CC BY
51
о сС
о
I—
PQ
го
Сахарный диабет 2 типа: что мы знаем сегодня?
Возможности глюренорма в клинической практике
Е.В.Бирюкова Московский медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
В статье приводится обзор патофизиологии, клинической картины, диагностики и лечения сахарного диабета 2 типа. Подчеркивается, что препарат гликвидон (Глюренорм) имеет преимущества в фармакотерапии сахарного диабета 2 типа, в том числе возможность применения у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации. Использование препарата ассоциируется с низким риском побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и увеличение массы тела.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, лечение, гликвидон, Глюренорм.
Type 2 Diabetes: What Do We Know up to Today? Glurenorm Opportunities
in Clinical Practice
E.V.Biryukova
A.I.Evdokimov Moscow State Medicine and
Dentistry University
The paper presents an overview on type 2 diabetes pathophysiology, clinical pattern, diagnostics, and the treatment. It underlines that the drug called gliquidone (Glurenorm) has benefits in type 2 diabetes treatment, including possibility of its use in patients with reduced glomerular filtration rate. Glurenorm is associated with a low risk of side effects such as hypoglycemic condition and weight gain.
Keywords: type 2 diabetes, treatment, gliquidone, Glurenorm.
Сахарный диабет (СД) является серьезной медико-социальной проблемой XI века, почти 90% случаев приходится на СД 2 типа (СД 2). Распространенность заболевания во всем мире непрерывно повышается; в частности на 01.01.2013 г. в России было зарегистрировано 3 млн 700 тыс человек. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения заболевания, хронические осложнения СД 2 до сих пор остаются главной проблемой для большинства пациентов [1, 2, 9, 20].
Этиология, патогенез заболевания
СД 2 - наиболее распространенная форма заболевания, представляющая собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. В последней этиологической классификации нарушений гликемии (ВОЗ, 1999) указывается, что СД 2 может быть с преимущественной инсулинорезистентностью (ИР) и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с ИР или без нее [1]. Большое значение в развитии СД 2 имеют так называемые факторы риска (ФР); условно их можно разделить на две группы: изменяемые (наличие избыточной массы тела, гиподинамия) и не изменяемые (возраст, наследственность и др.) [2, 19]. Избыточная масса тела увеличивает риск развития заболевания в любом возрасте, с ним связано более 80% случаев недуга. Среди больных ожирением у 2/3 развивается СД 2, а около 90% больных СД 2 имеют избыточную массу или ожирение [8]. Однако степень ИР и заболеваемость СД 2 наиболее выражены у лиц с абдоминальным ожирением. Низкий уровень физической активности независимо влияет на заболеваемость СД. Физические нагрузки увеличивают чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина.
Возраст представляет собой один из самых сильных ФР. Распространенность СД 2 увеличивается с возрастом. Однако в последнее время в связи с эпидемией тучности СД 2 стал выявляться не только у лиц молодого возраста, но даже у детей и подростков. СД 2 отличает генетическая предрасположенность [8]. Конкордантность у монозиготных близнецов составляет 60-90%. Наличие гестационного СД (ГСД) в анамнезе у женщины повышает риск его развития в последующие беременности и СД 2 будущем (в 7,5 раза). Существует определенная взаимосвязь между массой тела ребенка при рождении и риском развития у него СД 2. Лица как с высокой, так и с низкой молекулярной массой при рождении имеют повышенный риск развития заболевания. Относительный риск СД 2 во взрослой жизни повышен при массе тела >4,0 кг и <2,5 кг.
Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при четком понимании его патогенеза. В развитии СД 2 имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: прогрессирующее нарушение функции р-клеток поджелудочной железы и различной степени выраженности ИР (нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие инсулина), которая намного опережает клиническую манифестацию СД 2 [2, 6, 13]. При СД 2 наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину печени, мышечной и жировой тканей. Известно немало различных состояний, при которых формируется ИР той или иной степени; она сопутствует стрессам, инфекциям, беременности, пожилому возрасту, приему алкоголя, ожирению и многим другим состояниям. Вместе с тем нарушение секреции инсулина встречается исключительно при СД 2 [6, 13]. Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией (ГИ), способствующей поддержанию нормогликемии на этом этапе заболевания. ГИ принято считать маркером ИР и предвестников развития СД 2 [12]. Итак,
-О
н
нду р
Сведения об авторе:
Бирюкова Елена Валерьевна - д.м.н., профессор, ММСУ им. А.И.Евдокимова
Глюренорм®
гликвидон
... в согласии с природой
^ ( Эффективный контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [1] - с минимальным риском развития гипогликемии
^ ^ Надежный и безопасный контроль гликемии [1]
- в том числе у пожилых пациентов и пациентов с хронической болезнью почек
Легкий подбор дозировки в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента [1]
Длительный и успешный опыт применения препарата в России [2-5]
- более 20 лет
Глюренорм® - современный препарат для эффективного контроля гликемии Уникальные свойства Глюренорма определяют его неоспоримые преимущества
1. Инструкция по применению препарата Глюренорм? Регистрационный номер: П №014529/01.2. Каширина Е.П., Брызгалина С.М., Балаболкин М.И. и соавт. Влияние глюренорма и глибенкламида на течение диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Клиническая эндокринология. 1999; 3: 36-39. 3. Шестакова М.В. Глюренорм: опыт применения в амбулаторной практике у больных сахарным диабетом с различными стадиями диабетической нефропатии. Российский Медицинский журнал. 2003; № 6:331. 4. Дедов И.И., Демидова И.Ю., Пискалов C.B. и соавт. Применение глюренорма у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с заболеваниями печени. Проблемы эндокринологии. 1993; 39 (3): 6-8. 5. Балаболкин М.И., Недосугова Л.В. Применение глюренорма в лечении больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с заболеваниями печени и желчевыводящих путей. Проблемы эндокринологии. 1993; 39 (4): 16-18.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Глюренорм8 (в сокращении)
Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции по медицинскому применению препарата ГЛЮРЕНОРМ.
Регистрационный номер: П №014529/01. МНН: Гликвидон. Лекарственная форма и состав: таблетки, активное вещество: гликвидон - 30 мг; Фармакологические свойства:
ГЛЮРЕНОРМ - гипогликемическое средство для перорального применения относится к производным сульфонилмочевины II поколения, обладает панкреатическим и внепанкреа-тическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина, потенцируя глюкозо-опосредованный путь образования инсулина. Показания к применению: Сахарный диабет типа 2 у пациентов среднего и пожилого возраста (при неэффективности диетотерапии). Противопоказания: повышенная чувствительность к сульфаниламидам; сахарный диабет 1 типа; диабетический ацидоз и кетоацидоз, прекома, кома; состояние после резекции поджелудочной железы; острая перемежающая порфирия; тяжелая печеночная недостаточность; некоторые острые состояния (например, инфекционные заболевания или большие хирургические операции); беременность, период грудного вскармливания; редкие наследственные заболевания, такие как галактоземия, дефицит лакгазы, глюкозо-галакгозная мальабсорбция; возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе). С осторожностью применять при лихорадочном синдроме; заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции); алкоголизме. Применение в период беременности и грудного вскармливания: применение ГЛЮРЕНОРМА в период беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. В случае возникновения беременности или при планировании беременности в период применения ГЛЮРЕНОРМА препарат следует отменить и перейти на инсулинотерапию. Способ применения и дозы: Препарат применяют внутрь. Начальная доза ГЛЮРЕНОРМА обычно составляет 1/2 таблетки (15 мг) во время завтрака. Препарат необходимо принимать в начале приема пищи. Если прием 1/2 таблетки (15 мг) не приводит к улучшению, после консультации с врачом дозу следует постепенно увеличить. Максимальная суточная доза
- 4 таблетки (120 мг). Побочное действие: Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз. Со стороны обмена веществ: гипогликемия. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, чувство усталости. Со стороны органа зрения: нарушения аккомодации. Со стороны сердца и сосудов: стенокардия, экстрасистолия, сердечно-сосудистая недостаточность, артериальная гипотензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запор, диарея, чувство дискомфорта в животе, сухость в полости рта, снижение аппетита. Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса Джонсона, реакция фотосенсибилизации. Прочие: боль в грудной клетке. Форма выпуска: Таблетки 30 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/AI. По 3,6 или 12 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку. Условия хранения: В сухом месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности: 5 лет. Условия отпуска: По рецепту.
За дополнительной информацией просьба обращаться: ООО «Берингер Ингельхайм», 125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3, Тел/Факс: 8 495 544 50 44.
ООО «Берингер Ингельхайм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3 __.
