CC BY
21
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
Профилактика нарушений ритма сердечной деятельности с помощью нового фиксированного комбинированного препарата: дигидрата 3 (2,2,2,-триметилгидразиний) пропионата и ß-диэтиламино-диэтиламида
^ V V
парааминобензойной кислоты
(Экспериментальное исследование)
Г.В.Порядин1, В.И.Савчук2, А.Ю.Рунихин3, Ж.М.Салмаси1, А.Э.Лычкова4
1Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра патологической физиологии, Москва
(зав. кафедрой - чл.-кор. РАМН, проф. Г.В.Порядин);
2Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований, отдел экспериментальной хирургии, Москва (зав. отделом - проф. А.П.Эттингер);
3Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра эндокринологии и
диабетологии, Москва
(зав. кафедрой - проф. И.Ю.Демидова);
4Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра нормальной физиологии, Москва
(зав. кафедрой - проф. В.М.Смирнов)
Было проведено экспериментальное исследование с целью выяснения возможностей повышения эффективности профилактики развития нарушений ритма сердечной деятельности. Исследование осуществляли на трех моделях: адре-наловой модели нарушений сердечного ритма у крыс (n = 40), модели электрической фибрилляции миокарда у крыс (n = 40) и коронарогенной модели, обусловленной снижением коронарного кровотока у кошек (n = 20). Моделирование проводили под нембуталовым наркозом (30-40 мг/кг) путем введения в бедренную артерию крыс 20 мкг адреналина гидрохлорида; электрического раздражения миокарда крыс прямоугольными импульсами; снижения кровотока в левой коронарной артерии кошек на 80-90% от исходного уровня. Исследовали ЭКГ, АД, ЛЖД, КДД, рН крови. Применение комбинированного фиксированного лечебного комплекса - дигидрата 3 (2,2,2,-триметилгидразиний) пропионата и ß-диэтиламино-диэтиламида парааминобензойной кислоты - позволяет обеспечить эффективную миокар-диальную цитопротекцию, оптимизировать метаболизм и электрическую стабильность миокарда, обеспечить профилактический антиаритмический эффект при действии аритмогенных факторов.
Ключевые слова: аритмия, адреналовая, коронарогенная, фибрилляция, фиксированный лечебный комплекс
Prevention of cardiac arrhythmias using a new fixed combination drug: dihydrate 3(2,2,2, threemethyl-hydrazinin) propionate and ß-diethylamino-diethylamide
of para-aminobenzoic acid (Experimental research)
G.V.Poryadin1, V.I.Savchyuk2, A.Yu.Runikhin3, J.M.Salmasi1, A.E.Lychkova4
1N.I.Pirogov Russian State Medical University, Department of Pathological Physiology, Moscow (Head of the Department - Corr. Member of RAMS, Prof. G.V.Poryadin);
2N.I.Pirogov Russian State Medical University, Research Institute of Fundamental and Applied Biomedical Studies, Department of Experimental Surgery, Moscow (Head of the Department - Prof. A.P.Oettinger);
3N.I.Pirogov Russian State Medical University, Department of Endocrinology and Diabetology, Moscow (Head of the Department - Prof. I.Yu.Demidova);
4N.I.Pirogov Russian State Medical University, Department of Normal Physiology, Moscow (Head of the Department - Prof. V.M.Smirnov)
The study was undertaken to clarify the possibilities to improve the effectiveness of prevention of arrhythmias of the heart. It was carried out on three models: the adrenal model of cardiac arrhythmias in rats (n = 40) model of electric fibrillation of infarction in rats (n = 40) and coronary and gene model due to reduced coronary blood flow in cats (n = 20). Modeling was carried out under nembutal anesthesia (30 - 40 mg/kg) by introducing into the femoral artery in rats 20 mcg of epinephrine hydrochloride, electrical stimulation of the myocardium of rats by rectangular pulses, reducing blood flow in the left coronary artery of cats by 80 - 90% from baseline. There were studied ECG, BP, CFL, CCR, pH of blood. Application of the combined fixed medical complex dihydrate 3(2,2,2, threemethyl-hydrazinin) propionate and p-diethylamino-diethylamide of para-aminobenzoic acid can provide prophylactic antiarrhythmic effect under the action of arrhythmogenic factors. Key words: arrhythmia, adrenal coronary fibrillation, combined fixed medical complex
Профилактика и лечение нарушений ритма сердечной деятельности - чрезвычайно актуальная проблема, так как внезапная аритмическая смерть является основной причиной высокой летальности, связанной с сердечнососудистыми заболеваниями.
