CC BY
42
УДК 547-316.:547-32
А. Т. Зайнашев (преп.), А. В. Зорин (к.х.н., в.н.с.), К. А. Гильманшина (магистрант), Л. Н. Зорина (к.х.н., доц.)*
СИНТЕЗ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ (Д)-(-)-КАРВОНА
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств, кафедра общей и аналитической химии 450062, РБ, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: chemist.518@mail.ru
A. T. Zaynashev, А. V. Zorin, К. A. Gilmanshina, L. N. Zorina
SYNTHESIS OF CARBOXYLIC ACIDS BASED ON (#)-(-)-CARVONE
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: chemist.518@mail.ru
Взаимодействие а-карбаниона ацетата лития с (R)-(-)-карвоном при нормальных условиях (20—25 °С) при мольном соотношении реагентов 1:1 приводит к образованию [(5Л)-1-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтенил)-циклогекс-2-ен-1-ил]-уксусной кислоты с выходом 79% от теоретического. При металлировании (Л)-(-)-карвона LDA при —10 оС в атмосфере аргона в ТГФ образуются карбанионы, взаимодействие которых с диоксидом углерода дает смесь (6Л)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-2-оксоциклогекс-3-ен-1-овой, (6S )-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)-циклогекса-1,3-диен-1-овой и (6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-4-оксоциклогекс-2-ен-1-овой кислот с суммарным выходом 21% от теоретического.
Ключевые слова: диизопропиламид лития; а-карбанион ацетата лития; карбоксилирование; кетокислота; (R)-(—)-карвон; металлирование; ^-оксикислота; углекислый газ; уксусная кислота.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках базовой части государственного задания (проект №49).
Функционально-замещенные карбоновые кислоты являются практически важными продуктами, поскольку обладают совокупностью ценных свойств: проявляют широкий спектр биологической активности, являются предшественниками многих биоактивных соединений, в том числе природных и др.
Терпеноиды, полученные из растительного сырья, также проявляют биологическую ак-
1 2
тивность различной направленности .
Дата поступления 08.02.16
Lithium acetate а-carbanion and (R)-(—)-carvone interaction at 1:1 molar ratio of reagents under normal conditions (20—25 оС) leads to [(5R)-1-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethenyl)-cyclohex-2-en-1-yl]-acetic acid formation with 79% yield from theoretical. Metallation of (R)-(—)-carvone with LDA at —10 оС under argon atmosphere in THF gives а-carbanions. а-Carbanions interaction with CO2 gives mixture of (6R)-3-methyl-6-(1-methylethenyl)-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylic acid, (6S)-2-hydroxy-3-methyl-6-(1-methylethenyl)-cyclohexa- 1,3-diene-1-carboxylic acid, (6S)-3-methyl-6-(1-methylethe-nyl)-4-oxocyclohex-2-ene-1-carboxylic acid with 21% yield of theoretical.
Key words: acetic acid; carbon dioxide; carboxylation; (^-(-^ai'vone; ^-hydroxy acid; keto acid; lithium acetate а-carbanion; lithium diisopropylamide; metallation.
This work was financially supported by the Ministry of Education and Science of Rus-sia in the framework of the base part of the state task (project no. 49).
Ранее нами 3 было показано, что взаимодействие а-карбаниона ацетата лития, полученного металлированием уксусной кислоты диизопропиламидом лития (LDA), с (-)-мен-тоном при нормальных условиях приводит к образованию [(2S, 5^)-1-гидрокси-5-метил-2-(1-метилэтил)-циклогексил]-уксусной кислоты, а в реакции карбоксилирования а-карба-ниона, полученного металлированием (-)-мен-тона LDA при -10 оС в течение 30 мин, диоксидом углерода образуется (3S, 6^)-6-метил-3-(1 -метилэтил)-2-оксоциклогексановая кислота.
Другим важным представителем монотерпе-ноидов является (_й)-(—)-карвон, содержащийся в масле колосовой мяты (Mentha spicata) и широко использующийся для приготовления пищевых эссенций, ликеров, ароматизации зубных паст и жевательной резинки, а также являющийся компонентом в освежителях воздуха.