тел.: 8-495-544-50-44 /мМ ВоеПШШеГ
E-mail: info.ru@boehringer-ingelheim.com L. .J т„ .
www.boehringer-ingelheim.ru "NIM" IHgcHlClIIl
Таблица 1. Диагностические критерии СД и других нарушений гликемии (ВОЗ, 1999-2006)
Время определения Концентрация глюкозы, ммоль/л
Цельная капиллярная кровь Венозная плазма
Натощак <5,6 <6,1
Через 2 ч после ПГТТ <7,8 <7,8
Сахарный диабет
Натощак »6,1 »7,0
Через 2 ч после ПГТТ »11,1 »11,1
Или случайное определение »11,1 »11,1
Нарушение толерантности к глюкозе
Натощак (если определяется) <6,1 <7,0
Через 2 ч после ПГТТ »7,8 и <11,1 »7,8 и <11,1
Нарушенная гликемия натощак
Натощак »5,6 и <6,1 »6,1 и <7,0
Через 2 ч после ПГТТ (если определяется) <7,8 <7,8
Примечание. ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест. Натощак означает уровень глюкозы утром после предварительного голодания не менее 8 ч и не более 14 ч. Случайное - означает уровень глюкозы в любое время суток вне зависимости от времени приема пищи.
начальные нарушения углеводного обмена возникают за 6-8 лет до момента диагностики СД 2, поэтому неудивительно, что к этому времени у половины пациентов уже присутствуют связанные с недугом осложнения, которые приводят к ухудшению качества жизни, быстрой инвалидизации и высокой смертности [20].
Со временем механизм компенсаторной ГИ утрачивается, и секреция инсулина становится недостаточной по отношению к ИР. Нарастающая гипергликемия, равно как и увеличение уровня свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в кровоток из абдоминальных жировых депо, усугубляют ИР, снижают способность р-клеток секретировать необходимое количество инсулина в ответ на различные стимулы. Кроме того избыток СЖК стимулирует печеночный глюконеогенез, подавляет транспорт глюкозы в мышцы. Наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает именно после приема пищи. Первым показателем нарушения секреторной функции р-кле-ток служит утрата ранней фазы секреции инсулина, которая играет важную роль в метаболизме глюкозы в организме [26]. Ранняя фаза прандиального ответа инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, секреции глюкагона и липолиза, повышает чувствительность перифериче-
Таблица 2. Уровень НЬА1С в диагностике нарушений углеводного обмена
Уровень НЬА1С,% Характеристика состояния
<5,7 Норма
5,7-6,4 Высокий риск СД
»6,5 СД
ских тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. Составляя около 10% от всего за сутки секретируемого инсулина, она ограничивает подъем гликемии в постпищевой период [4, 13)].
В настоящее время была сформулирована концепция сниженного «эффекта инкретинов» при СД 2. Речь идет о гормонах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимулирующих секрецию инсулина и подавляющих секрецию глюкагона в ответ на прием пищи, таких как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. У больных СД 2 эффективность эндогенных инкре-тинов снижается, что является одним из механизмов развития гипергликемии [22].
Клинические признаки заболевания, диагностика
Заболевание обычно поражает лиц среднего или пожилого возраста (>40-50 лет) и развивается не
о сС
о
I—
со
го
.а
.сх
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Стимулирует продукцию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Сахарный диабет типа 2 (инсулинонезависимый) у пациентов среднего и пожилого возраста при неэффективности диетотерапии.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Необходимо строго соблюдать рекомендации врача, направленные на нормализацию углеводного обмена у пациента. Не следует прекращать лечение самостоятельно, не сообщив об этом врачу. Начальная доза Глюренорма обычно составляет 1/2 таблетки (15 мг) во время завтрака. При необходимости дозу повышают постепенно, согласно рекомендациям врача.
Увеличение дозы более 4 таблеток (120 мг) в сутки обычно не приводит к дальнейшему усилению эффекта.
ГЛЮРЕНОРМ (Boehringer 1пдеШе1т Pharma, Австрия)
Гликвидон Таблетки 30 мг
При замене перорального гипогликемизирующего средства со сходным механизмом действия начальную дозу определяют в зависимости от течения заболевания на момент назначения препарата. Начальная доза обычно составляет 1/2 - 1 таблетка (15-30 мг). Дозу увеличивают только по рекомендации врача.
