протеину-рии до 0,2 г/сут. У 16 детей (30 %) отмечалась гематурия с протеинурией в диапазоне от 0,2 до 0,5 г/сут. У 11 детей (21 %) — протеинурия свыше 0,5 г/сут. У четырех пациентов развился симптомокомплекс нефротического синдрома с гематурией. У одного мальчика отмечалось 11 эпизодов макрогематурии, при этом суточная экскреция белка с мочой не превышала 0,2 г/сут, но отмечалась АГ.

Артериальная гипертензия по результатам СМАД зарегистрирована у 17/53 (32,7 %) детей, си-столо-диастолическая — в 35 %, ночная АГ — в 19 % случаев.

Лабораторные данные на момент установления диагноза (точка 1) и на момент последнего амбулаторного визита или результатов при госпитализации в нефрологическое отделение (точка 2) представлены в табл. 1.

На момент установления диагноза снижения СКФ или повышения уровня креатинина не наблюдалось ни у одного пациента. В течение периода наблюдения произошло статистически значимое повышение показателей креатинина, мочевины, суточной экскреции белка с мочой, отражающих функциональное состояние почечной ткани.

На момент последнего обследования снижение рСКФ менее 60 мл/мин, уровень креатинина и мочевины свыше возрастной нормы отмечались у 2 пациентов. Снижение рСКФ менее 60 мл/мин рекомендовано использовать экспертами Международной нефрологической ассоциации в качестве критерия гибели 50 % нефронов. Один пациент достиг терминальной ХБП, получал заместительную почечную терапию методом гемодиализа, затем — трансплантации почки и переведен во взрослую не-фрологическую службу по достижении 18-летия.

Морфологические изменения: MEST+C

Согласно полученным заключениям световой и иммуногистохимической микроскопии, М1 — ме-зангиальная гиперклеточность — более 0,5 отмечена у 37 пациентов; Е1 — эндокапиллярная гиперклеточность — у 2; S1 — сегментарный склероз — у 27; Т1 — тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз в 25—50 % — у 4; С1 — полулуния менее чем в 25 % клубочков — у 4 пациентов. Наиболее частой находкой иммуногистологии было присутствие депозитов IgA в комбинации с компонентом С3 комплемента (36 случаев), реже — изолированная экспрессия IgA (17/53). Экстракапиллярная пролиферация (ЭП) выявлена в 7,5 % случаев (4/53) и ассоциировалась с депозитами С3-комплемента в комбинации с IgA.

Концентрация дегалактозилированного иммуноглобулина А в сыворотке крови

В сыворотке крови у 53 детей с 1§А-нефропатией, а также, в качестве группы сравнения, у 30 с IgA-васкулитом Шенлейна — Геноха (17 мальчиков, 13 девочек в возрасте 3—17 лет, медиана 10,5) и 35 условно здоровых детей группы контроля определена концентрация дегалактозилированного иммуноглобулина А (deGal-IgA1) (рис. 1).

Таблица 1. Лабораторные данные детей с 1дЛ-нефропатией на момент установления диагноза

и на момент последнего обследования

Показатели Точка 1 Точка 2 р < 0,05

Общий белок, г/л 66,80 ± 1,06 68,08 ± 0,91 -

Альбумин, г/л 40,87 ± 0,68 41,50 ± 0,65 -

Креатинин, мкмоль/л 70,25 ± 3,93 89,48 ± 17,20 р < 0,05

Мочевина, ммоль/л 4,74 ± 0,27 5,06 ± 0,47 р = 0,04

Мочевая кислота, ммоль/л 315,10 ± 16,61 363,20 ± 33,78 -

Холестерин, ммоль/л 4,72 ± 0,16 4,69 ± 0,22 -

рСКФ, мл/мин/м2 136,3 ± 6,5 120,60 ± 5,78 -

Суточная протеинурия, г/сутки 0,25 ± 0,06 0,54 ± 0,10 р < 0,001

При ^АЫ отмечались нулевые значения концентрации deGаl-IgA1 в 21 % (п = 11), при нефрите ШГ — в 13,3 % (п = 4), у здоровых — в 17 % случаев (п = 6). У детей с IgAN концентрация deGal-IgA1 оказалась значимо выше в сравнении с пациентами с нефритом ШГ и здоровыми детьми (р < 0,001) (табл. 2).

