CC BY
30
УДК 547-316.:547-32
А. Т. Зайнашев (асп.), А. В. Зорин (к.х.н., в.н.с.), К. А. Гильманшина (студ.), А. Р. Чанышева (к.х.н., доц.), Л. Н. Зорина (к.х.н., доц.)*
СИНТЕЗ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ (-)-МЕНТОНА
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств, кафедра общей и аналитической химии 450062, РБ, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: chemist.518@mail.ru
A. T. Zaynashev, А. V. Zorin, К. A. Gilmanshina, A. R. Chanysheva, L. N. Zorina
SYNTHESIS OF CARBOXYLIC ACIDS BASED ON (-)-MENTHONE
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str., 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: chemist.518@mail.ru
Взаимодействие а-карбаниона ацетата лития с (-)-ментоном при нормальных условиях (20— 25 оС) и эквимольном соотношении реагентов приводит к образованию [(25,5Л)-1-гидрокси-5-метил-2-(1-метилэтил)-циклогексил]-уксусной кислоты с выходом 54% от теоретического. При взаимодействии ¿8-карбаниона, полученного ме-таллированием (-)-ментона диизопропиламидом лития при —10 оС в атмосфере аргона в ТГФ, с диоксидом углерода образуется )-6-ме-
тил-3-(1-метил-этил)-2-оксоциклогексановая кислота с низким выходом (7% от теоретического).
Ключевые слова: диизопропиламид лития; диоксид углерода; а-карбанион ацетата лития; карбоксилирование; кетокислота; (-)-ментон; металлирование; -оксикислота; уксусная кислота.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках базовой части государственного задания.
Природные и синтетические карбоновые кислоты обладают широким спектром биологической активности 1-6. Терпеноиды, полученные из растительного сырья, также проявляют биологическую активность различной направленности 1'2.
Одним из представителей монотерпенои-дов является (-)-ментон, получаемый из доступного сырья — эфирного масла перечной мяты.
Дата поступления 14.03.15
Lithium acetate a-carbanion and (-)-menthone interaction at 1:1 molar ratio of reagents under normal conditions (20—25 оС) leads to [(2S,5R)-1-hydroxy-5-methyl-2-(1-methylethyl)-cyclohexyl]-acetic acid formation with 54% yield of theoretical. When ¿8-carbanion obtained by metallation of (-)-menthone by lithium diisopropylamide at —10 0C under argon in THF interacts with carbon dioxide OS,6R)-6-methyl-3-(1-methyl-ethyl)-2-oxocyclohexanecarboxylic acid is formed with low yield (7% of the theoretical).
Key words: acetic acid; carbon dioxide; carboxylation; ¿8--hydroxy acid; keto acid; lithium acetate -carbanion; lithium diisopropylamide; (-)-menthone; metallation.
This work was financially supported by the Ministry of Education and Science of Russia in the framework of the base part of the state task.
C целью поиска новых биологически активных веществ (в том числе фармакозначи-мых) нами осуществлен синтез карбоновых кислот на основе (-)-ментона [(2S,5R )-5-ме-тил-2-(1-метилэтил)-циклогексанона] (1) с использованием реакций присоединения енолят-анионов по карбонильной группе 2 и карбокси-лирования металлированных соединений и оксидом углерода 8'9.
Известно 10, что а-литиированные соли карбоновых кислот взаимодействуют с карбонильными соединениями с образованием -гидроксикислот, а металлированные алифати-
ческие, алкилароматические углеводороды и их функциональные производные карбоксили-руются диоксидом углерода с образованием соответствующих карбоновых кислот 11-16.
Установлено, что взаимодействие (-)-мен-тона 1 с а-карбанионом ацетата лития 2а, полученным металлированием уксусной кислоты 2 диизопропиламидом лития (ЬЭЛ), с при нормальных условиях (20—25 оС) при эквимоль-ном соотношении реагентов приводит к образованию [(25,5^)-1-гидрокси-5-метил-2-(1-ме-тилэтил)-циклогексил]-уксусной кислоты 3 с выходом 54% от теоретического.
СИ3СООИ 2 ША» Ьх+ СН2СОО Ьх+ 2 2а
2а +
ИзС
СИз
ОИ СИз ОИ СИз ......^......И^.......ксиз
^СНз и+
ИзС
3а
ИзС
СГ^^
При взаимодействии а-карбаниона 1а, полученного металлированием (-)-ментона 1 диизопропиламидом лития (ЬЭЛ) при —10 оС в течение 30 мин в атмосфере аргона в ТГФ, с диоксидом углерода 4 образуется (ЗБувЮ-б-метил-3-(1-метилэтил)-2-оксоциклогексановая кислота (5) с выходом 7% от теоретического.