Нами с целью создания методов синтеза функционально-замещенных карбоновых кислот и поиска новых биологически активных веществ осуществлен синтез карбоновых кислот на основе (R)-(—)-карвона [(5^)-5-(1-метилэтил)-2-метилциклогекс-2-ен-1-она] с использованием реакций присоединения енолят-анионов по карбонильной группе 4 и карбоксилирования метал-лированных соединений диоксидом углерода 5' 6.
Известно 7, что а-литиированные соли карбоновых кислот взаимодействуют с карбонильными соединениями с образованием ¡5-гидроксикислот, а металлированные алифатические, алкилароматические углеводороды и их функциональные производные карбоксили-
CH3COOH 1
2 LDA^
руются диоксидом углерода с образованием соответствующих карбоновых кислот 8-13.
Установлено, что взаимодействие а-кар-баниона ацетата лития (1а), полученного ме-таллированием уксусной кислоты (1) диизо-пропиламидом лития (LDA), с (^)-(—)-карво-ном (2) при нормальных условиях (20—25 °С) при мольном соотношении реагентов (1):(2) = 1:1 приводит к образованию [(5^)-1-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтенил)-циклогекс-2-ен-1-ил]-уксусной кислоты (3) с выходом 79% от теоретического (схема 1).
При металлировании (R)-(—)-карвона (2) LDA при —10 оС в атмосфере аргона в ТГФ образуются карбанионы 2а и 26, взаимодействие которых с диоксидом углерода 4 дает смесь (6^)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-2-оксоцикло-гекс-3-ен-1-овой (5), (65)-2-гидрокси-3-метил-6-(1 -метил этенил )-циклогекса-1, 3-диен-1 -овой (6) и (65)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-4-оксоцикло-гекс-2-ен-1-овой (7) кислот с суммарным выходом 21% от теоретического (схема 2).
► Li+ CH2COO"Li+ 1a
O
H3C.
1a +
Схема 1
Г
.CHj CH2
3a
,CH3 CH2
CH3 CH2
LDA
H3C.
CH3 CH2
2a
H3C,
Li+ 26
.....r
CH3
H3C.
2a + CO2 4
Схема 2
OO
26 + CO2 4
CH3
5a
CH2
H3C.
H3C.
CH3 CH2
OO
CH
OH
CH3
2
H3C
H+
O
H3C
Li+ O ^O HO^ ^O
56 7
Башкирский химический журнал. 2016. Том 23. Жо 1
OH O
CH3 CH2
CH
OH
CH3
2
O
O
2
3
2
O
O
2
6
5
O
Кислоты 3, 5—7 выделены из реакционной смеси экстракцией серным эфиром и идентифицированы с использованием методов ЯМР 13С-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
В спектрах ЯМР 13С соединений 3, 5—7 присутствуют сигналы характеристичных групп атомов углерода карбоновых кислот. Атомы углерода карбоксильных групп резонируют в области 174—180 м.д., а а-атомы углерода, связанные с карбоксильной группой, — в диапазоне 41—99 м.д. Сигнал углеродного атома, связанного с гидроксильной группой, в кислотах 3 и 6 детектируется при 72.84 и 98.96 м.д. соответственно.
Кислоты 5 и 6 являются таутомерными. Так, а-атомы углерода, связанные с карбоксильной группой, детектируются соответственно при 58.37 и 98.96 м.д. Сигналы углеродных атомов кислоты 5 преимущественно резонируют в более слабом поле по сравнению с атомами углерода кислоты 6.
С целью определения возможных путей практического использования синтезированных соединений осуществлен их скрининг на наличие антибактериальной активности. В лабораторных условиях проведены биологичес-
кие испытания синтезированных соединении на определение антибактериальной активности на культурах грамположительных (Micrococcus luteus), грамотрицательных (Pseudomonas putida) и грамвариабельных (Bacillus subtilis) бактериИ, которые заключались в выявлении роста исследуемых микробных культур на чашках Петри с питательной средоИ, на поверхность котороИ помещались бумажные диски, обработанные разными концентрациями тестируемых соединении (табл.).
В результате испытании установлено, что карбоновые кислоты, полученные на основе (R)-(—)-карвона (3, смесь 5—7), обладают высокоИ антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактериИ и среднеИ способностью к ингибированию роста грамотрицатель-ных бактериИ, в то время как в отношении грамвариабельных бактериИ они проявляют умеренное подавление роста при концентрациях тестируемых соединениИ 50—100 мкг/мл.