Нами также проведен анализ связи уровня дега-лактозилированного IgА1 с общим сывороточным IgA у пациентов с IgA-нефропатией. Общий IgA сыворотки варьировал в диапазоне 0,95-4,57 г/л (норма — 0,44-3,95 г/л), Ме — 2,25 (ДИ 1,59-2,8), в среднем 2,25 ± 0,10. Только у двоих пациентов отмечалось повышение как общего IgA — 4,1 и 4,57 г/л, так и deGal-IgA1 — 190,5 и 81,6 соответственно. Связи между высоким уровнем deGal-IgA1 и повышением общего сывороточного IgA в группе детей с IgAN нами не выявлено.

Показана корреляция концентрации deGal-IgA1 в сыворотке крови у детей с IgAN с уровнем протеи-нурии (г = 0,54; р = 0,02).

Оценка вклада маркеров эндотелиальной дисфункции сосудистого эндотелиального и тканевого трансформирующего фактора роста

Нами определена концентрация в сыворотке крови маркеров эндотелиальной дисфункции — сосудистого эндотелиального VEGF и тканевого трансформирующего фактора роста TGF-lp (рис. 2,

3). Группу контроля составили 36 условно здоровых детей.

Уровень сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF колебался в пределах 53,21500 пг/мл, в среднем 209,50 ± 31,21 (медиана — 148), против 23,4-260,0, в среднем 141,70 ± 10,51 (медиана — 125), у здоровых детей (р < 0,05).

Уровень тканевого трансформирующего фактора роста TGF-lp у детей с IgAN в сыворотке крови также достоверно превышал показатели здоровых сверстников: 104,2-856,4 (353,9 ± 188,7, медиана — 346,5) против 31,2-180 (в среднем 130,9 ± 29,9, медиана — 140) пг/мл (р < 0,001). Показана положительная корреляционная связь между уровнем TGF-lp и суточной экскрецией белка с мочой (г = 0,4; р = 0,001), АГ (г = 0,32; р = 0,01).

Также сотрудниками кафедры патологической анатомии УО БГМУ (доц. Летковская Т.А., доц. Савош В.В.) выполнено иммуногистохимическое

VEGF

Н

О 100 200 300

Рисунок 2. Концентрация VEGF (пг/мл) в сыворотке крови у детей с ^А-нефропатией (А) и здоровых детей (Б)

Рисунок 1. Концентрация дегалактозилированного ^А (нг/мл) в сыворотке крови у детей с ^А-нефропатией (1), IgA-васкулитом Шенлейна — Геноха (2) и здоровых детей (3)

Рисунок 3. Концентрация TGF-1 р (пг/мл) в сыворотке крови у детей с ^А-нефропатией (А) и здоровых детей (Б)

Таблица 2. Показатели концентрации deGal-IgA1 у детей с IgА-нефропатией, IgA-васкулитом

Шенлейна — Геноха и здоровых детей

Признак Концентрация deGal-IgA1, нг/мл Медиана 25-75% ДИ M ± m

^ (п = 53) 0,0-220,0 7,2 0,8-34,7 29,0 ± 6,9

ШГ (п = 30) 0,0-87,3 4,55 0,75-21,05 14,09 ± 4,01

Здоровые (п = 35) 0,0-6,9 1,0 0,4-2,5 1,6 ± 0,3

окрашивание образца ткани почки с АТ к VEGF и TGF-lp с полуколичественной оценкой степени экспрессии от 1+ до 3+ (рис. 4, 5).