На основании эпидемиологических исследований, проведенных в странах Европы и США, установлено, что частота внезапной смерти людей в возрасте 20-75 лет составляет примерно 1 : 1000. В США ежегодно отмечается около 300 000 случаев внезапной смерти. Существенно отметить, что примерно у 80% больных ИБС развитию фибрилляции желудочков предшествует предфибрилляторная желудочковая тахикардия [1].
Поскольку аритмия возникает почти у каждого больного острым инфарктом миокарда, многие клиницисты считают целесообразным у всех больных предпринимать меры по предупреждению аритмий [2-5].
Желудочковые аритмии у больных острым инфарктом миокарда встречаются в 85-100% случаев, из них 8-12% -жизнеугрожающие [6].
Патогенетической основой нарушений ритма сердечной деятельности могут являться множественные факторы: электрическая нестабильность миокарда, возникающая при инфаркте миокарда в результате ишемии отдельных его участков; недостаточность кровообращения при ИБС и после инфаркта миокарда; нарушение гемодинамики; нарушения метаболизма, гипоксемия, изменение электролитного баланса, особенно дефицит К+ и Мд++; нарушение основного кислотного состояния (рН), интоксикация, в том числе лекарственная, и многие другие факторы [7-14].
С целью профилактики нарушений ритма сердечной деятельности, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда с последующей дисфункцией левого желудочка, по данным международных рандомизированных исследований, успешно применяют амиодарон или соталол, р-адрено-блокаторы и ингибиторы АПФ в сочетании с антиагреганта-ми и статинами [15].
Однако проблема поиска новых эффективных способов профилактики и лечения различных нарушений ритма сердечной деятельности остается весьма трудной и актуальной
Для корреспонденции:
Савчук Вера Игоревна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-4400
Статья поступила 25.12.2009 г., принята к печати 23.11.2010 г.
задачей. Синтезируются новые антиаритмические средства, применяются комбинации антиаритмических препаратов с различным механизмом действия, используются немедикаментозные методы электрической дефибрилляции и хирургической реваскуляризации.
Согласно исследованию CAST (The Cardial Arrhythmia Suppression Trial), большинство антиаритмических лекарств, назначаемых больным инфарктом миокарда (ИМ), увеличивают их внезапную смерть. Только p-адреноблокаторы относительно эффективны в профилактике внезапной смерти у больных инфарктом миокарда [1, 7, 9].
Настоящее исследование посвящено экспериментальному поиску эффективной антиаритмической комбинации препаратов, обеспечивающей профилактический эффект устранения или снижения эффективности аритмических нарушений, развивающихся под влиянием аритмогенных воздействий: электрической фибрилляции миокарда, адреналовой экстра-систолии, коронарогенной аритмии, обусловленной снижением объемного кровотока в левой огибающей коронарной артерии на 80-90% от исходного.
Материалы и методы
Острые опыты проведены под нембуталовым наркозом (35-40 мг/кг) на беспородных крысах Вистар (n = 80) и кошках (n = 20). Применены три экспериментальные модели нарушений ритма сердечной деятельности.
Модель адреналовой желудочковой экстрасистолии у крыс (n = 40) воспроизводили путем однократного внутривенного введения 20 мкг адреналина гидрохлорида (в виде 0,01% раствора). Для осуществления моделирования крысам вводили внутрибрюшинно раствор нембутала в дозе 30-40 мг/кг массы, после чего через 30-40 мин обнажали сосудисто-нервный пучок в правой паховой области, выделяли бедренную вену и в нее вводили аритмогенный агент - 0,01% раствор адреналина гидрохлорида в дозе 20 мкг. Непосредственно перед инфузией этот раствор разводили в 1 мл физиологического раствора и затем медленно вводили его в течение 1-2 мин под ЭКГ контролем ритма сердечной деятельности, внутрисердечного проведения возбуждения.
