CC BY
48
ПРОБЛЕМА УПРАВЛЕНИЯ СОСТОЯНИЕМ ЖИВЫХ СИСТЕМ. ВЗГЛЯД ЦИТОФАРМАКОЛОГА
©А.И. Вислобоков, В.А. Борисова
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова М3 РФ, Санкт-Петербургский государственный университет Минобразования РФ
Ключевые слова
живая система, состояние, регулирование, управление, мембранотропные средства, нервная клетка, ионные каналы
Вислобоков А.И., Борисова В.А. Проблема управления состоянием живых систем. Взгляд цитофармаколога // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. — 2003. —
Т. 2,— Же 4, — С. 71-81.
В работе обсуждаются методологические вопросы проблемы управления состоянием живых систем.
На основе собственных экспериментальных данных рассматриваются механизмы и возможности фармакологической коррекции функционального состояния клеток при действии мембраноактивных препаратов. Библ. 67 назв.
Управление состоянием живых систем — проблема чрезвычайно важная в практическом, теоретическом и методологическом отношениях. Она пронизывает все стороны человеческой деятельности и носит мультидисциплинарный характер [9, 11, 32, 34, 40]. В данной работе хотелось бы привлечь внимание биофизиков, физиологов, фармакологов и врачей в основном к методологическим аспектам (задачам и перспективам) разрешения этой проблемы и обсудить некоторые принципиальные вопросы, связанные с ней.
.В самом начале следует обсудить некоторые ключевые понятия, связанные с проблемой управления состоянием живых систем, — такими, как система, состояние, управление, регуляция и саморегуляция. Целесообразно обратить внимание также и на понимание т^ермина «проблема». В книге [30], посвященной методологическим проблемам науки, в частности, говорится: «В самом общем смысле термином «проблема» обозначают некоторые затруднения, преодолеть которые можно только с помощью исследования, "еоретического или эмпирического. В естественном языке иногда под проблемой понимают и просто |:акую-то трудность, независимо от способа ее устранения». Отмечается, что в науке проблемные ситуации связываются именно с познавательными трудностями и таким образом проблема представляет собою начальное звено в цепочке «проблема-ис-
следование-решение». «Думается, что именно фундаментальная роль проблемы в научном исследовании и все большее осознание этого факта приводит постепенно к изменениям в методологическом и философском анализе науки. Если раньше, по традиции, анализ научного исследования начинали с методов получения и накопления данных, методов их обработки и систематизации, то в настоящее время появляется все больше работ, посвященных анализу проблемных ситуаций. Эти изменения в подходе к науке затронули и другие метанаучные дисциплины». «Ещё не так давно обучение было полностью ориентировано на решение поставленных и окончательно сформулированных задач. Теперь же акцент делается на проблемное обучение: подготовленный учащийся должен выходить из стен учебного заведения не эрудитом, знающим заранее известные ответы на поставленные кем-то и когда-то вопросы, а подлинным ученым, готовым к исследованию новых, никем ранее не поставленных проблем. Становится общепринятым, что учить надо не ответам, а умению задавать вопросы и искать решения». -
Признаком университетского образования многие считают именно способность ставить проблемы и находить решения. Следует заметить, что выбор проблемы — процесс не простой. Способность видеть и формулировать проблемы считается свидётельством научного таланта и социальной значимости ученого; а ранг его определяется значимостью, актуальностью и уровнем решения проблем. Но, к сожалению, бывают еще случаи неудачного выбора проблем и, к сожалению, вообще беспроблемных исследований, хотя под выбранную «проблему» формируется направление исследований целых коллективов.
Выбор проблемы определяется многими факторами: историческими, индивидуальными и многими другими обстоятельствами и относится к проблеме выбора, к выбору оптимальной стратегии, к выбору цели, что изучается в науках об управлении. Научная проблема не возникает на пустом месте. В основе ее возникновения должна лежать соответствующая теория, а сами теории живут до тех пор, пока они могут рождать научные проблемы.
Можно считать, что научная проблема — это реально существующая потребность общества в каких-либо знаниях о явлениях, потребность в достижении
каких-либо конкретных практических результатов деятельности, трудно реализуемых при данном уровне знаний, при наличном развитии технологии, производства и т. п., это барьер, который мешает дальнейшему развитию. Проблемы могут возникать самые разнообразные: доступные, недоступные, своевременные, преждевременные, новые и повторно возникающие и т. д.
В свете вышесказанного в чем же состоит проблема управления состоянием живых систем и каковы ее некоторые аспекты? Каковы же здесь трудноразрешимые потребности?