Выявлена позитивная корреляционная связь экспрессии TGF-lp в ткани с неблагоприятными в плане почечного прогноза морфологическими критериями: процентом склерозированных клубочков (г = 0,3; р = 0,03), фиброзных и фиброклеточных полулуний (г = 0,49; р = 0,002), степенью атрофии канальцев (г = 0,27; р = 0,01) и фиброза интерстици-альной ткани (г = 0,24; р = 0,04).

Лечение

Выбор тактики терапии при IgАN определяется следующими параметрами: уровнем протеинурии, наличием АГ, оценкой рСКФ. Среди гистологических — оценкой по шкале MEST+С. Наличие экстракапиллярной пролиферации (ЭП) более чем в 25—30 % гломерул служит основанием для назначения иммуносупрессивной терапии. Пер-систирование и прогрессирование клинических и лабораторных признаков является поводом для пересмотра проводимых терапевтических мероприятий.

Большинство наших пациентов (п = 27) получали терапию иАПФ или блокаторами рецепторов к АТ с антипротеинурической и нефропротективной целью с учетом наличия ненефротического уровня протеинурии в сочетании с персистирующей микрогематурией. Дети с изолированной гематурией (14/53) находились под динамическим наблюдением врача-нефролога и медикаментов не получали. Рыбий жир курсом до двух лет был назначен 8 детям. 7 человек получали преднизолон, 3 ребенка — глюкокортикоиды (ГКС) в комбинации с цитоста-тиком.

Один пациент к 16 годам пришел к терминальной стадии ХБП, получал заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа,

Рисунок 4. ИГХ окрашивание с АТ к VEGF: умеренно выраженное окрашивание отдельных клеток почечных клубочков, хромоген диаминобензидин, контрокрашивание гематоксилином Майера, ув. х 200

затем — трансплантации трупной донорской почки. Интересно отметить, что выраженное свечение депозитов IgA (3+) у этого ребенка отмечалось на фоне ультраструктурных изменений гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) (очаговое слабовыра-женное слияние малых ножек подоцитов, в клубочках множественные крупные электронно-плотные депозиты на периферии мезангия и субэндотели-ально, очаговое расширение мезангиального ма-трикса, базальные мембраны капилляров нормальной толщины (250—400 нм), местами утолщены до 3000 нм, в интерстиции очаговый фиброз, встречаются клетки с пенистой цитоплазмой). По данным исследования субъединиц а3 и а5 коллагена IV типа, данных о наследственном нефрите не получено. Нарушений со стороны органов зрения и слуха у мальчика не отмечалось. Пациент успешно переведен под наблюдение взрослой нефрологической службы.

Обсуждение

Оптимальное ведение пациентов с IgAN на сегодняшний день остается неопределенным. ГКС снижают риск прогрессирования и необходимость в почечной заместительной терапии. Задачей представляется идентификация характеристик, которые могли бы предсказать лучшую терапевтическую тактику и ответ на лечение [17—20].

По данным ряда авторов, неблагоприятный клинический прогноз ассоциируется с АГ, нарушением почечной функции, выраженной протеинурией в дебюте болезни, тяжелым гистопатологическим поражением и персистирующей протеинурией в динамике [21—23]. Однако в детском возрасте IgAN характеризуется доброкачественным течением, что также демонстрируют полученные нами данные. В частности, ни у одного из обследованных в дебюте не отмечалось нарушения функции почек, протеинурия нефротического уровня выявлена у 7,5 % пациентов, тяжелых гистологических изменений также не обнаружено. Только у одного пациента с IgAN на фоне ультраструктурных изменений ГБМ показано прогрессирующее течение и развитие терминальной стадии ХБП уже в детском возрасте.

Согласно полученным данным, отмечено преобладание IgAN у мальчиков по сравнению с девочками (в 2 раза), что сопоставимо с данными литературы. Имеются сведения о более тяжелом течении болезни у мужчин, и мужской пол предлагают использовать в качестве предиктора прогнозирования раннего формирования терминальной стадии ХБП [1—5, 24—25]. Нами не выявлено ассоциаций между мужским полом и риском быстрого прогрессирования болезни в детском возрасте. Возраст манифестации IgAN также не продемонстрировал гендерных различий.