Для воспроизведения электрической фибрилляции желудочков сердца у крыс в острых опытах под нембуталовым наркозом (35-40 мг/кг) в условиях контролируемой искусственной вентиляции легких делали парастернальный разрез грудной клетки, вскрывали перикард и на поверхности миокарда в области верхушки и основания сердца закрепляли платиновые электроды диаметром 0,5 мм с межэлектрод-
ным расстоянием 5 мм. Фибрилляцию желудочков сердца вызывали прямоугольными импульсами длительностью 10 мс, наносимыми в уязвимый период ЭКГ. Определение порога фибрилляции начинали при амплитуде стимулирующего электрического импульса 0,5-1,5 мА до появления устойчивой и воспроизводимой фибрилляции желудочков. Оценивали интенсивность фибрилляции по величине порога фибрилляции, продолжительности фибрилляции, а также по возможности появления экстрасистолии.
Коронарогенную модель нарушения ритма у кошек (п = 20) создавали путем уменьшения объемного коронарного кровотока под нембуталовым наркозом (35-40 мг/кг). В условиях контролируемого искусственного дыхания (рО2, рСО2, рН) вскрывали грудную клетку, после препаровки под местной анестезией коронарных сосудов на левую коронарную огибающую артерию накладывали флоуметрический датчик, а также зажим оригинальной конструкции для ограничения коронарного кровотока на этой артерии на 80-90% от исходного уровня.
Статистическая обработка данных осуществлялась методом вариационной статистики с определением критерия по Стьюденту.
Результаты исследования и их обсуждение
При воспроизведении модели адреналовой желудочковой экстрасистолии у крыс в 95% опытов после введения раствора адреналина гидрохлорида через 11,1 ± 1,2 с возникала желудочковая экстрасистолия, которая продолжалась 86,0 ± 2,3 с, после чего она прекращалась и восстанавливался нормальный ритм. Помимо экстрасистолии в ответ на первое введение адреналина гидрохлорида возникала бра-диаритмия с латентным периодом 11,4 ± 0,2 с и продолжительностью 3,8 мин, а также в 50% случаев отмечался идио-вентрикулярный ритм с латентным периодом 17,03 ± 0,7 с, продолжительностью 1,3 ± 0,3 мин. Брадиаритмия составила в среднем 120 ± 9 уд/мин. После введения адреналина отмечено изменение уровня БТ-интервала, амплитуды и формы зубцов ЭКГ.
На данной модели адреналовых нарушений ритма сердечной деятельности исследовали профилактическое действие фиксированной комбинации дигидрата 3(2,2,2,-три-
метилгидразиний) пропионата и р-диэтиламино-диэти-ламида парааминобензойной кислоты. В результате предварительного внутрибрюшинного введения крысам фиксированной комбинации препаратов в соотношении 4 : 1 (за 30-40 мин до начала моделирования нарушения сердечного ритма) наблюдали значительное снижение выраженности нарушений сердечной деятельности и ритма сердца. А именно, после введения 20 мкг адреналина гидрохлорида на фоне фиксированной комбинации указанных препаратов выраженность экстрасистолии заметно снизилась (латентный период составил 13,2 ± 1,6 с, продолжительность 49,5 ±2,5 с); брадиаритмия стала менее выраженной (латентный период составил 12,8 ± 0,6 с, продолжительность 32,9 ± 2,1 с); идиовентрикулярный ритм характеризовался латентным периодом 7 ± 0,6 с и продолжительностью 15 ± 0,4 с. Применение фиксированной комбинации препаратов предотвращало развитие адреналовой желудочковой экстрасистолии в 70% опытов (табл. 1). Следовательно, предварительное одновременное введение фиксированной комбинации препаратов в указанных дозах (20 мг/кг р-диэтиламин-диэтиламида парааминобензойной кислоты и 80 мг/кг дигидрата 3(2,2,2,-триметилгидразиний) пропионата приводило к снижению нарушений ритма сердечной деятельности. Таким образом, этот способ предварительного применения фиксированной комбинации антиарит-могенных препаратов позволил снизить аритмогенный эффект от введения адреналина гидрохлорида до 30%.