О СН3
ЬЭА Ь1 1 -
И3С'
1а
О
Ь1+О
1а + СО 4
'2
О СИ3 .....к
СИз И+
И3С1
5а
О
ИО
О СИ3
■ X
СИз
ИзС
Низкий выход кислоты 5, по-видимому, связан с неэффективным металлированием (-)-ментона под действием ЬЭЛ в изученных условиях. При увеличении продолжительности ме-таллирования (-)-ментона до 5 ч и последующем карбоксилировании образовавшегося карбаниона 1а диоксидом углерода выход кислоты 5 практически не изменяется.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 13С записаны в СЭС13 на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 75.47 МГц), внутренний стандарт — ТМС. Хроматографический анализ продуктов проводили на программно-аппаратном комплексе Хроматэк-Кристалл 5000.2 с пламенно-ионизационным детектором, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин), капиллярная колонка Иев1ек ИТХ-5 (30мх0.25ммх0.25мкм). Использовали программированный температурный режим: 50—270 оС, скорость подъема температуры 10 оС/мин. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе GCMS-QP2010S Shimadzu (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—350 Да). Использовали капиллярную колонку HP-1MS (30мх0.25ммх0.25мкм), температура испарителя 300 оС, температура ионизационной камеры 250 оС. Анализ проводили, используя программированный температурный режим от 50 до 300 оС со скоростью 20 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
Металлирование уксусной кислоты. В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой в атмосфере аргона помещали 0.01 моля ЬЭЛ в 30 мл абсолютного ТГФ и охлаждали до 0—5 оС на ледяной бане, после чего при перемешивании добавляли 0.005 моля уксусной кислоты, растворенной в 20 мл абсолютного ТГФ. Реакционную смесь нагревали до 35— 40 оС и перемешивали 30—40 мин, затем охлаждали до 0—5 оС.
Реакция енолята ацетата лития 2а с (-)-ментоном 1. К раствору 0.005 моля енолята ацетата лития в 50 мл ТГФ добавляли 0.005 моля (-)-ментона, растворенного в 20 мл аб-
8
1
3
солютного ТГФ, и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции в охлажденную до 0 оС реакционную смесь добавляли 30 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Водный слой обрабатывали соляной кислотой до рН=1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х30 мл). Эфирные вытяжки сушили №^04. После упаривания эфира продукт реакции анализировали методом ГЖХ и идентифицировали методами масс-спектрометрии и ЯМР 13С-спектроскопии.
Металлирование (-)-ментона 1 диизопро-пиламидом лития. В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и газоподводящей трубкой, в атмосфере аргона помещали 0.005 моля ЬЭЛ в 30 мл абсолютного ТГФ и охлаждали до 0—5 оС на ледяной бане. Затем при перемешивании подавали 0.005 моля (-)-ментона, растворенного в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь выдерживали при —10 оС в течение 25—30 мин.
Взаимодействие металлированного (-)-ментона 2а с диоксидом углерода. Через полученный раствор енолят-аниона (-)-ментона, в 50 мл ТГФ барботировали углекислый газ, осушенный концентрированной серной кислотой, поддерживая температуру —10 оС. Барбо-тирование продолжали до прекращения поглощения С02 и выделения тепла. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли
30—40 мл дистиллированной воды. Водный слой обрабатывали соляной кислотой до рН=1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х 30 мл). Эфирные вытяжки сушили Na2SO4. После упаривания эфира продукт реакции анализировали методом ГЖХ и идентифицировали методами масс-спектрометрии и ЯМР 13С-спектроскопии.
[(2S,5R)-1-гидрокси-5-метил-2-(1-мети-лэтил)-циклогексил]-уксусная кислота 3: спектр ЯМР 13С, 8С, м. д.: 17.77 (1С, СН3), 20.55 (1С, CH2), 21.93 (1С, СН3), 23.61 (1С, СН3), 26.36 (1С, CH(CH3)2), 27.77 (1С, CH(CH3)), 34.57 (1С, CH2), 44.10 (1С, CH2), 46.67 (1С, CH2C=O), 49.76 (1C, CH), 76.09 (1C, COH), 179.14 (1С, C=O). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 136 (14), 129 (100), 112 (11), 111 (42), 102 (12), 97 (10), 95 (14), 81 (13), 69 (62), 56 (11), 55 (29), 43 (24), 41 (28).
