CC BY
55
УДК 616.611-002-092
Т. С. Рябова, И. А. Ракитянская, С. И. Рябов
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2011. Вып. 4
ВЛИЯНИЕ ЭКСПРЕССИИ ЦИТОКИНОВ и-ф И Ют-а В ПОЧЕЧНОЙ ТКАНИ НА РАЗВИТИЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ^А-НЕФРОПАТИЕЙ СТАРШЕ 60 ЛЕТ
СПб ГУЗ Больница Святого Великомученика Георгия
Цитокины относятся к полипептидным регуляторным молекулам, которые составляют клеточную сигнальную систему и занимают промежуточное положение между эндокринными гормонами и медиаторами. Они действуют в межклеточном пространстве в пределах тканей, а при выходе в системный кровоток цитокины могут оказывать токсические или патологические эффекты. Цитокины являются двух- или многофункциональными, т. е. они могут выполнять стимулирующую или ингибиторную функцию, а также способны влиять на синтез и эффекты других цитокинов [1].
Провоспалительные цитокины участвуют в патогенетических механизмах развития и влияют на функциональные и гистологические изменения ткани почки, выполняют роль посредников и регулируют иммунные и воспалительные реакции у больных ^А-нефропатией [2].
При ^А-нефропатии пролиферация клеток, цитостатические эффекты и регулирование синтеза мезангиального матрикса зависят от ткани-мишени и от синергетических и антагонистических эффектов, производимых цитокинами [3]. В настоящее время принято считать, что экспрессия цитокинов в почечной ткани обусловлена участием ^1 и ^2 клеток [4]. Показано, что ТЫ/^Ъ2 принимают участие в поляризации нефритогенных иммунных реакций при различных формах гломерулонефрита [1, 5].
Интерлейкин-1 (1Ь-1) является провоспалительным цитокином, который продуцируется активированными моноцитами / макрофагами и играет важную роль в патогенезе ^А-нефропатии. 1Ь-1 продуцируется в двух молекулярных формах 1Ь-1а и 1Ь-1р, которые являются продуктами разных генов. Показано, что 1Ь-1 участвует в пролиферации мезангиальных клеток [6], продукции внеклеточного матрикса [7], в образовании полулуний, в эндотелиальной активации клеток, а также способствует внутрисосудистому свертыванию крови и адгезии лейкоцитов [8]. У больных ^А-нефропатией 1Ь-1 продуцируется местно в гломерулярной зоне [9] и экспрессируется в гломерулярных клетках клубочка [10].
Фактор некроза опухоли-а ТОТ-а является основным медиатором в патогенезе инфекции и воспаления и играет центральную роль в иммунном ответе организма и тканевом гомеостазе [10]. ТОТ-а также является продуктом моноцитов, но, как и 1Ь-1, продуцируется различными типами клеток, в том числе мезангиальными и гломерулярными эпителиальными клетками. ТОТ-а — это медиатор клеточной активности, который участвует в дифференцировке различных типов клеток, включая мезангиаль-ные клетки, вызывает продукцию 1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-8 и коллагена мезангиальными клетками, индуцирует синтез коллагена IV эпителиальными клетками, является мощным хемоаттрактантом для клеток воспаления, вызывает экспрессию молекул адгезии лей-
© Т. С. Рябова, И. А. Ракитянская, С. И. Рябов, 2011
коцитов и усиливает экспрессию антигенов НЬА [11]. ТОТ-а взаимодействует с двумя высокоаффинными трансмембранными рецепторами 55 и 75 kD, экспрессирующимися на многочисленных типах клеток, вызывая их биологические эффекты. Экстрацел-люлярный домен мембранного рецептора ТОТ может иметь протеолитическое расщепление, которое приводит к образованию ТОТ-связывающих протеинов, известных как растворимые рецепторы sR 55 и sR 75. ТОТ-связывающие протеины выступают в качестве «буфера», защищая клетки ткани от воздействия местных и системных эффектов ТОТ-а, также конкурируют с рецепторами клеточной мембраны ТОТ-а и -^; большинство биологических эффектов ТОТ-а заблокированы sR 55 и sR 75. ТОТ-связывающие протеины выявляются в высокой концентрации в плазме здоровых людей, выступая в роли физиологических антицитокинов, формируя высокоаффинные комплексы с ТОТ-а [10].