У большинства детей (n = 22) клиническая презентация IgAN отмечалась в виде минимального мочевого синдрома — эпизодической макрогематурии с незначительной протеинурией до 0,2 г/сут или без таковой, что также согласуется с данными исследований

Рисунок 5. ИГХ окрашивание с АТ к TGF-1 ß; окрашивание слабой степени эндотелия отдельных капиллярных петель клубочка, хромоген DAB, контрокрашивание гематоксилином Майера, ув. х 40

крупных центров [19—26]. АГ выявлена в 9 % случаев, снижения рСКФ в данной подгруппе не отмечалось. В течение периода наблюдения также не произошло значимого повышения уровня креатинина, мочевины, суточной протеинурии, снижения рСКФ у обследуемых. Несмотря на 11 эпизодов макрогематурии и наличие АГ у одного из пациентов, уровень протеинурии не превышал 0,2 г/сут, и в течение периода детства признаков прогрессирования ХБП не отмечалось. Морфологически в данной подгруппе отмечалась М1 в 30 % случаев. Результаты проведенного анализа позволяют отнести пациентов с протеинурией менее 0,2 г/сут, без АГ, с нормальной рСКФ в группу низкого риска прогрессирования ХБП.

В подгруппе из 16 детей с гематурией и протеи-нурией в диапазоне от 0,2 до 0,5 г/сут АГ выявлена у 25 %, транзиторное нарушение почечных функций — у одного ребенка, статистически значимого повышения уровня мочевины и креатинина за время наблюдения не произошло, однако наметилась тенденция к их росту. Отмечались незначительные морфологические изменения: М1 — у всех, S1 — у половины больных, С1 — у одного пациента. Умеренный риск прогрессирования отмечается при протеинурии в диапазоне 0,2—0,5 г/сут, наличии АГ, снижении рСКФ 90—60 мл/мин, незначительных морфологических изменениях (М1, S1).

У 15 детей протеинурия превысила 0,5 г/сут, в эту подгруппу также вошли четыре ребенка с нефро-тическим синдромом и гематурией. АГ выявлена у половины детей, М1, S1 отмечались практически у всех, Т1 — у 30 %. У двоих пациентов отмечено про-грессирование ХБП, у мальчика — до терминальной стадии. Наличие протеинурии более 0,5 г/сут, АГ, сегментарного склероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза, фиброзных и/или фи-броклеточных ЭП, снижение рСКФ ниже 60 мл/мин позволяют отнести таких пациентов в группу высокого риска прогрессирования болезни.

Преобладающими гистопатологическими изменениями среди наших пациентов были мезангиаль-ная гиперклеточность М1 и сегментарный склероз S1, в отличие от взрослых, у которых ведущими являются хронические тубулоинтерстициальные и сосудистые патологии. По данным ряда работ, эндокапиллярная гиперклеточность (Е1) коррелирует с уровнем проте-инурии и необходимостью ИС-терапии, чего не выявлено у наших пациентов [27, 28].

Наиболее частой находкой иммуногистологии было присутствие депозитов IgA в комбинации с комплементом С3 (68 %), реже наблюдались только IgA (32 %), достаточно редко (7,5 %) встречались С1. Экстракапиллярная пролиферация ассоциировалась с депозитами комплемента С3 в комбинации с IgA у всех детей, что соответствует данным большинства исследователей [29].

Во время иммунного ответа TGF-pl усиливает продукцию АТ, главным образом IgA, регулирует хемотаксис дендритных клеток через повышение экспрессии хемокиновых рецепторов, участвует в регуляции воспалительного ответа, снижая активность макрофагов и секрецию провоспалительных цитокинов. Во время локальных процессов репарации активированные тромбоциты синтезируют TGF-pl, что оказывает стимулирующий эффект на фибробласты с индукцией синтеза матрикса, способствует миграции эндотелиоцитов и ангиогенезу. Рядом авторов показана связь высокой экспрессии маркера фиброгенеза TGF-pl в почечной ткани с уровнем протеинурии, артериальной гипертензии, количеством склерозированных клубочков, фиброзных полулуний и с тубулоинтерстициальными повреждениями [30].