Если суточная доза Глюренорма не превышает 2 таблеток (60 мг), она может быть назначена в один прием, во время завтрака. Однако, лучший эффект достигается при назначении препарата 2-3 раза в сутки. Глюренорм следует принимать во время еды, в начале приема пищи
Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Меры предосторожности, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
Таблица 3. Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по HbA1(
Тяжелые осложнения и/или риск тяжелой гипогликемии Возраст
молодой средний пожилой и/или ОПЖ <5 лет
Нет <6,5% <7,0% <7,5%
Есть <7,0% <7,5% <8,0%
Примечание. ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни
сразу, а в течение многих лет. Процесс потери массы ß-клеток клинически долго не проявляется и занимает около 6-12 лет до момента диагностики СД 2. К этому времени более половины клеток не работают и не секретируют инсулин. К ранним скрытым нарушениям углеводного обмена относится нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе, которую диагностируют при проведении перорального глюкозотоле-рантного теста.
Почти все больные СД 2 страдают избыточной массой тела или ожирением. Симптомы гипергликемии часто отсутствуют или нарастают постепенно (полиурия, особенно в ночное время, полидипсия, полифагия, зуд промежности и половых органов).
Характерны рецидивирующие кожные инфекции (кандидоз, пиодермии), ксантаматоз (желтоватые бляшки на сгибательных поверхностях конечностей, на груди, лице, шее), ксантелазмы в области век, развивающиеся на фоне гиперлипидемии. Признаком ИР являются ворсинчатые гиперпигментиро-ванные разрастания, преимущественно в складках шеи и подмышечной впадине (Acanthosis nigricans). Иногда на коже одной или обеих голеней, реже других частей тела наблюдается липоидный некробиоз (плотные красно-коричневые пятна). Порезы, занозы и уколы часто остаются незамеченными из-за снижения чувствительности, легко инфицируются. Недостаточное кровоснабжение на фоне ангиопа-тии вносит свой вклад в образование язвенных дефектов голеней и стоп. Наблюдаются парадонтоз, гингвиты, стоматиты. У некоторых больных снижается моторная функция желудка, характерны дис-кинезии желчного пузыря, неалкогольная жировая болезнь печени.
Хроническая гипергликемия сочетается с повреждением, дисфункцией различных органов, особенно почек, сердечно-сосудистой, нервной систем, органов зрения. К моменту диагностики СД 2 осложнения, которые наблюдаются практически у половины, порою являются первым проявлением заболевания. Хронические (сосудистые) осложнения СД разделяют на микроангиопатии и макроангиопатии. Диабетические поражения сетчатки (пролифера-тивная ретинопатия и макулярный отек) являются основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста. Кроме того, при СД 2 возрастает риск катаракты. Диабетическая нефропатия может развиваться бессимптомно на протяжении 10-12 лет, а ее проявления (общая слабость, снижения аппетита, отеки, головные боли) характерны только для клинически выраженной стадии. Первым признаком данного осложнения СД 2 является наличие микроальбуминурии, с развитием протеинурии функция почек неуклонно снижается. Диабетическая нейропатия представляет собой поражение нервной системы при СД 2 и характеризуется большим разнообразием проявлений в зависимости от формы (периферическая, автономная). Трофические нарушения стоп и других отделов ног, онемение, гипо- и арефлексия, двигательные расстройства являются следствием периферической нейропатии; поражение обычно двустороннее. Проявлениями
автономной неиропатии являются нарушение потоотделения, ортостатическая гипотензия, замедленная эвакуация желудочного содержимого, поносы или запоры, недержание мочи.
Атеросклероз у больных СД 2 начинается раньше и протекает тяжелее; проявления его многообразны. Для СД 2 характерны гипертриглицеридемия, снижение концентрации ХС ЛПВП и гиперпродукция малых плотных ЛПНП, что наблюдается уже при НТГ. В основе диабетической дислипидемии лежит ИР. Вероятность развития инфаркта миокарда повышена при СД 2 в шесть раз, в риск инсульта - в три раза. При окклюзионном поражении периферических сосудов наблюдается перемежающая хромота, а у мужчин - эректильная дисфункция. Часто встречается «немая ишемия» и безболевой инфаркт миокарда, являющийся следствием автономной кар-диальной невропатии.