Непосредственное действие ТОТ-а в экспериментальных моделях гломерулонеф-рита основано на провоспалительных эффектах этого цитокина. При изучении заболеваний почек у человека показано, что высокий уровень ТОТ-а в плазме и моче характеризует более тяжелое гистологическое повреждение ткани и его уровень снижается после лечения [12]. Также ТОТ-а стимулирует активацию ядерного фактора транскрипции с последующим увеличением синтеза эндотелина-1 в мезангиальных клетках почек, может запускать клеточную смерть посредством апоптоза и некроза, а также способствовать дифференцировке макрофагов в цитотоксические клетки под влиянием интерферона-^. Экспрессия ТОТ-а преобладает в зоне мезангия и связана с экспрессией ^N-7 мононуклеарами периферической крови [13]. Показано, что индекс гистологической активности (в котором учитывается пролиферация мезангиаль-ных и эпителиальных клеток) у больных ^А-нефропатией коррелирует с сывороточным уровнем ТОТ-а (г = 0,46; р < 0,001), ТОТ/ индекс а-55,75 (г = 0,44; р < 0,005), также выявлена корреляция протеинурии с ТОТ-а (г = 0,27; р < 0,05) и ТОТ/ индекс а-55,75 (г = 0,27; р < 0,05). Однако отсутствует корреляционная зависимость между гематурией, лейкоцитурией и скоростью клубочковой фильтрации с уровнем сывороточного ТОТ-а и его растворимыми рецепторами [14, 15].
Сходство между 1Ь-1р и ТОТ-а с точки зрения их биологических свойств [10] и их возможность увеличивать повреждение клубочков в экспериментальных моделях ^А-нефропатии [16, 17] показывает, что системный ТОТ может также увеличивать уровень нефритогенных ^А-содержащих иммунных комплексов, что приводит к усилению гломерулярного повреждения при ^А-нефропатии. Это согласуется с выявленным отношением между уровнем сывороточного ТОТ-а и экспрессией на гломерулярных клетках молекул адгезии 1САМ-1 у больных гломерулонефритом [18].
Эти данные указывают на то, что провоспалительные цитокины участвуют в специфических процессах воспаления и иммунологического повреждения при ^А-нефропатии [19].
Материалы и методы. В исследование были включены 117 больных ^А-нефро-патией от 19 до 74 лет, средний возраст составил 36,37 ± 1,56 лет. Женщин и мужчин было 29% и 71% соответственно. Диагноз был подтвержден при проведении световой и иммунофлюоресцентной микроскопии биоптатов ткани почек, полученных путем прижизненной пункционной биопсии. ^А-нефропатия при геморрагическом васкули-те Шенлейн—Геноха в исследование не включалась. Кроме диагностической световой и иммунофлюоресцентной микроскопии у всех больных определяли отложения ТОТ-а
и IL-ip в клубочке и в интерстиции, используя моноклональные антитела (“Dako” Германия). Использовался непрямой метод с мышиной сывороткой, меченой Fitc (“Dako” Германия). Оценивалась интенсивность свечения в баллах (0-3), характер и расположение цитокинов в клубочках и в интерстиции как иммуноглобулинов.
Длительность заболевания от первой клинической манифестации до проведения морфологического исследования и постановки диагноза составила 37,20 ± 8,8 месяцев, т. е. около 3 лет.
В ходе исследования больные были разделены на две возрастные группы: 1 группу составили 98 пациентов в возрасте до 59 лет включительно (средний возраст — 36,92 ± 1,96 года); 2 группу — 19 пациентов старше 60 лет (средний возраст — 68,80 ± 1,44 лет).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием параметрических и непараметрических критериев с помощью программы STATISTICA (версия 6). Групповые результаты представлены в виде средней ± стандартная ошибка от средней (M±Standard Error). Критический уровень значимости различия показателей принимали равным 0,05.
Результаты. Первоначально был проведен анализ содержания отложений цитоки-нов и фракций комплемента в гломерулярной зоне и интерстициальном пространстве у больных IgA-нефропатией в разных возрастных группах (табл. 1).