Проведенные испытания показали потенциальную возможность использования данных соединениИ в качестве деИствующих веществ антибактериальных препаратов.
Таблица
Оценка антибактериальной активности синтезированных соединений (условия: t = 30 оС, т = 48 ч)
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 13С записаны в СЭС13 на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 75.47 МГц), внутренний стандарт — ТМС. Хромато-графический анализ продуктов проводили на программно-аппаратном комплексе Хроматэк-Кристалл 5000.2 с пламенно-ионизационным детектором, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин), капиллярная колонка Ие81ек ИТХ-5 (30мх0.25ммх0.25мкм). Использовали программированный температурный режим: 50—270 оС, скорость подъема температуры 10 оС/мин. Хро-мато-масс-спектральный анализ проводили на приборе ССМ5-ОР20105 БЫшаёги (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—350 Да). Использовали капиллярную колонку ИР-1М5 (30мх0.25ммх0.25мкм), температура испарителя 300 оС, температура ионизационной камеры 250 оС. Анализ проводили, используя программированный температурный режим от 50 до 300 оС со скоростью 20 оС/ мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
Металлирование уксусной кислоты осуществляли по методике 14. В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой в атмосфере аргона помещали 0.01 моль ЬЭА в 30 мл абсолютного ТГФ и охлаждали на ледяной бане до 0—5 оС, после чего при перемешивании добавляли 0.005 моль уксусной кислоты, растворенной в 20 мл абсолютного ТГФ. Реакционную смесь нагревали до 35—40 оС и перемешивали 30—40 мин, затем охлаждали до 0—5 оС.
Реакция енолята ацетата лития с (^)-(-)-карвоном. К раствору 0.005 моль енолята ацетата лития в 50 мл ТГФ добавляли 0.005 моль (^)-(—)-карвона, растворенного в 20 мл абсолютного ТГФ, и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции в охлажденную до 0 оС реакционную смесь добавляли 30 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Водный слой обрабатывали соляной кислотой до рН=1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х30 мл). Эфирные вытяжки сушили Ка2Б04. После упаривания эфира продукт реакции анализировали методом газожидкостной хроматографии и идентифицировали методами масс-спектрометрии и ЯМР 13С-спектроскопии.
Металлирование (^)-(-)-карвона ди-изопропиламидом лития. В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой, в атмосфере аргона помещали 0.005 моль ЬЭА в 30 мл абсолютного ТГФ и охлаждали до 0—5 оС на ледяной бане. Затем при перемешивании подавали
0.005 моль (^)-(-)-карвона, растворенного в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь выдерживали при -10 оС в течение 25-30 мин.
Взаимодействие металлированного (^)-(-)-карвона с диоксидом углерода. Через полученный раствор енолят-аниона (^)-(-)-карвона в 50 мл ТГФ барботировали углекислый газ, осушенный концентрированной серной кислотой, поддерживая температуру -10 оС. Барботирова-ние продолжали до прекращения поглощения С02 и выделения тепла. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 30-40 мл дистиллированной воды. Водный слой обрабатывали соляной кислотой до рН=1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х30 мл). Эфирные вытяжки сушили Ка2Б04. После упаривания эфира продукт реакции анализировали методом газожидкостной хроматографии и идентифицировали методами масс-спектрометрии и ЯМР 13С-спектроскопии.
[(5^)-1-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэте-нил)-циклогекс-2-ен-1-ил]-уксусная кислота ( 3): Спектр ЯМР 13С (в СР3С00Н+СВС13, 8С, м. д.): 16.88 (1С, СН3); 20.54 (1С, СН3); 30.78 (1С, СН2); 39.44 (1С, СН); 40.73 (1С, СН2); 41.69 (1С, СН2С=0); 72.84 (1С, С0Н); 109.45 (1С, СН2=С); 125.14 (1С, СН2=С); 136.17 (1С, С); 148.27 (1С, С=СН2); 176.79 (1С, С=0). Масс-спектр, т/г (1отн, %): 152 (30), 133 (50), 132 (62), 123 (29), 109 (100), 107 (33), 105 (52), 95 (24), 93 (47), 91 (44), 82 (72), 81 (24), 79 (28), 77 (25), 67 (24), 55 (25), 53 (25), 43 (43), 41 (48), 39 (31).