СД 2 способствует развитию различных инфек-ционно-воспалительных заболеваний, в частности легочной патологии, инфекциям мочевыводящих путей, которые нередко протекают без выраженных субъективных нарушений, со скудной симптоматикой. Присоединение таких нарушений вызывает быстрое ухудшение показателей гликемии, и нередко кетоз.
Окончательный диагноз СД 2 уточняется рядом лабораторных исследований, основанных на диагностических критериях ВОЗ (1999-2006) (табл. 1).
С 2011 г. для диагностики СД 2 одобрено использование уровня НЬА1С - интегрального показателя, который отражает средний уровень гликемии за предшествующие 2-3 мес (табл. 2).
Лечение СД 2
Гипергликемия является не только неотъемлемым метаболическим признаком заболевания и ведущим фактором развития диабетических осложнений, но и главным нарушением против которого направлено его лечение. Выбор индивидуальных целей лечения заболевания зависит от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии [1, 12] (табл. 3).
Немедикаментозные методы лечения СД 2 представляют важный компонент комплексной терапии СД 2. Современные рекомендации по питанию при СД 2 включают в себе следующие основные принципы: энергетическая ценность пищи, поддерживающая массу тела близкой к идеальной, а в случае избыточной массы - низкокалорийное питание. Снижение массы тела достигаются уменьшением калорийности рациона на 500-600 ккал/сут; суммарная же суточная калорийность не должна быть меньше 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин. Согласно современным рекомендациям, клинически значимое снижение массы тела составляет 5-10% от величины исходной массы тела. Оптимальное снижение массы тела от 0,5 до 1 кг в неделю; все это выполнимо для большинства пациентов с СД 2. Рекомендуемое содержание углеводов - 50-55%, белков -15-20% от общей калорийности суточного рациона; предусматривается максимальное ограничение или
о
го
го
-О
•н
.Ci
Таблица 4. Фармакологические характеристики глюренорма
Параметр Характеристика
Начало действия после приема внутрь через 60-90 мин
Время достижения максимальной концентрации препарат через 2-3 ч
Период полувыведения препарата 1,5 ч
Длительность действия Около 8-10 ч
Путь выведения Печень
Экскреция с мочой 5%
Полная экскреция в течение 24-48 ч Да
Применение у больных с ХБП 3-5 стадии Препарат выбора
о сС
о
I—
PQ
го
-О
S
.CP
исключение легкоусвояемых и преимущественное потребление сложных углеводов. Жиры, как наиболее энергоемкие из всех питательных веществ (1 г = 9 ккал), являются основной причиной накопления лишней массы. Доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, насыщенные жиры должны составлять не более 10% от всего потребляемого жира. Предусматривается включение полиненасыщенных жиров в качестве антиатерогенного средства, также необходимо снижение потребления холестерина (менее 300 мг в день) и повышение употребления продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, клетчатки (от 20 до 40 г/сут).
Физические нагрузки уменьшают выраженность ИР и стимулируют утилизацию глюкозы инсулино-независимыми тканями. Хороший эффект оказывает рациональная физическая нагрузка, безопасная и эффективная с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента, например пешие прогулки, плавание продолжительностью 30-45 мин 3-5 раз в неделю или любой посильный комплекс физических упражнений.
Современные сахароснижающие средства в зависимости от механизма фармакологического действия включают несколько основных групп:
• Препараты, снижающие ИР: бигуаниды (метфор-мин), тиазолидиндионы (ТЗД).
• Препараты, стимулирующие секрецию инсулина: производные сульфонилмочевины (ПСМ), глини-ды.
• Препараты инкретинового ряда: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 типа, ингибиторы дипептидилпептидазы 4.
• Препараты, блокирующие всасывание глюкозы в ЖКТ: ингибиторы а-глюкозидазы.
• Инсулины.