Таблица 1. Отложения цитокинов в гломерулярной зоне и интерстициальном пространстве в разных возрастных группах больных IgA-нефропатией
I группа II группа
Клубочек (1) Интерстиций (2) Клубочек (3) Интерстиций (4)
IL-1p 0,91 ± 0,24 1,91 ± 0,17 р(1-2) = 0,04 1,75 ± 0,31 2,12 ± 0,29
TNF-a 0,52 ± 0,02 1,37 ± 0,42 р(1-2) = 0,04 0,98 ± 0,04 1,83 ± 0,23 р(3-4) = 0,04
Как видно из представленных в таблице данных, в разных возрастных группах отмечается достоверное увеличение отложений 1Ь-1, ТОТ-а в интерстициальном пространстве по сравнению с гломерулярной зоной.
Далее были рассмотрены отложения цитокинов в гломерулярной зоне в разных возрастных группах больных ^А-нефропатией (табл. 2).
Таблица 2. Отложения цитокинов в гломерулярной зоне у больных ^А-нефропатией в разных возрастных группах
I группа II группа р
IL-1p 0,91 ± 0,24 1,75 ± 0,31 0,03
TNF-a 0,52 ± 0,02 0,98 ± 0,04 0,04
Основным источником продукции in situ IL-1^ являются моноциты/макрофаги и другие типы клеток, включающие Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, формирующие инфильтрат в ткани, а также мезангиальные клетки, фибробласты, различные эпителиальные клетки, включая клетки почечных канальцев, а по данным Z. I. Niemir et al. (1997), при повреждении клубочка и подоциты. IL-1^ индуцирует продукцию факторов роста и ряда цитокинов, в том числе IL-6 и TNF-a. У больных старшей возрастной группы выявлено достоверное увеличение отложений IL-1P и TNF-a в гломерулярной зоне. Показано, что для здоровых пожилых людей характерно увеличение продукции TNF-a в периферической крови. При сочетании иммуносупрессии, характерной для пожилого возраста, и поражения почечной ткани инфекционным патогеном происходит повышение синтеза этих цитокинов in situ в гломерулярной зоне, что подтверждено полученными результатами.
Следующим этапом был проведен анализ отложений цитокинов в интерстициальном пространстве в разных возрастных группах у больных IgA-нефропатией (табл. 3).
Таблица З. Отложения цитокинов в интерстициальном пространстве у больных IgA-нефропатией в разных возрастных группах
I группа II группа р
IL-1p 1,91 ± 0,17 2,12 ± 0,29 -
TNF-a 1,37 ± 0,42 1,83 ± 0,23 -
Из данных, представленных в таблице, следует, что в обеих возрастных группах в интерстициальном пространстве имеются отложения всех изучаемых цитокинов. Однако достоверной разницы между группами получено не было. Изменения в системе комплемента имеют ту же закономерность, что и в гломерулярной зоне.
Следующим этапом работы был проведен корреляционный анализ влияния отложений цитокинов на морфологические изменения почечной ткани у больных ^Л-нефропатией. В таблице 4 представлены результаты, полученные при анализе в I группе больных ^Л-нефропатией.
Таблица 4. Влияние отложений цитокинов на морфологические изменения почечной ткани больных ^А-нефропатией в I группе
Клубочек Интерстиций Морфологические изменения
- IL-1p r = -0,689; р = 0,028 Дистрофия канальцев
IL-1p r = -0,747; р = 0,033 - Склеротические изменения стромы
TNF-a т = 0,442; р = 0,002 TNF-a r = 0,798; р = 0,003 т = 0,370; р = 0,011 Пролиферация мезангиальных клеток
TNF-a r = 0,667; р = 0,035 IL-1p r = -0,868; р = 0,002 Фуксинофильные отложения
В результате проведенного корреляционного анализа в 1 группе было показано,
что:
1) в интерстициальном пространстве на степень выраженности дистрофии эпителия канальцев оказывают влияние депозиты 1Ь-ф;
2) развитие склеротических изменений стромы зависит от отложений 1Ь-ф в гломерулярной зоне;
3) на выраженность пролиферации мезангиальных клеток влияют отложения цитокина ТОТ-а как в зоне клубочка, так и в интерстиции;
4) на формирование фуксинофильных отложений в клубочке влияние оказывают отложения ТЮТ-а. В интерстициальном пространстве на формирование фуксинофильных отложений влияют депозиты 1Ь-1р.
Результаты, полученные при проведении корреляционного анализа влияния отложений цитокинов на морфологические изменения почечной ткани во II группе больных, представлены в таблице 5.