Можно утверждать, что главной задачей (проблемой) человеческого общества является забота о человеке, о гармоничном его развитии. В книге [35] говорится, например, о том, что: «Наукой об оптимальном развитии человека и среды его обитания, о перспективах достижения видового возраста и методах продления жизни, о гармоническом сочетании телесного, духовного и социального здоровья — такой наукой должна стать нормология». В свете науки нормологии проблемы, связанные с управлением состоянием стоят остро. Например, одна из них — проблема долголетия. Многие геронтологи считают, что естественная смерть до сих пор не наступала ни у человека, ни у животных: все они умирают либо от болезней, либо от какой-либо внешней причины. Долголетие зависит от многих факторов. Любопытен, например, такой факт, что если средний возраст древних греков эпохи неолита составлял 31,8 лет, а в настоящее время он значительно возрос и к факторам долголетия относят рост экономического развития общества и повышение врачебного искусства, то очевидно, что возможности управления долголетием проявляются отчетливо. Социально-экономические факторы могут быть средствами управления, и тому вот еще один пример из книги [35]: «...подсчитано, что для 190 знаменитых людей эпохи классической древности средний возраст в момент смерти составлял 71,9 года, а для 489 знаменитых людей, умерших в первом десятилетии XX века, — 71 год». Вероятно, что более-менее стабильные условия существования в столь различные эпохи и определили одинаковую среднюю продолжительность жизни. Не исключается также, что есть какие-то особые факторы долголетия, среди которых существенным и продляющим жизнь может быть, например, — пребывание людей в состоянии творчества, чем больше люди в этом состоянии находятся, тем дольше они живут.
Или, например, проблема реализации творческих способностей человека? И здесь вопросы управления способностями стоят остро и они еще не полностью разрешимы, т. е. они стоят как проблемы.
Еще пример — вопросы обеспечения людей продовольствием. Их разрешение зависит от возможностей в повышении продуктивности, от физиологических возможностей управления состоянием организма отдельных продуктивных особей (растений или животных).
Можно привести и другие примеры социальной значимости проблемы управления состоянием живых систем, но уже и этого достаточно.
Далее целесообразно обсудить понятия система и живая система и ограничить перечень живых систем, о которых будет идти речь. Существует много определений понятия система, но приведем лишь некоторые.
«Система может быть определена как комплекс взаимодействующих элементов» [62]. «Система — упорядоченное определенным образом множество элементов, взаимосвязанных между собой и образующих некоторое целостное единство» [51, 52]. «Система — это множество объектов вместе с отношениями между объектами и между их атрибутами (свойствами)» [58]. «Системой можно назвать только такой комплекс избирательно вовлеченных компонентов, у которых взаимодействие и взаимоотношения принимают характер вза-имосодействия компонентов на получение фокусированного полезного результата» [4, 5].
Развитие системных представлений о строении и функциях организма (процессах управления) и технических устройств привело к возникновению в 40-е годы XX столетия кибернетики [13, 14]. Н. Винер [14] науку об управлении и связях в животном и машине назвал кибернетикой. И в настоящее время кибернетику определяют как науку об общих принципах процессов информации и оптимального управления в сложных динамических системах в соответствии с их различными уровнями организации (животном, машине, человеке и обществе). Есть и биокибернетика, основным методом которой является моделирование механизмов саморегуляции и действия обратных связей на основе точного количественного учета и математической формализации с применением вычислительной техники. Нужно сказать, что у истоков биокибернетики стояли и многие физиологи, и не случайно физиология и биокибернетика [32] взаимопроникают друг в друга.
Анализу философских основ кибернетики посвящена работа [27]. Кибернетический подход к исследованию различного рода систем позволил: ^сформулировать представления об антиэнтропийном характере процессов управления; 2) говорить о целесообразном характере управления и о том, что конечной целью управления является создание оптимального функционирования систем; 3) считать обратную связь ключевым звеном управления в самоуправляющейся системе; 4) утверждать о единстве процессов управления и информации и количество информации установить в качестве меры для измерения устойчивости системы.