Одним из наиболее известных и широко применяемых в терапии СД 2 являются ПСМ [9, 10]. Целесообразность их использования не подлежит сомнению, ибо важнейшее патогенетическое звено заболевания - это секреторный дефект р-клеток поджелудочной железы и, прежде всего, утрата ранней фазы секреции инсулина [6, 17, 22, 26]. ПСМ позволяют быстро снизить уровень гликемии, на монотерапии уровень НЬА1С снижается в среднем на 1-2% [8, 9]. Исследования последних лет позволили получить точную характеристику взаимодействия различных ПСМ с рецепторами поджелудочной железы. ПСМ связываются со специфическими белками-рецепторами на клеточной мембране р-клеток - SUR-1, представляющими собой белки АТФ-зависимых К+-каналов. Препараты этой группы непосредственно стимулируют секрецию инсулина р-клетками, особенно в присутствии глюкозы. Взаимодействие ПСМ со специфическими сульфонилмочевинными рецепторами (SUR-1) на поверхности р-клеток, являющимися субъединицей в составе АТФ-зависимых калиевых каналов, приводит к закрытию последне-
го, деполяризации клеточной мембраны, открытию кальциевых каналов, входу кальция в клетку и секреции инсулина в кровоток путем экзоцитоза [8, 21].
Принципиальный подход к выбору того или иного ПСМ основывается на оценке баланса сахаросни-жающей эффективности, безопасности лекарственного средства, путей метаболизма и выведения и доступности для пациента [6, 10, 17]. Кроме того, препараты внутри группы (в нашем случае ПСМ) могут быть более или менее предпочтительными в определенных клинических ситуациях из-за своих дополнительных преимуществ, приносящих большую пользу больному. Необходимо оценивать функциональное состояние печени и почек, поскольку при нарушении функции этих органов закономерно возникает ограничение в использование некоторых препаратов в зависимости от путей метаболизма, характеристик их метаболитов [9, 11, 13, 18].
Особенности гликвидона (глюренорм)
Среди ПСМ второй генерации препарат глюре-норм (рис. 1) выделяется благодаря ряду фармакологических особенностей, таких как кратковременность действия и минимальное выведение через почки (табл. 4). Согласно результатам клинических исследований (КИ), эффективность терапии глюре-нормом сравнима с некоторыми другими ПСМ. Исследования фармакокинетики препарата свидетельствуют, что после однократного приема внутрь глюренорм (15 мг или 30 мг) быстро и практически полностью (80-95%) всасывается из ЖКТ [9, 15-17].
Глюренорм полностью метаболизируется печенью, при этом его метаболиты не имеют или имеют слабо выраженную фармакологическую активность по сравнению с исходным препаратом. Отличительная особенность глюренорма в том, что он на 95% выводится из организма через ЖКТ, практически минуя почки (только около 5% с мочой), что выгодно выделяет его среди других ПСМ. Клинические наблюдения свидетельствуют, что у пациентов с нарушением функции почек препарат не накапливается. Важно, что у пожилых пациентов и пациентов среднего возраста фармакокинетические показатели глюренорма аналогичны [3, 4, 14, 23].
Для глюренорма характерна отчетливая стимуляция секреции инсулина в ответ на прием пищи. Благодаря чему препарат эффективно воздействует на постпрандиальную гипергликемию, которая в настоящее время рассматривается как самостоятельный независимый фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний при СД 2 [2, 5].
Гипогликемия - основной и наиболее частый побочный эффект ПСМ. Гипогликемию может вызвать любой ПСМ, хотя и с разной вероятностью [6, 5]. Опасение гипогликемии как со стороны врача, так и пациента является дополнительным препятствием для достижения целевого контроля. Другими словами, страх гипогликемий приводит к неже-
ланию начинать или интенсифицировать терапию в нужное время для пациентов, не достигающих терапевтических целей и нуждающихся в усилении лечения [7, 19]. По сравнению с другими представителями класса ПСМ глюренорм обладает низким риском развития гипогликемических состояний (1%). В сравнительных КИ было продемонстрировано, что терапия глюренормом была ассоциирована с меньшей частотой легких гипогликемий (5% - на глюре-норме; 34% - на глибенкламиде). Более того, тяжелые гипогликемии не отмечались на фоне терапии глюренормом, на терапии глибенкламидом фиксировались в 1,5% случаев, гликлазида - 0,5% [14].
Следует дополнить, что наряду с не уступающей большинству ПСМ эффективностью, низким риском развития гипогликемических состояний, препарат не вызывает значимой прибавки массы тела [16, 25].