Нами также показана ассоциация экспрессии ТОБ-1р в почечной ткани с неблагоприятными в плане почечного прогноза морфологическими критериями: процентом склерозированных клубочков, фиброзных и фиброклеточных полулуний, степенью атрофии канальцев и фиброза интерстициальной ткани.

Полученные нами данные позволяют предположить участие deGаl-IgA1 в иммунопатогенезе IgA-нефропатии у детей. Ряд исследователей в последние годы описывают общность патогенеза ^ЛЫ и IgA-васкулита ШГ, предполагая участие аберрантного IgA в развитии заболевания [31-33]. У пациентов с нефритом ШГ повышение уровня deGal-IgA1 отмечалось значимо чаще в сравнении со здоровыми детьми, но реже при сопоставлении с детьми с IgAN (р < 0,05). Нами также не обнаружено связи между повышением общего сывороточного IgA и аберрантного IgA у детей с поражением почек при IgA-васкулите ШГ.

На сегодняшний день определение концентрации deGal-IgA1 выглядит довольно многообещающим в плане диагностики, однако наличие deGal-IgA1 у здоровых родственников пациента без клинических проявлений болезни не позволяет использовать только уровень deGal-IgA крови, а диктует необходимость поиска дополнительных неинва-

зивных биомаркеров. Дефект гликозилирования IgA может быть генетически опосредован, а реализация болезни случится под влиянием других факторов. Определение антител к аберрантному deGal-IgA1 также в ряде случаев может прояснить клиническую ситуацию. По данным ряда авторов, депозиты, содержащие deGal-IgA1, главным образом локализующиеся в мезангии и капиллярах, помогают дифференциальной диагностике IgAN и нефрита ШГ от других вариантов гломерулопатий [31—33].

Выводы

Низкий риск прогрессирования отмечается у пациентов со следующими характеристиками: про-теинурия с уровнем менее 0,2 г/сутки; отсутствие артериальной гипертензии; рСКФ выше 90 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется динамическое наблюдение, прием с целью стабилизации цитомем-бран рыбьего жира в течение нескольких лет.

Умеренный риск прогрессирования выявлен при протеинурии в диапазоне 0,2—0,5 г/сут, АГ, снижении рСКФ 90—60 мл/мин, незначительных морфологических изменениях (М1, S1). Таким детям рекомендован прием иАПФ или БРА с целью снижения уровня протеинурии и уменьшения повреждающего воздействия белка на эпителий почечных канальцев, а также рыбий жир, симптоматическая терапия по показаниям.

Высокий риск прогрессирования прогнозируется при протеинурии выше 0,5 г/сут, АГ, снижении рСКФ менее 60 мл/мин, морфологических признаках хронизации процесса (наличие сегментарного склероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза, фиброзных ЭП). Рекомендована иммуно-супрессивная терапия — монотерапия ГКС, по показаниям в комбинации с цитостатиком.

В заключение необходимо отметить, что в детском возрасте в большинстве случаев IgAN имеет низкую скорость прогрессирования и не приводит к полной утрате функции почек. Риск быстрого про-грессирования и наступления терминальной стадии ХБП повышается у пациентов с АГ, протеинурией свыше 0,5 г/сут, снижением рСКФ менее 60 мл/мин, при наличии сегментарного склероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза, фиброзных и фиброклеточных полулуний, большого количества депозитов IgA в комбинации с С3 в биоптате.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Информация о вкладе авторов: Козыро H.A. — сбор, обработка и анализ полученных материалов; Сукало A.B. — концепция и дизайн исследования.

References

1. Avner ED, Harmon WE, Niaudet P. Pediatric Nephrology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2004. 1564p.

2. Rees L, Webb N, Brogan P. Paediatric nephrology. London: Oxford University Press; 2007. 618p.

3. Wenderfer SE, Gaut JP. Glomerular Diseases in Children. Adv Chronic Kidney Dis. 2017 Nov;24(6):364-371. doi: 10.1053/]. ackd.2017.09.005.