Между кибернетическими (техническими) и биологическими системами имеются определенные различия: 1) если кибернетическая система — техническое (искусственное) образование, созданное самим человеком, то биологическая система — это результат длительного естественного развития; 2) внутренние связи в кибернетической системе менее разносторонни, чем в биологической; 3) энергия в живой системе вырабатывается ею автономно в результате обмена
веществ в самой системе и при взаимодействии с внешней средой; 4) биологические системы открыты для информационного воздействия из внешней среды; 5) в живых системах антиэнтропийный характер процессов жизнедеятельности и самоуправления для сохранения своей качественной целостности сочетается с преобладанием активности целого над активностью >|)асти. Процессы управления в биологических системах имеют особенности: 1) они имеют не жесткий, а изменчивый вероятностно-статистический характер; 2) управление в живых (биологических) системах имеет гомеостатический характер, т. е. с относительно динамичным постоянством состава и свойств внутренней среды и устойчивостью основных физиологических функций организма. Управление в неживой природе:энтропийно,закрыто, направлено на однозначный результат (цели). При характеристике особенностей регуляции в биологических системах [27] подчеркивают: 1) полноту и автономность саморегуляции, выражающей всестороннюю согласованность биохимических реакций; 2) нераздельность информационно-регулятивной и вещественно-энергетической сторон обмена веществ; 3) вероятностный характер многих жизненных процессов.
Сходные представления обсуждаются в нейрофизиологии [59] и указываются принципы управления функциями органов у человека и высших животных: 1) управление функциями организма есть результат его взаимодействия с окружающей средой и внутренней организацией его нервной системы; 2) сохранение качественно-количественных констант и функций организма (гомеостаз); 3) управление функциями организовано по типу взаимодействия (или переключения) антагонистических процессов (механизмов); 4) постоянное информирование центральной нервной системы о состоянии рабочих механизмов («обратная афферентация», «обратные рефлексы»). Рассмотрение особенностей биологического регулирования и моделирования физиологических процессов [29] привело авторов к выводам о том, что процессы управления в живом организме являются функцией систем с отрицательной обратной связью, снабженных экстраг|Оляторами различной степени сложности. Процессы управления стали изучаться и в технических системах [3].
< В настоящее время термин управление и регулирование часто употребляют как синонимы, что не совсем оправдано; Так, регулирование определено от латинского слова направлять, упорядочивать. Регулирующее воздействие — исходная величина регулятора в системе автоматического управления, представляющая воздействие.регулятора на объект регулирования в|целях приближения регулируемой величины к ее заданному значению. А управляющее воздействие определено как сигнал, поступающий на вход объекта управления от регулятора или другого управляющего устройства и влияющий на выходную (регулируемую) величину объекта управления. Таким образом, как регулирование, так и управление связано с воздействием на систему с определенной целью в изменении ее
состояния. На наш взгляд регулирование и управление — это различные термины, они соотносятся как общее и частное. Цели управления достигаются с помощью воздействий на регуляторы, а в технических системах регулирования не может быть целей как таковых, а реализуются заложенные цели управления. Управление цель выбирает, а регулирование ее реализует. Управление — функция разума и сознания. Намеченные человеком цели управления могут быть реализованы определенными средствами управления и.регулирования.
В открытых по управлению и регулированию системах управление и регулирование могут быть внешними по отношению к системе и внутренними, а в закрытых — только внутренними и выступать как самоуправление и саморегулирование. При этом высшим этапом является самоуправление и саморегулирование. Таким образом-, последовательные этапы совершенства регуляции в живых системах можно представить как переходы от элементарного воздействия к взаимодействию, к регуляции, саморегуляции, затем к управлению и самоуправлению. В частности, формирование самоуправления как инициация самовоспитания — высшая цель процессов образования и воспитания в педагогике.
Следует остановиться на определении еще одного важного понятия — состояние. Так, в книге [46] прямо говорится о том, что: «...термин состояние биосистемы, хотя интуитивно и ясен, не имеет строгого определения». Но автор все же дает свое определение: «...состояние системы есть минимальный набор переменных, полностью определяющий ее функционирование». При этом переменные как некоторые параметры системы можно использовать в качестве векторов состояния, при построении которых можно строить модели живых систем. «Метод пространства состояний в теории управления пришел на смену классическому подходу, основанному на идее черного ящика, когда система исследовалась только на основе анализа соотношений между ее входами и выходами. Метод «черного ящика» в сложных системах оказался неадекватным, поскольку реакции выхода на один и тот же вход оказываются при таком описании неоднозначными (факт, известный в биологии). Описание системы с помощью передаточной функции не позволяет учитывать влияние внутренних переменных и входов, имеющихся в системе между рассматриваемыми входом и выходом. Когда эти переменные меняются, меняются и свойства системы — реакции на один и тот же входной сигнал зависят от их значений. Этот недостаток и устраняется введением в рассмотрение понятия состояние системы. Знание состояния системы позволяет всегда однозначно определить любые ее характеристики и в этом смысле являются исчерпывающим описанием системы». Забегая несколько вперед можно добавить, что знание состояния системы позволит и эффективно управлять им.