Таблица 5. Влияние отложений цитокинов и фракций комплемента на морфологические изменения почечной ткани больных ^А-нефропатией во II группе
Клубочек Интерстиций Морфологические изменения
IL-1p r = -0,642; р = 0,026 - Склеротические изменения стромы
TNF-a т = 0,410; р = 0,001 - Пролиферация мезангиальных клеток
TNF-a r = 0,674; р = 0,001 - Фуксинофильные отложения
В результате проведенного корреляционного анализа во II группе было показано,
что:
5) развитие склеротических изменений стромы зависит от отложений IL-ф в гломерулярной зоне;
6) на выраженность пролиферации мезангиальных клеток влияют отложения в зоне клубочка TNF-a;
7) на формирование фуксинофильных отложений в клубочке оказывают влияние отложения TNF-a.
Обсуждение. IgA-нефропатия характеризуется своими клиническими, гистологическими и иммунологическими особенностями. Для иммуноморфологической картины почечного биоптата при IgA-нефропатии характерны гранулярные депозиты IgA1 в мезангиальной области, а также отложения X и к легких цепей IgA1 в гломерулярной зоне и в интерстициальном пространстве. В почечной ткани этих больных выявляется достаточное количество TNF-a и IL-ip, а также клеток, экспрессирующих рецепторы к этим цитокинам, как в интерстиции и в перигломерулярной зоне, так и в области полулуний. При этом показана корреляционная связь между мезангиальной гиперкле-точностью и экспрессией рецепторов к IL-ip и TNF-a на этих клетках и нарастанием протеинурии. Пролиферирующие эпителиальные клетки капсулы клубочка способны продуцировать in situ IL-ip и TNF-a, возможно, в совокупности эти факторы принимают участие в формировании полулуний. Выявление повышенного содержания этих цитокинов в моче, при нормальном уровне в плазме, предполагает их локальную продукцию в почках, что способствует мезангиальной пролиферации и гломерулярному повреждению. Локальная продукция этих цитокинов может осуществляться эндотелиальными и гладкомышечными клетками, эпителиальными клетками канальцев,
макрофагами и мезангиальными клетками, индуцируя экспрессию на лейкоцитах специфических (молекул) интегриновых рецепторов, участвующих в адгезии на эндотелиальных клетках, вызывая повреждение эндотелия сосудов, а также способствуя трансэндотелиальному пассажу нейтрофилов. На этом основании делается вывод о том, что эти цитокины играют существенную роль в развитии инфильтрации и в поражении нефрона [20].
Нами был проведен анализ отложений IL-1^ и TNF-a в биопсийной ткани больных IgA-нефропатией с учетом возрастных особенностей иммуноморфологическо-го повреждения почечной ткани. Выявлено достоверное увеличение депозитов IL-1^ и TNF-a в гломерулярной зоне у больных старше 60 лет. Полученные данные согласуются с положением об увеличении продукции TNF-a в периферической крови у здоровых лиц пожилого возраста [21]. Сочетание иммуносупрессии, характерной для пожилого возраста, и поражения почечной ткани присутствующим в ней инфекционным патогеном сопровождается повышением синтеза этих цитокинов in situ в гломерулярной зоне, что подтверждено полученными результатами.
В более ранних работах, посвященных изучению антагониста рецептора IL-1 (IL-1 га), показано, что связывание IL-1ra с клеточными рецепторами не приводит к развитию внутриклеточной реакции, но является одним из наиболее мощных эндогенных противовоспалительных агентов [5]. Отношение IL-1 к IL-1ra играет важную роль в регуляции воспалительной реакции в ткани, т. е. высокое мочевое отношение IL-1ra/IL-16 связано с хорошим прогнозом, в частности с результатами при трансплантации почки [22, 23]. Однако не была выявлена корреляционная связь концентрации в моче IL-1ra и IL-16 со степенью протеинурии (R = 0,038, P = NS и R = 0,023, P = NS соответственно), с числом эритроцитов в моче (R = 0,039, P = NS и R = 0,056, P = NS) и с возрастом пациента (R = 0,102, P = NS и R = 0,037, P = NS). При этом показано, что концентрация экскреции с мочой IL-1ra и IL-16 и отношения IL-1ra/IL-16 значительно выше у женщин, чем у мужчин и при сравнении с контрольной группой [24]. На ги-стопатологические изменения почечной