(6Я )-3-метил-6-(1-метилэтенил)-2-оксо-циклогекс-3-ен-1-овая кислота (5): Спектр ЯМР 13С (в СР3С00Н+СЭС13, 5С, м. д.): 15.98 (1С, СН3); 20.47 (1С, СН3); 31.20 (1С, СН2); 42.40 (1С, СН); 58.37 (1С, СНС=0); 113.07 (1С, СН2=С); 135.39 (1С, С); 144.91 (1С, СН2=С); 145.24 (1С, С=СН2); 176.28 (1С, С=0); 194.43 (1С, С=0).
(65')-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэте-нил)-циклогекса-1,3-диен-1-овая кислота (6): Спектр ЯМР 13С (в СР3С00Н+СВС13, 5С, м. д.): 17.78 (1С, СН3); 22.00 (1С, СН3); 26.83 (1С, СН2); 35.15 (1С, СН); 98.96 (1С, СС=0); 110.97 (1С, СН2=С); 136.20 (1С, С); 141.20 (1С, СН2=С); 144.52 (1С, С=СН2); 174.03 (1С, С=0); 176.37 (1С, С0Н).
(65')-3-метил-6-(1-метилэтенил)-4-оксо-циклогекс-2-ен-1-овая кислота (7): Спектр ЯМР 13С (в СР3С00Н+СЭС13, 8С, м. д.): 15.65(1С, СН3); 19.79 (1С, СН3); 36.20 (1С, СН); 38.63 (1С, СН2); 43.03 (1С, СНС=0); 111.96 (1С, СН2=С); 142.37 (1С, СН2=С); 144.43 (1С, С=СН2); 145.24 (1С, С); 177.95 (1С, С=0); 200.99 (1С, С=0).
Литература
1. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия.-М.: Просвещение, 1987.- 815 с.
2. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений.- Казань: КГУ, 2001.- 376 с.
3. Зайнашев А. Т., Зорин А. В., Гильманшина К. А., Чанышева А. Р., Зорина Л. Н. Синтез кар-боновых кислот на основе (-)-ментона // Баш. хим. ж.- 2015.- Т.22, №2.- С.65-68.
4. Moersch G. W., Burkett A. R. The Synthesis of в Hydroxy Acids Using a-Lithiated Carboxylic Acid Salts // J. Org. Chem.- 1971.- V.36, №8.- P. 1149-1151.
5. Hoeg D. F., Lusk D. I., Crumbliss A. L. Preparation and Chemistry of a-Chloroalkyllithi-um Compounds. Their Role as Carbenoid Intermediates // J. Am. Chem. Soc.- 1965.-V.87, №18.- P.4147-4155.
6. Зефиров Н. С., Казимирчик И. В., Лукин К. А. Циклоприсоединение дихлоркарбена к олефи-нам.- М.: Наука, 1985.- 152 с.
7. Hamrick P. J. Jr., Hauser C. R. Condensation of Phenylacetic Acid with Certain Ketones to Form a-Phenyl-в-hydroxy Acids by Alkali Amides. Equilibrium Factors // J. Am. Chem. Soc.-1960.- V.82, №8.- Р.1957-1959.
8. Kobrich G., Flory K. Chlorsubstituierte vinyllithium-verbindungen // Chem. Ber.-1966.- V.99, №6.- P.1773-1781.
9. Yusa M., Foubeloa F., Falvellob L. R. Diastereo-selective preparation of chiral lithiated allyl amines: application in EPC-synthesis acids // Tetrahedron: Asymmetry.- 1995.- V.6, №8.-P.2081-2092.
10. Eberly K. C., Adams H. E. The metalation of 1-butyne and 1,2-butadiene with excess butyl-lithium // J. Organometal. Chem.- 1965.-V.3.- P.165-167.
11. Stork G., Rosen P., Goldman N., Coombs R. V., Tsuji J. Alkylation and Carbonation of Ketones by Trapping the Enolates from the Reduction of a, ^-Unsaturated Ketones / / J. Am. Chem. Soc.-1965.- V.87, №2.- Р.275-286.
12. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие бензиллития с углекислым газом // Баш. хим. ж.- 2010.- Т.17, №5.- С.37-38.
13. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие металлированных алкиларома-тических углеводородов с углекислым газом // Баш. хим. ж.- 2011.- Т.18, №4.- С.11-13.
14. Зорин А. В., Зайнашев А. Т., Чанышева А. Р., Зорин В. В. Взаимодействие a-карбанионов ацилатов лития с 1,2-дибормэтаном // Журнал общей химии.- 2015.- Т. 85, №6.- С. 914-917.
References
1. Ovchinnikov Yu. A. Bioorganicheskaya khimiya [Bioorganic chemistry]. Moscow, Prosveshchenie Publ., 1987, 815 p.
2. Plemenkov V. V. Vvedenie v khimiyu prirodnykh soedineniy [Introduction to the Chemistry of Natural Compounds]. Kazan, KSU Publ., 2001, 376 p.
3. Zaynashev A. T., Zorin A. V., Gilmanshina K. A., Chanysheva A. R., Zorina L. N. Sintez karbono-vykh kislot na osnove (-)-mentona [Synthesis of carboxylic acids based on (—)-menthone]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2015, v. 22, no. 2, pp. 65-68.
4. Moersch G. W., Burkett A. R. [The Synthesis of ¿-Hydroxy Acids Using a-Lithiated Carboxylic Acid Salts]. J. Org. Chem., 1971, v. 36, no. 8, pp. 1149-1151.
5. Hoeg D. F., Lusk D. I., Crumbliss A. L. [Preparation and Chemistry of a-Chloroalkyllithium Compounds. Their Role as Carbenoid Intermediates] J. Am. Chem. Soc., 1965, v. 87, no 18, pp. 4147-4155.
6. Zefirov N. S., Kazimirchik I. V., Lukin K. A. Tsikloprisoedinenie dikhlorcarbena k olefinam [Cycloaddition of dichlorocarbene to olefins]. Moscow, Nauka Publ., 1985, 152 p.
7. Hamrick P. J. Jr., Hauser C. R. [Condensation of Phenylacetic Acid with Certain Ketones to Form a-Phenyl-6-hydroxy Acids by Alkali Amides. Equilibrium Factors] J. Am. Chem. Soc., 1960, v. 82, no 8, pp. 1957-1959.
8. Kobrich G., Flory K. [Chlorsubstituierte vinyllithium-verbindungen] Chem. Ber., 1966, v. 99, no 6, pp. 1773-1781.
9. Yusa M., Foubeloa F., Falvellob L. R. [Diastereoselective preparation of chiral lithiated allyl amines: application in EPC-synthesis acids] Tetrahedron: Asymmetry, 1995, v. 6, no 8, pp. 2081-2092.
10. Eberly K. C., Adams H. E. [The metalation of 1-butyne and 1,2-butadiene with excess butyllithium] J. Organometal. Chem., 1965, v. 3, pp. 165-167.
11. Stork G., Rosen P., Goldman N., Coombs R. V., Tsuji J. [Alkylation and Carbonation of Ketones by Trapping the Enolates from the Reduction of a, ¿6-Unsaturated Ketones] J. Am. Chem. Soc., 1965, v. 87, no 2, pp. 275-286.
12. Zagidullin A. A., Zorin A. V., Zorin V. V. Vzaimodeystvie benzillitiya s uglekislym gazom [Interaction of benzyllithium with carbon dioxide] Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2010, v. 17, no. 2, pp. 37-38.
13. Zagidullin A. A., Zorin A. V., Zorin V. V. Vzaimodeistvie metallirovannykh alkilaromati-cheskikh uglevodorodov s uglekislym gazom [Interaction of metallated alkylaromatic hydrocarbons with carbon dioxide] Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2011, v. 18, no. 4, pp. 11-13.
14. Zorin A. V., Zainashev A. T., Chanysheva A. R., Zorin V. V. Vzaimodeistvie a-karbanionov atsilatov litiya s 1,2-dibrometanom [Interaction a-acylates lithium carbanions with 1,2-dibromoethane]. Zhurnal obshchei khimii [Journal of General CHemistry], 2015, v. 85, no. 6, pp. 914-917.