Применение глюренорма в особых клинических случаях
Хорошо известно, что диабетическая нефропа-тия - это одно из наиболее серьезных и инвалиди-зирующих последствий СД 2 [3, 15]. Примерно у трети больных СД 2 может со временем развиться хроническая болезнь почек (ХБП) (рис. 2), риск развития которой в 2,6 раз выше при диабете [11]. Нарушение почечной функции накладывает серьезные ограничения на выбор сахароснижающего средства [9, 17]. Следует иметь в виду, что глюре-норм является ПСМ, применение которого безопасно при нарушении функции почек, коррекции его дозы не требуется [3, 7, 16, 17]. Серьезной проблемой для пациентов с СД 2 и ХБП является повышение риска развития гипогликемии (рис. 3). Пациенты с нарушением функции почек имеют более высокий риск гипогликемических состояний вследствие сниженного клиренса креатинина и некоторых пе-роральных сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза [16, 25]. Поэтому среди ПСМ предпочтение в такой клинической ситуации следует отдавать гликвидону также потому, что для него характерна низкая частота развития гипогликемических реакций.
В этом плане интересны результаты КИ, которое показало, что лечение глюренормом в течение 24 нед приводило к улучшению не только показателей гликемии, но и функции почек: у 19% больных СД 2 с микроальбуминурией была достигнута нор-моальбуминурия [4]. В группе пациентов с протеи-нурией улучшение гликемического контроля также сопровождалось значительным уменьшением экскреции белка с мочой. Лечение глюренормом не было ассоциировано с ухудшением функции почек, что подтверждает безопасность длительного применения препарата у больных СД 2 даже на стадии начальной ХПН. Экспериментальные исследования J~.-T.Ke и соавт. (2013 г.) на модельных организмах (крысы линии Goto-Kakizaki) с диабетической неф-ропатией показали существенное снижение протеи-нурии, улучшение тубулярной реабсорбции через 4 нед терапии глюренормом [15]. По результатам КИ Т.И.Тиегк и соавт., глюренорм является эффективным и безопасным средством терапии лиц, заболевших СД после трансплантации почки. Так, было отмечено достоверное снижение гликемии с 154±62 до 120±30 мг/% (р=0,002) у больных, перенесших трансплантацию почки [22].
Есть данные о том, что метаболизм глюренорма не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. В КИ у пациентов с СД и нарушениями
Рис. 1. Химическая структура глюренорма
Рис. 2. Распространенность ХБП среди пациентов с СД 2
• ХБП «-.
• ХБП стадия 1 Ш ХБП стадия 2 С ХБП стадия 3 С ХБП стадия 4/5
• Нйп данных
=40% пациентов с СД 2 имеют ХБП
Koro CE. Clin Ther 2009; 31; 2608-11.
Рис. 3. ХБП и риск гипогликемических состояний
Пациенты с ХБП имеют высокий риск гипогликемии
S £
I ¡5
I!
8,43 1,00
4,09
1 1,62 гп
+ХПБ -ХПБ +ХПБ -ХПБ
+СД +СД ■СД ■СД
Глюкоза <2,7 ммоль/л
Moen MF et. al. J Amer Soc Nephrol 2009; 4.
функции печени разной степени тяжести (включая острый цирроз печени с портальной гипертензией) глюренорм не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не увеличивалась, гипогликемические реакции не выявлялись [16, 25]. R.Yanardag и соавт. в эксперименте на крысах со стрептозоцин-индуцированным СД показали, что на фоне введения глюренорма (10 мг/кг) уменьшалось повреждение клеток печени [24].
Итак, глюренорм отличает короткая продолжительность действия, выведение из организма, минуя почки, низкий риск гипогликемий, что позволяет активно и безопасно применять препарат в лечении пациентов с СД 2 любого возраста, включая пожилых лиц, с диабетической нефропатией, с начальной стадией ХПН, не опасаясь ее прогрессирования, с сопутствующей патологией почек и пациентов с высоким риском гипогликемий. Препарат может быть использован в качестве монотерапии или комбинации с другими сахароснижающими лекарственными средствами. При комбинированной терапии глюренорм назначают с метформином, меглитини-
о
го
го
-О
.о.
SE
ос <
2 <
о
о_
<
X <
дами, тиазолидиндионами и инсулином, что повышает общую терапевтическую эффективность и значительно улучшает контроль гликемии [9, 16, 17].
Лечение глюренормом начинают с дозы 15-30 мг, при необходимости постепенно ее повышая: разовую дозу до 30 мг, а суточную - до 120 мг; средняя терапевтическая доза составляет 120-180 мг/сут. Глю-ренорм следует принимать за 30 мин до начала приема пищи, кратность приема 2-3 раза в сутки.