Эффективность дигидрата 3(2,2,2,-триметилгидразиний) пропионата и фиксированной комбинации его с р-диэтил-амин-диэтиламидом парааминобензойной кислоты исследовали также на другой модели нарушений ритма сердечной деятельности - электрической фибрилляции желудочков сердца. Основные показатели фибрилляции желудочков сердца у крыс контрольной группы были следующими: порог фибрилляции составил 7,3 ± 0,1 мА, продолжительность фибрилляции 1562 ± 147,5 мс. Экстрасистолия наблюдалась у 40% крыс (табл. 2).
С целью профилактики нарушений ритма сердечной деятельности на модели электрической фибрилляции за 30 мин до начала моделирования внутрибрюшинно вводили фиксированную комбинацию дигидрата 3(2,2,2,-триметилгидрази-ний) пропионата в дозе 75-80 мг/кг и р-диэтиламиноди-
Таблица 1. Адреналовая модель нарушений ритма сердечной деятельности у крыс
Воздействие Характер проявлений нарушений ритма
экстрасистолия брадиаритмия идиовентрикулярный ритм
латентный период длительность (с) (с) латентный период длительность (с) (с) латентный период (с) длительность (с)
Введение 20 мкг адреналина 11,1 ± 1,2 86 ± 2,3 В 95% опытов 11,4 ± 0,2 228 ± 30 1038±42 58 ± 20
Аритмический эффект адреналина на фоне фиксированной антиаритмической лекарственной комбинации 13,2 ± 1,6 49,5 ± 2,5 В 30% опытов 12,8 ± 0,6 32,9 ± 2,4 7 ± 0,6 15 ± 0,4
Таблица 2. Модель обратимой электрической фибрилляции миокарда у крыс
Воздействие Характер проявлений нарушений ритма
порог фибрилляции продолжительность фибрилляции экстрасистолия
Электрическое раздражение миокарда 7,3 ± 0,1 мА 1562 ± 147,5 мс В 40% опытов
Эффект электрического раздражения миокарда на фоне 17,0 ± 1,95 мА фиксированной антиаритмической лекарственной комбинации (р < 0,05) 1101 ± 112,3 мс (р < 0,05) Не развивалась
Таблица 3. Коронарогенная модель нарушений ритма сердечной деятельности у кошек
Воздействие Характер проявлений нарушений ритма
ЛЖД тх (мм рт. ст.) КДД ЛЖ (мм рт. ст.) с1р/сИ сокр. (мм рт. ст.) с1р/сИ рассл. (мм рт. ст.)
Контроль (исходные показатели) 123 ± 6,13 2 ± 0,93 3400 ± 315,6 1900 ± 203,6
После окклюзии левой коронарной артерии 90 ± 8,6 4,75 ± 0,96 1600 ± 320 600±121
на 80-90% через 60 мин (-28,5%) (+237%) (-47,2%) (-31,5%)
(р < 0,05) (р < 0,01) (р < 0,01) (р < 0,01)
Окклюзия КА на фоне фиксированной 103 ± 19,1 1,8 ± 0,3 1600 ± 231,5 1200± 134
антиаритмической лекарственной комбинации (-16,2%) (28,5%) (-47,7%) (-36,9%)
(р < 0,05) (р < 0,05) (р < 0,01) (р < 0,01)
этиламида парааминобензойной кислоты в дозе 20-25 мг/кг. В результате профилактики нарушений ритма сердечной деятельности у крыс порог фибрилляции повысился и составил 17 ± 1,95 мА (р < 0,01), продолжительность фибрилляции уменьшилась до 1101 ± 112,3 мс (р < 0,05); экстраси-столии не наблюдалось. Таким образом, в результате применения фиксированной комбинации указанных веществ удалось повысить электрическую стабильность миокарда и осуществить профилактику нарушений ритма сердечной деятельности.