ткани у больных IgA-нефропатией оказывает влияние низкое или нормальное отношение IL-1ra/IL-16 (расширение мезангиального матрикса — k = 1,4, р < 0,05; интерстициальный фиброз — k = 1,1, р < 0,05; воспалительная лимфоидная инфильтрация в интерстиции — k = 1,1, р < 0,05; гломерулярные поражения — k = 2,4, р < 0,05; интерстициальные поражения — k = 3,2, р < 0,05). Высокое отношение IL-1ra/IL-16 вызывает значительно менее выраженные изменения ткани (расширение мезангиального матрикса — k = 0,6, р < 0,05; интерстициальный фиброз — k = 0,3, р < 0,05; воспалительная лимфоидная инфильтрация в интерстиции — k = 0,3, р < 0,05; гломерулярные поражения — k = 1,04, р < 0,05; интерстициальные поражения — k = 1,0, р < 0,05) [24]. По данным других исследователей, IL-16 не коррелирует со степенью мезангиальной пролиферации у пациентов с IgA-нефропатией [9], а клетки, экспрессирующие ИЛ-16, выявляются в интерстиции [8]. В нашем исследовании у больных в группе до 60 лет отложения IL-1P в интерстиции оказывали влияние на степень выраженности дистрофии эпителия канальцев и развитие склеротических изменений стромы, а также на формирование фуксинофильных отложений в клубочке. Отложения TNF-a как в зоне клубочка, так и в интерстиции оказывают влияние на выраженность пролиферации мезангиальных клеток и на формирование фуксино-фильных отложений в клубочке. При анализе влияния отложений IL-1^ на морфологические изменения ткани у больных старше 60 лет была выявлена зависимость развития
склеротических изменений стромы от отложений IL-1P в гломерулярной зоне. В этой же группе выраженность пролиферации мезангиальных клеток и формирование фук-синофильных отложений в клубочке зависят от количества депозитов TNF-a в клубочке. Полученные нами данные подтверждают результаты ранее опубликованных работ по изучению взаимосвязи внутрипочечной экспрессии генов этих цитокинов со степенью клеточной пролиферации, расширением мезангиального матрикса и ту-булоинтерстициальными повреждениями [2]. Также показано, что степень экспансии мезангиального матрикса связана с экспрессией TNF-a в ткани (r = 0,2917, p = 0,1052), но статистически не достоверно [25].
Как видно из полученных нами данных, TNF-a оказывает одинаковое влияние на формирование гистопатологических изменений почечной ткани в обеих группах и не зависит от возраста больного. Влияние IL-1^ на формирование морфологической картины почечной ткани угасает в старшей возрастной группе больных (после 60 лет). По-видимому, это можно объяснить развитием иммуносупрессии у больных после 60 лет, т. е. снижением продукции IL-1P in situ клетками, инфильтрирующими почечную ткань.
Литература
1. Holdsworth S. R., Kitching A. R., Tipping P. G. Th1 and Th2 T helper cell subsets affect patterns of injury and outcomes in glomerulonephritis // Kidney Int. 1999. Vol. 55. P. 1198-1216.
2. Schena F. P., Gesualdo L., Grandaliano G., Montinaro V. Progression of renal damage in human glomerulonephritides: Is there sleight of hand in winning the game? // Kidney Int. 1997. Vol. 52. P. 1439-1457.
3. Ballardie F. W, Gordon M. T., Sharpe P. T., Darvill A. M., Cheng H. Intrarenal cytokine mRNA expression and location in normal and IgA nephropathy tissue: TGFa, TGFp, IGF 1, IL-4 and IL-6 // Nephrol Dial Transplant. 1994. Vol. 9. P. 1545-1552.
4. Li H. L., Hancock W. W., Dowling J. P., Atkins R. C. Activated (IL-2R+) intraglomerular mononuclear cells in crescentic glomerulonephritis // Kidney Int. 1991. Vol. 39. P. 793-798.
5. Yano N., Endoh M., Nomoto Y. et al. Phenotypic characterization of cytokine expression in patients with IgA nephropathy // J. Clin. Immunol. 1997. Vol. 17. P. 396-403.
6. Chen W. P., Chen A., Lin C. Y. In vitro effects of interleukins on human mesangial cells: implications for glomerulonephritis // J. Pathol. 1995. Vol. 175. P. 327-337.
7. Border W. A., Noble N. A. From serum sickness to cytokines // Lab. Invest. 1993. Vol. 68. P. 125128.
8. Yoshioka K., Takemura T., Murakami K. et al. In situ expression of cytokines in IgA nephritis // Kidney Int. 1993. Vol. 44. P. 825-833.