(3S,6R)-6-метил-3-(1-метилэтил)-2-ок-социклогексановая кислота (5): спектр ЯМР 13С, 8С, м. д.: 18.14 (1С, СН3), 19.40 (1С, СН3), 19.73 (1С, СН3), 26.77 (1С, CH(CH3)2), 29.25 (1С, CH2), 34.25 (1С, CH(CH3)), 37.67 (1С, CH2), 57.02 (1С, CH), 60.95 (1С, CHC=O), 176.94 (1С, C=O), 205.39 (1С, C=O). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 168 (9), 143 (18), 125 (84), 115 (17), 97 (42), 87 (11), 86 (35), 73 (42), 71 (49), 69 (63), 55 (30), 45 (12), 43 (100), 42 (12), 41 (46), 39 (14), 32 (15).
Литература
1. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия.-М.: Просвещение, 1987.- 815 с.
2. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений.- Казань: КГУ, 2001.- 376 с.
3. Ямансарова Э. Т., Куковинец А. Г., Куковинец О. С., Зайнуллина Р. А., Галин Ф. З., Кунако-ва Р. В., Зорин В. В., Толстиков Г. А. Синтез аналогов ювенильных гормонов на основе производных фенола // ЖОрХ.- 2001.- Т.37, №2.- С.259-268.
4. Рахматуллина Ю. Р., Петухова Н. И., Авдеева Е. Н., Зорин В. В. Влияние цитрата натрия и глицерина на рост гриба Mortierella alpina 18-1 - продуцента арахидоновой кислоты при твердофазном культивировании на растительных субстратах // Баш. хим. ж.- 2005.- Т.12, №1.- С.49-53.
5. Петухова Н. И., Митягина А. В., Зорин В. В. Синтез полиненасыщенных жирных кислот гли-церинустойчивым мутантом Mortierella alpina ГР 1 // Баш. хим. ж.- 2010.- Т.17, №5.-С.50-52.
6. Зорин В. В., Петухова Н. И., Шахмаев Р. Н. Перспективные направления переработки и утилизации глицерина / / Рос. хим. ж. (ЖРХО им. Д. И. Менделеева).- 2011.- Т.55, №1.-С.77-88.
References
1. Ovchinnikov Yu. A. Bioorganicheskaya khimiya [Bioorganic chemistry]. Moskow, Prosveshchenie Publ., 1987, 815 p.
2. Plemenkov V. V. Vvedenie v khimiyu prirodnykh soedineniy [Introduction to the Chemistry of Natural Compounds]. Kazan, KSU Publ., 2001, 376 p.
3. Yamansarova E. T., Kukovinets A. G., Kukovinets A. G., Zainullin R. A., Galin F. Z., Kunakova R. V., Zorin V. V., Tolstikov G. A. [Synthesis of Analogs of Juvenile Hormons Proceeding from Phenol Derivatives] Russ. J. Org. Chem, 2001, v. 37, no.2, pp. 246-255.
4. Rakhmatullina Yu .R., Petukhova N. I., Avdeeva E. N., Zorin V. V. Vliyanie tsitrata natriya i glitserina na rost griba Mortierella alpina 18-1 — produtsenta arakhidonovoy kisloty pri tverdo-faznom kul'tivirovanii na rastitel'nykh substra-takh [Influence of sodium citrate and glycerol on growth of fungus Mortierella alpina 18-1 — producer of arachidonic acid in the solid phase cultivation on plant substrates] Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2005, v. 12, no. 1, pp. 49-53.
5. Petukhova N. I., Mityagina A. V, Zorin V. V. Sintez polinenasyshchennykh zhirnykh kislot glitserinustoychivym mutantom Mortierella
7. Moersch G. W., Burkett A. R. The Synthesis of в-Hydroxy Acids Using a-Lithiated Carboxylic Acid Salts // J. Org. Chem.- 1971.- V.36, №8.- P.1149-1151.
8. Hoeg D. F., Lusk D. I., Crumbliss A. L. Preparation and Chemistry of a-Chloroalkyllithium Compounds. Their Role as Carbenoid Intermediates // J. Am. Chem. Soc. —
1965.- V.87, №18.- P.4147-4155.
9. Зефиров Н. С., Казимирчик И. В., Лукин К. А. Циклоприсоединение дихлоркарбена к олефи-нам.- М.: Наука, 1985.- 152 с.
10. Hamrick P. J., Jr., Hauser C. R. Condensation of Phenylacetic Acid with Certain Ketones to Form a-Phenyl-ß-hydroxy Acids by Alkali Amides. Equilibrium Factors // J. Am. Chem. Soc.-1960.- V.82, №8.- Р.1957-1959.