Возможность профилактики нарушений ритма сердечной деятельности исследовали также на коронарогенной модели у кошек. В контрольном периоде до начала моделирования максимальное давление в левом желудочке (ЛЖ) составило 125,0 ± 6,13 мм рт. ст., КДД ЛЖ - 2,0 ± 0,93 мм рт. ст., скорость нарастания давления в ЛЖ - 3400 ± 315,6 мм рт. ст. /с, сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла - 120 ± 9,9 мм рт. ст./с, скорость расслабления миокарда равнялась 1900 ± 203,6 мм рт. ст./с, частота сердечных сокращений - 125 ± 10,4 уд./мин, системное систолическое и диастолическое АД составило 122 ± 11,5 и 64 ± 6,93 мм рт. ст. соответственно (табл. 3).
После снижения объемного коронарного кровотока на 80-90% от исходного с 5-й минуты развиваются ишемиче-ские нарушения сердечной деятельности. Через 69 мин максимальное давление в левом желудочке снижается на 35 мм рт. ст. до 90 ± 8,6 мм рт. ст. (р < 0,01), КДД ЛЖ повышается до 4,75 ± 0,86 мм рт. ст. (р < 0,01), скорость нарастания в левом желудочке снижается до 1600 ± 320 мм рт. ст./с (р < 0,01), сократимость миокарда в изометрическую фазу сердечного цикла до 58,8 ± 8,7 мм рт. ст./с (р < 0,01), скорость расслабления миокарда снижается до 600 ± 121,6 мм рт. ст. (р < 0,01). Системное систолическое и диастолическое давление снижается на 44% и 46% соответственно. Через 30-40 мин после начала ишемии в 100% случаев развивалась желудочковая экстрасистолия, которая в 50% случаев переходила в необратимую фибрилляцию желудочков сердца (табл. 3).
С целью профилактики коронарогенных нарушений ритма сердечной деятельности за 30-40 мин до начала моделирования кошкам вводили внутрибрюшинно фиксированную комбинацию дигидрата 3(2,2,2,-триметилгидразиний) про-пионата (80 мг/кг) и р-диэтиламинодиэтиламида параамино-бензойной кислоты (20 мг/кг).
В результате применения фиксированной комбинации указанных препаратов последующее снижение объемного кровотока в левой огибающей коронарной артерии до 80-90% от исходного уровня через 60 мин обусловило снижение максимального давления в левом желудочке на 20-22 мм рт. ст. (до 103 ± 19,1; р < 0,01), а не на 35 мм рт. ст.
КДД ЛЖ повысилось на 1,8-1,9 мм рт. ст. (р < 0,01), а не на 4,15 мм рт. ст.; скорость нарастания давления в левом желудочке и скорость расслабления миокарда существенно не изменились и составили 1600 и 1200 мм рт. ст./с соответственно. К концу первого часа от начала ишемии отмечалась экстрасистолия, которая не переходила в необратимую фибрилляцию желудочков сердца. Через 60-90 с после начала окклюзии левой коронарной артерии ЭКГ не имела выраженных признаков ишемических изменений (табл. 3).
В результате применения фиксированной комбинации указанных выше препаратов моделируемые снижением коронарного кровотока нарушения сердечной деятельности изменились: снизилась выраженность ишемии, на 50% упала частота развития ишемической экстрасистолии, фибрилляция желудочков сердца не возникала вообще.
Заключение
Мы полагаем, что высокая антиаритмическая активность фиксированной комбинации дигидрата 3(2,2,2,-три-метилгидразиний) пропионата и р-диэтиламинодиэтил-амида парааминобензойной кислоты в соотношении 4:1 может быть обусловлена сочетанием их исходных фарма-кодинамических свойств. Дигидрат 3(2,2,2,-триметилги-дразиний) пропионата - это универсальный цитопротек-тор, он тормозит транспорт свободных жирных кислот (СЖК) к месту их окисления внутри митохондрий посредством обратимого ингибирования карнитина - переносчика СЖК. Вследствие этого происходит предотвращение накопления опасных метаболитов СЖК, ингибирующих саркоплазматическую Са++, Na+, К+-АТФазу и нарушающих транспорт ионов в кардиомиоцитах. Он обеспечивает нормализацию функции ионных насосов и насоса АТФ (аде-ниннуклеотидтранслоказы).