9. Taniguchi Y., Yorioka N., Oda H., Yamakido M. Platelet-derived growth factor, interleukin (IL)-1P, IL-6R and tumor necrosis factor-a in IgA nephropathy. An immunohistochemical study // Nephron. 1996. Vol. 74. P. 652-660.
10. Dayer J. M., Burger D. Interleukin 1, tumor necrosis factor and their specific inhibitors // Eur. Cytokine Netw. 1994. Vol. 5. P. 563-571.
11. Feldmann M., Pusey C. D. Is there a role for TNF-alpha in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis? Lessons from other chronic inflammatory diseases // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. May. Vol. 17, N 5. P. 1243-52. Epub. 2006 Apr. 19.
12. Sabry A., Sheashaa H., El-Husseini A. et al. Proinflammatory cytokines (TNF-alpha and IL-6) in Egyptian patients with SLE: its correlation with disease activity // Cytokine. 2006 Aug. Vol. 35, N 3-4. P. 148-53. Epub. 2006. Oct. 5.
13. Myllymaki J. M., Honkanen T. T., Syrjanen J. T. et al. Severity of tubulointerstitial inflammation and prognosis in immunoglobulin A nephropathy // Kidney Int. 2007. Feb. Vol. 71, N 4. P. 343-8. Epub. 2006. Dec. 27.
14. Tsai-Hung W., Shiu-Chuan W., Tung-Po H. et al. Increased excretion of tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta in urine from patients with IgA nephropathy and Schonlein-Henoch purpura // Nephron. 1996. Vol. 74. P. 79-88.
15. Rostoker G., Rymer J.-C., Bagnard G. et al. Imbalances in serum proinflammatory cytokines and their soluble receptors: a putative role in the progression of idiopathic IgA nephropathy (IgAN) and Henoch-Schonlein purpura nephritis, and a potential target of immunoglobulin therapy? // Clin. Exp. Immunol. 1998. December. Vol. 114, N 3. P. 468-476.
16. Ortiz A., Gomez-Chiarri M., Alonso J. et al. ^e potential role of inflammatory and fibrogenic cytokines in the glomerular diseases // J. Lipid. Med. Cell. Signalling. 1994. Vol. 9. P. 55-74.
17. Dantal J., Bigot E., Bogers W. et al. Effect of plasma protein absorption on protein excretion in kidney-transplant recipients with recurrent nephrotic syndrome // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 7-14.
18. Yokoyama H., Takaeda M., Wada T. et al. Glomerular ICAM-1 expression related to circulating TNF-a in human glomerulonephritis // Nephron. 1997. Vol. 76. P. 425-3337.
19. Lim C. S., Yoon H. J., Kim Y. S. et al. Clinicopathological correlation of intrarenal cytokines and chemokines in IgA nephropathy // Nephrology (Carlton). 2003 Feb. Vol. 8, N 1. P. 21-27.
20. Savill J., Rees A. J. Mechanisms of glomerular injury // Clinical Nephrology. Oxford Medical publication, 1998. P. 403-441.
21. Niemir Z. I., Stein H., Dworacki G. et al. Podocytes are the major source of IL-1 alpha and IL-1 beta in human glomerulonephritides // Kidney Int. 1997 Aug. Vol. 52, N 2. P. 393-403.
22. Teppo A. M., Honkanen E., Ahonen J. C. G.-R. Does increased urinary interleukin-1 receptor antagonist/interleukin 1p ratio indicate good prognosis in renal transplant recipients? // Transplantation 1998. Vol. 66. P. 1009-1014.
23. Wu T. H., Wu S. C., Huang T. P., Yu C. L., Tsai C. Y. Increased excretion of tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 в in urine from patients with IgA nephropathy and Schonlein-Henoch purpura // Nephron 1996. Vol. 74. P. 79-88.
24. Rauta V., Teppo A.-M., Tornroth T. et al. Lower urinary-interleukin-1 receptor-antagonist excretion in IgA nephropathy than in Henoch-Schonlein nephritis // Nephrol Dial Transplant. 2003. Vol. 18. P. 1785-1791.
25. Lim C. S., Zheng S., Kim Y. S. et al; ^1/^2 predominance and proinflammatory cytokines determine the clinicopathological severity of IgA nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2001. Vol. 16. P. 269-275.
Статья поступила в редакцию 15 июля 2011 г.