4. Boyd JK, Cheung CK, Molyneux K, Feehally J, Barratt J. An update on the pathogenesis and treatment of IgA nephropathy. Kidney Int. 2012May;81(9):833-43. doi: 10.1038/ki.2011.501.

5. Suzuki H, Kiryluk K, Novak J, et al. The pathophysiology of IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011 0ct;22(10):1795-803. doi: 10.1681/ ASN.2011050464.

6. Yamada A, Fujinaga S, Sakuraya K, Satoshi A, Hirano D. Initial treatment with pulse methylprednisolone followed by short-term prednisolone and tonsillectomy for childhood IgA nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2018 0ct;22(5):1143-1149. doi: 10.1007/s10157-018-1553-7.

7. KDIG0; Glomerulonephritis Work Group. KDIG0 Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis: Chapter 10: immunoglobulin A nephropathy. Kidney Int Suppl (2011). 2012 Jun;2(2):209-217. doi: 10.1038/ kisup.2012.23.

8. Sanders JT, Hastings MC, Moldoveanu Z, et al. Serial Galactose-Deficient IgA1 Levels in Children with IgA Nephropathy and Healthy Controls. Int J Nephrol. 2017;2017:8210641. doi: 10.1155/2017/8210641.

9. Rauen T, Floege J. Inflammation in IgA nephropathy. Pediatr Nephrol. 2017Dec;32(12):2215-2224. doi: 10.1007/s00467-017-3628-1.

10. Zhou XJ, Cheng FJ, Qi YY, et al. FCGR2B and FCRLB gene polymorphisms associated with IgA nephropathy. PLoS One. 2013 Apr 12;8(4):e61208. doi: 10.1371/journal.pone.0061208.

11. Coppo R. Biomarkers and targeted new therapies for IgA nephropathy Pediatr Nephrol. 2017 May;32(5):725-731. doi: 10.1007/ s00467-016-3390-9.

12. Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC, et al. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int. 2017 May;91(5):1014-1021. doi: 10.1016/j. kint.2017.02.003.

13. Coppo R. Clinical and histological risk factors for progression of IgA nephropathy: an update in children, young and adult patients. J Nephrol. 2017Jun;30(3):339-346. doi: 10.1007/s40620-016-0360-z.

14. Coppo R, DArrigo G, Tripepi G, et al. Is there long-term value of pathology scoring in immunoglobulin A nephropathy? A validation study of the Oxford Classification for IgA Nephropathy (VALIGA) update. Nephrol Dial Transplant. 2018 Nov 9. doi: 10.1093/ndt/gfy302.

15. Kawasaki Y, Ono A, Ohara S, Suzuki Y, Suyama K, Suzuki J, Hosoya M. Henoch-Schönlein purpura nephritis in childhood: pathogenesis, prognostic factors and treatment. Fukushima J MedSci. 2013;59(1):15-26.

16. WozniakA, Pluta-HadasK, Zurawski J, et al. Electron-microscopic and immunohistochemical study in Henoch-Schoenlein nephritis. Ultrastruct Pathol. 2013Feb;37(1):83-92. doi: 10.3109/01913123.2012.670035.

17. Cambier A, Boyer O, Deschenes G, et al. Steroid therapy in children with IgA nephropathy. Pediatr Nephrol. 2019 Feb 18. doi: 10.1007/ s00467-018-4189-7.

18. Brown DD, Reidy KJ. Approach to the Child with Hematuria. Pediatr ClinNorthAm. 2019Feb;66(1):15-30. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.003.

19. Nicoara O, Twombley K. Immunoglobulin A Nephropathy and Immunoglobulin A Vasculitis. Pediatr Clin North Am. 2019 Feb;66(1):101-110. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.008.