11. Kobrich G., Flory K. Chlorsubstituierte vinyllithiurn-verbindungen / / Chem. Ber.-
1966.- V.99, №6.- P.1773-1781.
12. Yusa M., Foubeloa F., Falvellob L. R. Diastereoselective preparation of chiral lithiated allyl amines: application in EPC-synthesis acids. // Tetrahedron: Asymmetry.- 1995.- V.6, №8.- P.2081-2092.
13. Eberly K. C., Adams H. E. The metalation of 1-butyne and 1,2-butadiene with excess butyllithium // J. Organometal. Chem.- 1965.-V.3.- P.165-167.
14. Stork G., Rosen P., Goldman N., Coombs R. V., Tsuji J. Alkylation and Carbonation of Ketones by Trapping the Enolates from the Reduction of a, /^-Unsaturated Ketones // J. Am. Chem. Soc.- 1965.- V.87, №2.- Р.275-286.
15. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие бензиллития с углекислым газом / / Баш. хим. ж.- 2010.- Т.17, №5.- С.37-38.
16. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие металлированных алкиларома-тических углеводородов с углекислым газом. / / Баш. хим. ж.- 2011.- Т.18, №4.- С.11-13.
alpina GR 1 [Synthesis of polyunsaturated fatty acids by glycerol resistant mutant Mortierella alpina TP 1] Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2010, v. 17, no. 5, pp. 50-52.
6. Zorin V. V., Petukhova N. I., Shakhmaev R. N. Perspektivnye napravleniya pererabotki i utilizatsii glitserina [Perspective directions of processing and utilization of glycerol] Rossiyskii khimicheskii zhurnal (ZhRKhO im. D. I. Mendeleeva). [Russian Chemical Journal (Journal of the Russian Chemical Society Mendeleev)], 2011, v. 55, no. 1, pp. 77-88.
7. Moersch G. W., Burkett A. R. [The Synthesis of ¿0-Hydroxy Acids Using a-Lithiated Carboxylic Acid Salts] J. Org. Chem., 1971, v. 36, no. 8, pp. 1149-1151.
8. Hoeg D. F., Lusk D. I., Crumbliss A. L. [Preparation and Chemistry of -Chloro-alkyllithium Compounds. Their Role as Carbenoid Intermediates] J. Am. Chem. Soc., 1965, v. 87, no 18, pp. 4147-4155.
9. Zefirov N. S., Kazimirchik I. V., Lukin K. A. Tsikloprisoedinenie dikhlorcarbena k olefinam [Cycloaddition of dichlorocarbene to olefins]. Moscow, Nauka Publ., 1985, 152 p.
10. Hamrick P. J., Jr., Hauser C. R. [Condensation of Phenylacetic Acid with Certain Ketones to Form 6-Phenyl-B-hydroxy Acids by Alkali Amides. Equilibrium Factors] J. Am. Chem. Soc., 1960, v. 82, no 8, pp. 1957-1959.
11. Kobrich G., Flory K. [Chlorsubstituierte vinyllithiurn-verbindungen] Chem. Ber., 1966, v. 99, no 6, pp. 1773-1781.
12. Yusa M., Foubeloa F., Falvellob L. R. [Diastereoselective preparation of chiral lithiated allyl amines: application in EPC-synthesis acids] Tetrahedron: Asymmetry, 1995, v. 6, no 8, pp. 2081-2092.
13. Eberly K. C., Adams H. E. [The metalation of 1-butyne and 1,2-butadiene with excess butyllithium] J. Organometal. Chem., 1965, v. 3, pp. 165-167.
14. Stork G., Rosen P., Goldman N., Coombs R. V., Tsuji J. [Alkylation and Carbonation of Ketones by Trapping the Enolates from the Reduction of
, -Unsaturated Ketones] J. Am. Chem. Soc. , 1965, v. 87, no 2, pp. 275-286.
15. Zagidullin A. A., Zorin A. V., Zorin V. V. Vzaimodeystvie benzillitiya s uglekislym gazom [Interaction of benzyllithium with carbon dioxide] Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2010, v. 17, no. 2, pp. 37-38.
16. Zagidullin A. A., Zorin A. V., Zorin V. V. Vzaimodeystvie metallirovannykh alkilaroma-ticheskikh uglevodorodov s uglekislym gazom [Interaction of metallated alkylaromatic hydrocarbons with carbon dioxide] Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2011, v. 18, no. 4, pp. 11-13.