В заключение следует отметить, что глюренорм имеет свое обоснованное место в фармакотерапии СД 2 и обладает целым рядом несомненных достоинств: возможность применения у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, низкий риск побочных эффектов, таких как гипо-гликемические состояния и прибавка массы тела. Все это позволяет на практике решать проблему выбора сахароснижающей терапии у пациентов разных категорий, в том числе пожилого возраста.
Литература
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом / Под редакцией И.И.Дедова, М.В.Шеста-ковой, 6-й выпуск, М.: 2013.
2. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: ООО «МИА», 2011.
3. Каширина Е.П., Брызгалина С.М., Балаболкин М.И., Клиценко О.А. Влияние глюренорма и глибенкламида на течение диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 1999; 3: 36-39.
4. Чугунова Л.А., Шамхалова М. Ш. Шестакова М. В. Глюренорм: опыт применения в амбулаторной практике у больных сахарным диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропа-тии. РМЖ. 2003; 11: 12: 749-752.
5. Adeghate E., Schatiner P., Dunn E. An update on the etiology and epidemiology of diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1084 (1): 1-29.
6. Ashcroft F. Mechanisms of the glycaemic effects of sulfonylureas. Horm Metab Res. 1996; 28: 456-463.
7. Bennett W.L., Odelola O.A., Wilson L.M. et al. Evaluation of guideline recommendations on oral medication for type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Ann Intern Med 2012; 156: 27-36.
8. Colosia A.D., Palencia R., Khan S. Prevalence of hypertension and obesity in patients with type 2 diabetes mellitus in observational studies: a systematic literature review. Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. 2013; 6: 327-338.
9. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2006; 55: 5: Suppl 1: S20-7.
10. Desai N.R., Shrank W.H., Fischer M.A. et al. Patterns of medication initiation in newly diagnosed diabetes mellitus: quality and cost implications. Am J Med. 2012; 125 (302): e301-e307.
11. Fox C.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA. 2004; 291: 844-50.
12. Ismail-Beigi F, Moghissi E., Tiktin M. et al. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med. 2011; 154: 554-559.
13. Hartmann B., Czock D., Keller F. Drug therapy in patients with chronic renal failure. Dtsch Arztebl Int. 2010; 107 (37): 647-55.
14. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and I-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetolo-gia. 2003: 46 (1): 3-19.
15. Ke J.T., Li M., Xu S.Q.et al. Gliquidone decreases urinary protein by promoting tubular reabsorption in diabetic Goto-Kakizaki rats. J En-docrinol. 2014; 220 (2): 129-41.
16. Limmer J., Klahre H. Experiences with glurenorm from worldwide clinical investigation. Diabet. Croat. 1996; 5: 481-500.
17. Malaisse W.J. Gliquidone contributes to improvement of type 2 diabetes mellitus management: a review of pharmacokinetic and clinical trial data. Drugs. 2006; 7 (6): 331-7.
18. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update. Am J Kidney Dis 2012; 60 (5): 850-886.
19. Philippe J., Raccah D. Treating type 2 diabetes: how safe are current therapeutic agent? Int J Clin Pract. 2009; 63: 321-32.
20. Ruigomez A., Rodrigues L.A. Presence of diabetes related complication at the time of NIDDM diagnosis: an important prognostic factor. Eur. J. Epidemiol. 1998; 14 (15): 439-45.
21. Seino S., Miki T. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels. Prog Biophys Mol Biol. 2003; 81 (2): 133-76.
22. Tahrani A.A., Bailey .CJ., Del Prato S., Barnett A.H. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet. 2011; 378: 182-197.
23. Tuerk T.R., Bandur S. Nuemberger J. Gliquidone therapy of new-onset diabetes mellitus after kidney transplantation. Clin Nephrol. 2008; 70 (1): 26-32.
24. Yanardag R., Ozsoy-Sacan O., Orak H., Ozgey Y Protective effects of glurenorm (gliquidone) ereatment on the liver injury of experimental diabetes drug and chemical toxicology. 2005; 28: 4: 483-497.
25. von Nicolai H., Brickl R., Eschey H. et al. Duration of action and pharmacokinetics of the oral antidiabetic drug gliquidone in patients with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus. Arzneimittelforschung. 1997; 47 (3): 247-52.
26. Waijchenberg B.L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr. Rev. 2007; 28: 187-218.
О
cC
О I—
on
X
J
ro
-O X
.CP