20. Selewski DT, Ambruzs JM, Appel GB, et al. Clinical Characteristics and Treatment Patterns of Children and Adults With IgA Nephropathy or IgA Vasculitis: Findings From the CureGN Study. Kidney Int Rep. 2018 Aug 3;3(6):1373-1384. doi: 10.1016/j.ekir.2018.07.021.

21. Fujinaga S, Nishino T. Favorable Renal Outcome of Japanese Children with Severe IgA Nephropathy With Nephrotic Syndrome. Indian Pediatr. 2018 Jul 15;55(7):605-607.

22. Cambier A, Rabant M, Peuchmaur M, et al. Immunosuppressive Treatment in Children With IgA Nephropathy and the Clinical Value of

Podocytopathic Features. Kidney Int Rep. 2018 Mar 29;3(4):916-925. doi: 10.1016/j.ekir. 2018.03.013.

23. Shima Y Nakanishi K, Kaku Y et al. Combination therapy with or without warfarin and dipyridamole for severe childhood IgA nephropathy: anRCT. PediatrNephrol. 2018Nov;33(11):2103-2112. doi: 10.1007/s00467-018-4011-6.

24. Santangelo L, Netti GS, Giordano P, et al. Indications and results of renal biopsy in children: a 36-year experience. World J Pediatr. 2018 Apr;14(2):127-133. doi: 10.1007/s12519-018-0147-5.

25. Abdel-Hafez MA, Abdel-Nabi H, El-Gamasy M, Zayton H. Histopathological patterns of renal diseases in egyptian children: A single-center experience. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017 Sep-0ct;28(5):1085-1091. doi: 10.4103/1319-2442.215139.

26. Okamoto M, Yokoyama N, Nozu K, Nakanishi K. Crescentic IgA nephropathy in a child: Effect of a new combination therapy. Pediatr Int. 2017 Apr;59(4):501-503. doi: 10.1111/ped.13225.

27. Yamane K, Kawasaki Y Maeda R, et al. The incidence and severity of IgA vasculitis with nephritis over a 10-year period in our hospital. Fukushima J Med Sci. 2017 Dec 19;63(3):135-140. doi: 10.5387/fms.2017-14.

28. Rianthavorn P, Chacranon M. Long-term renal outcome in pediatric glomerulonephritis associated with crescent formation. Clin Exp Nephrol. 2018 Jun;22(3):661-667. doi: 10.1007/s10157-017-1498-2.

29. Kawasaki Y, Maeda R, Ohara S, Suyama K, Hosoya M. Serum IgA/C3 and glomerular C3 staining predict severity of IgA nephropathy. Pediatr Int. 2018 Feb;60(2):162-167. doi: 10.1111/ped.13461.

30. Shuiai Z, Huijun S, Weizhong G, Aimin L, Jianhua M. Evaluation ofTGF-pi and MCP-1 expression and tubulointerstitial fibrosis in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis and IgA nephropathy: A clinical correlation. Clinics (Sao Paulo). 2017 Feb 1;72(2):95-102. doi: 10.6061/ clinics/2017(02)05.

31. Mizerska-WasiakM, Gajewski L, Cichon-Kawa K, et al. Serum GDIgA1 levels in children with IgA nephropathy and Henoch-Schonlein nephritis. Cent Eur J Immunol. 2018;43(2): 162-167. doi: 10.5114/ ceji.2018.77386.

32. Davin J, Coppo R. Henoch-Schonlein purpura nephritis in children. Nat Rev Nephrol. 2014 0ct;10(10):563-73. doi: 10.1038/nrne-ph.2014.126.

33. Mittal A, Dijoo M, Sabhikhi A, Gulati S. Henoch Schonlein Purpura Nephritis Developing in a Child with Known IgA Nephropathy. Indian J Pediatr. 2018Sep;85(9):808-809. doi: 10.1007/s12098-018-2660-x.