Будучи универсальным цитопротектором дигидрат 3(2,2,2,-триметилгидразиний) пропионат наряду с ингибиро-ванием окисления СЖК активирует аэробный гликолиз и NO-синтазную систему, обусловливающую снижение периферического сопротивления сосудов, предотвращающую агрегацию тромбоцитов и повышающую деформирован-ность эритроцитов. Вследствие совокупности перечисленных процессов обеспечивается коррекция энергетического метаболизма и стабилизация мембран ишемизированных клеток и происходит предотвращение резкого снижения энергетического потенциала кардиомиоцитов и сохранение электрической стабильности сердца.
Входящий в фиксированную лекарственную комбинацию второй препарат р-диэтиламинодиэтиламид парааминобензойной кислоты обладает мембраностабилизирую-щим свойством, он блокирует быстрые Na-каналы, тормо-
зит начало деполяризации клеток с быстрым электрическим ответом, также увеличивает длительность трансмембранного ПД кардиомиоцитов за счет удлинения фаз ре-поляризации.
Применение комбинированного фиксированного лечебного комплекса позволяет обеспечить эффективную мио-кардиальную цитопротекцию, оптимизировать метаболизм кардиомиоцитов, обеспечить электрическую стабильность миокарда и трансмембранный градиент ионов N8+, К+, Са++, водорода, увеличить длительность трансмембранного потенциала, способствовать удлинению реполяризации по показателям электрокардиограммы.
Благодаря описанным выше изменениям показателей деятельности сердца после применения новой фиксированной комбинации лекарственных веществ удается обеспечить профилактический антиаритмический эффект при действии аритмогенных факторов.
Литература
1. Дощицын В.Л. Внезапная сердечная смерть. Руководство по кардиологии / Под ред. Стороженко и Горбачева. - М., 2008. - Т.1. - Гл. 14.
2. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. - М.: Медицина, 1981. - 288 с.
3. Голицын С.П. Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с пароксизмальными тахиаритмиями // Кардиология. - 2003. - №43(4). - С.64-73.
4. Руководство по кардиологии / Под ред. Г.И.Сторожакова, А.А.Горбаченкова. -М.:Гэотар-Медиа, 2008-2009.
5. Болезни сердца: руководство для врачей / Под ред. Р.Г.Оганова и А.Г.Фоминой. - М.: Литтерра, 2006. - 1326 с.
6. Оганов Р.Г., Грудцин Г.В. Катехоламины, свободные жирные кислоты и нарушение ритма сердца при остром инфаркте миокарда // Кардиология. -1972.- №1. - С.144-145.
7. Калвинш И.Я. Милдронат - новое решение проблем кровообращения. -. Изд. АО Гриндекс, 2001.
8. Регистр лекарственных средств России. Изд. 2-е. - М. - 1999. - С.199-200.
9. Розенштраух Л.В. и др. Экспериментальный и теоретический анализ роли локальной невозбудимости холинергической природы в возникновении мерцания и трепетания предсердий // Кардиология. - 2007. - №47(4). - С.4-17.
10. Симхович Б.З., Витолиня Р.О., Стивриня М.И. и др. Предотвращение ишеми-ческих нарушений миокарда путем окисления внутриклеточного свободного карнитина // Кардиология.- 1987. - №27(7). - С.85-87.
11. Шутенко Ж.В., Симхович Б.З. и др. Регуляция карнитин-зависимого метаболизма жирных кислот в миокарде крыс при помощи 3(2,2,2-триметилгидра-зиний) пропионата // Вопр. мед. хим. - 1999. - №2. - С.59-64.
12. Усманов Р.И. и др. Дисфункция эндотелия и ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности, их коррекция небиволоном // Рос. кард. ж. - 2002. - №2. - С.67-70.
13. Echt D., Liebson F., Mitchel B. et al. Effect of the antiarrhitmyc agent morisizine on survival of the myocardial infarction // N.Engl. J. Med. - 1992. - V.327. - P.224-233.
14. Cockroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism // J. Pharm. Exp. Ther. - 1995. - V.274. - P.1067-1071.
15. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1985. -V.27(5). - P.335 - 371.
Информация об авторах:
Порядин Геннадий Васильевич, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-4574
Рунихин Александр Юрьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 483-9444
Салмаси Жеан Мустафаевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-6556
Лычкова Алла Эдуардовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной физиологии Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 304-3179