Кстати, о необходимости изучать состояние и управлять им говорили и наши классики физиологии. А.А. Ухтомский [55] писал: «Н.Е. Введенский и его те-
ория парабиоза рассматривают нервные реакции и нормальные перестраивания ритмов как производные явления от состояния физиологического субстрата». А в работе [56] он отмечал: «...наибольшее внимание из трех аргументов, определяющих величину реакции (сила раздражения, частота раздражения, состояние прибора), привлекает именно третий — состояние прибора». И далее: «...и отныне акцент ставится на состоянии». А значение этих исследований физиологических состояний состоит в том, чтобы: «...овладеть ими, уметь их направлять нашими мероприятиями по заданному пути».
Для физиолога состояние системы определяется уровнем непрерывно совершающихся процессов жизнедеятельности, т. е. уровнем активности ее специфических и неспецифических подсистем, определяющих функции и возможности к ним. Оно может быть достаточно точно охарактеризовано выбором значений параметров системы, которые для каждого уровня организации различны [25, 26, 33, 60], но всегда должны отразить их такие свойства, как уровень лабильности, резистентности, надежности функционирования и др.
Следует обратить еще внимание на принципиальное качественное различие физиологических явлений, называемых процессами и состояниями. Неустано-вившиеся, нестационарные, переходные явления — это процессы, а явления установившиеся, стационарные, монотонные, качественно однородные — состояния. Между процессами и состояниями существует тесная взаимосвязь, если состояния — это установившиеся или циклические качественно однородные процессы, то процессы — нестационарные переходные состояния. В понятии процесса фиксируется момент изменения, развития явления, а в понятии состояния — момент постоянства, сохранения качественных особенностей явления. Динамика физиологических процессов и состояний, их вещественно-энергетическое и информационное обеспечение (организация) в живой системе и составляют задачу физиологического исследования. Для всех физиологических систем можно говорить об общих качественно сходных для них процессах и состояниях. Все они могут находиться в трех различных состояниях — покое, деятельности или депрессии. Взаимные переходы трех состояний в прямом и обратном направлениях и есть различные физиологические процессы, которых должно быть, по крайней мере, шесть. Переход от покоя к деятельности логично называть возбуждением (вызовом специфической активности системы), а обратный переход от деятельности к покою — успокоение (не торможение). Переход от деятельности к депрессии — торможение, а обратный — растормаживание. И переход от покоя прямо к депрессии — репрессия и обратный — восстановление. Тут дело не только в терминологии, а в том, что во время этих переходов различны и физиологические явления, что и подчеркивалось бы соответствующими понятиями [16].
Итак, можно подытожить все вышесказанное и дать определение: живая система — целостный объект, со-
храняющий свои качественные особенности в окружающей внешней среде за счет протекающих в нем процессов жизнедеятельности («поглощения» и преобразования вещества, энергии и информации внешней среды для своей целесообразной активности) [16]. В этом смысле все живые объекты, которые исследуют физиологи, являются живыми системами и потому их целесообразнее назвать физиологическими системами. В данном обсуждении прежде всего имеются в виду физиологические системы — от организма и ниже по уровням организации до клетки и их мембранных структур, причем не обсуждаются пока вопросы их онтогенетического и эволюционного развития, хотя последнее также очень важно [10]. Организм, органы, ткани, субклеточные образования — это физиологические системы различного уровня организации, т. е. это живые системы, которые рассматриваются с точки зрения их пространственно-временной организации (структурно-функциональной) и функционирующие как единое целое. В физиологических системах совершаются процессы их жизнедеятельности и функционирования как процессы регуляции и саморегуляции, а у человека и некоторых высших животных и как процессы управления и самоуправления с реализацией определенных целей. Уровень совершающихся процессов, выражающий их состояние, может быть различным, он подвержен как внутренним, так и внешним регулирующим и управляющим воздействиям. Говоря об управлении состоянием живых систем, в данный момент имеются в виду вопросы управления текущим уровнем функционального состояния и возможностями к активности таких систем. Это обстоятельство и открывает возможности управления, выбору по нашему произволу определенных целей в установлении состояния в системе. Однако возникают определенные трудности как в выборе целей управления, так и в их реализации.