Получено 01.02.2019 ■

Козиро 1.О.1, Сукало О.В.1 2

1ЗО «Блоруський державний медичний у^верситет», м. Mîhcnc Блорусь 2Нацюнальна академiя наук Блорус, м. MiHCbK, Блорусь

iмуноглобулiн-А-нефропатiя у дггей: огляд лггератури та власы дан

Резюме. Актуальшсть. IgA-нефропатiя (IgAN) — най-бшьш поширена форма первинно! хрошчно! гломеру-лопатц (ГП) як у дорослих, так i в дггей. Вважаеться, що в дитячому вшД вона мае доброяысний перебп, проте у дорослих посщае 1-ше мюце серед ГП як причина термь нально! стади хрошчно! хвороби нирок (ХХН) у молодому вшД. Мета дослщження: анал1з лпературних даних, клшч-них, 1мунопатолопчних i морфолопчних змш при IgA-нефропатп в дней для виявлення пащентав 1з високим ри-зиком прогресування захворювання. Матерiали та методи. До дослщження увшшли 53 пащенти з IgAN (36 хлопчиыв, 17 д1вчаток) вжом вщ 6 до 17 рокгв, яы знаходилися пщ на-глядом в Республжанському центр1 дитячо! нефрологи та нирково! замюно! терапи м. Мшська. Крптерш включен-ня: переважання домшантнпх/кодомшантних мезанпаль-них депозипв IgA при 1Г нефробюптата з використанням

класифшацП MEST + C 2016 р. Тривалiсть спостереження становила вщ 13 мюящв до 6 рокгв. Результата. У дней з IgAN концентрацiя аберантного deGal-IgA1 виявилася значимо вищою порiвняно з пащентами з нефритом Шен-лейна — Геноха i здоровими (р < 0,001). Ризик швидкого прогресування та настання термiнальноï стадП ХХН тд-вищуеться в пащентав з артерiальною гiпертензiею (АГ), протеïнурiею понад 0,5 г/добу, зниженням рСКФ менше 60 мл/хв, наявшстю сегментарного склерозу, тубулярноï атрофП, штерстищального фiброзу, фiброзних i фiбро-клiтинних напiвмiсяцiв, великоï кiлькостi депозипв IgA в комбшацП з С3 у бiоптатi. Висновки. У дитячому вщ зде-бiльшого IgAN мае низьку швидкгсть прогресування та не призводить до повноï втрати функцп нирок. Ключовi слова: IgA-нефропатiя; дни; фактори прогресу-

вання

I.A. Kazyra1, A.V. Sukala12

1Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus

2National Academy of Sciences of Belarus, Minsk, Belarus

Immunoglobulin A nephropathy in children: a review of the literature and own data

Abstract. Background. Immunoglobulin A (IgA) nephropathy is the most common primary chronic glomerulopathy in adults and children. It is believed that in childhood it has a benign course, but in adults it ranks first among all glomerulopathies as a cause of end-stage renal disease at a young age. The purpose of the study was analysis of literature data, clinical, immuno-pathological and morphological changes in IgA nephropathy to identify children at high risk of disease progression. Materials and methods. The study included 53 patients with IgA nephropathy (36 boys, 17 girls) aged from 6 to 17 years, who were under observation at the Republican Center for Pediatric Nephrology and Renal Replacement Therapy in Minsk. Inclusion criteria: predominance of dominant/co-dominant mesangial IgA deposits in kidney specimen according to MEST-C 2016

classification. The duration of follow-up ranged from 13 months to 6 years. Results. In children with IgA nephropathy, the concentration of aberrant deGal-IgA1 was significantly higher as compared to the patients with Henoch-Schonlein nephritis and healthy individuals (p < 0.001). The risk of rapid progression and onset of end-stage renal disease is inc reased in patients with hypertension, proteinuria over 0.5 g/day, a decrease in estimated glomerular filtration rate less than 60 ml/min, the presence of segmental sclerosis, tubular atrophy, interstitial fibrosis, fibrous and fibrocellular crescents, a large number of IgA deposits in combination with C3 in the biopsy specimen. Conclusions. In childhood in most cases, IgA nephropathy has a low rate of progression and does not lead to a complete loss of kidney function. Keywords: IgA nephropathy; children; factors of progression