Таким образом, проблема управления состоянием живых систем определена.
Теперь уже можно поставить вопрос, а как управлять состоянием? Прежде всего следует иметь в виду, что управление может реализовываться в различных ситуациях.
1. Гарантированное управление, когда в деталях известны все или важнейшие физиологические процессы, от которых зависит нужный нам уровень функционирования и жизнедеятельности управляемой системы, известно, чем подействовать, в какой дозе и последовательности и т. п., т. е. возможно полное управление. Это идеал, к которому надо стремиться.
2. Вероятностное управление или неполное управление, когда или не все известно о физиологии процессов, или неизвестен механизм реализации нашего воздействия на систему и когда результат от воздействия на систему не гарантирован, он вероятен не на 100%. Такие результаты наиболее часто известны и в медицинской практике. Такое управление — методом проб и ошибок, это экспериментирование при управлении, но это пути к достижению полного управления. Отсюда и более понятными ста-
новятся конечные цели физиологических исследований — познавать механизмы регуляции и саморегуляции и изыскивать способы управления состоянием физиологических систем для решения тех глобальных задач, о которых говорилось выше при упоминании науки нормологии.
Как Достичь полного управления состоянием живых систем? Трудности здесь самые различные. Они могут быть связаны просто с подготовленностью к управлению управляющего индивида. Так, например, в книге [12] есть такое замечание: «Главным требованием к любой человеческой деятельности является ее разумность, т е. чтобы люди, осуществляющие эту деятельность, хорошо понимали причины, ее вызвавшие, условия ее эффективности, цели и последствия, к которым она приводит. Обычно осознание и понимание своей роли и своих задач в том или ином общественном процессе происходит у людей не с началом их участия в этом процессе, а на определенном этапе развития их деятельности, когда требуется повышение эффективности их участия, т. е. оптимизация данного вида деятельности». Видимо, что в проблемах управления человечество только начинает осознавать необходимость оптимизации этой деятельности.
Эффективное управление невозможно без предварительного изучения объекта управления, его моделирования [1, 2], в том числе и иерархического (понимания уровней организаций). О необходимости физиологического знания для медицины говорил И.П. Павлов [48]: «Все болезни — есть не что иное, как поломы машины-организма. Тот, кто будет знать эту машину во всех ее деталях, будет знать и то, как можно такие поломы поправлять. Медицина есть ухаживание за поломанным механизмом, а физиология говорит о нормальном его устройстве. Без физиологии медицина теряет свое настоящее значение, она становится знахарством, а не делом ума».
Адекватность создаваемых моделей управляемого объекта в немалой степени зависит и от организации научно-исследовательского процесса. Неэффективность научных исследований может быть по причинам субъективным и случайным, связанным иногда с непониманием или нежеланием представителей разных школ или подходов понимать друг друга. Например [26], известный нейрохимик Д.Ф. Брэдли пишет: «Высмеивать модели, созданные теми, кто работает, на более высоком уровне разрешения (на том основании, чтаэти модели недостаточно полны или неверны), или же объяснения, предлагаемые специалистами по более высокому уровню разрешения (упрекая их в том, чго они созданы без учета всех имеющихся на нашем собственном уровне данных) — значит подавить, невозможно, даже уничтожить один из важных стимулов в науке. Мы все уязвимы для подобной критики со1 стороны наших соседей по уровням, как сверху, |гак и снизу».
• Иногда может быть и пренебрежение какими-то методами исследования, в частности, недостаточное уделение внимания философскому осмыслению проблемы управления. Так, в [44] прямо подчеркивается:
«Становится все более очевидным, что углубленный философский анализ научных вопросов является одной из необходимых предпосылок дальнейшего прогресса наук о мозге...». Анализу методологических проблем биологии посвящена, например, работа [54].
Проведению эффективной научной работы иногда мешает отсутствие идей в исследовании или несовершенство методов исследования и т. д., а часто и просто огромная сложность самих биологических явлений. При указании на необходимость теоретических обобщений в области биологии [43] сделано такое замечание: «Однако множественность биологических параметров и связей между ними, а также их динамический характер делают задачу теоретического синтеза настолько сложной, что человеческий разум не в силах осмыслит это обилие фактов». Но тут же предлагаются возможные выходы из этой ситуации и они именно методологического плана. «Существует, по-видимому, два методологических приема, позволяющие преодолеть трудности. Первый — иерархический принцип построения системы моделей, где каждая модель предыдущего уровня входит как обобщенный элемент в последующий». «Не исключено, что в функциональной организации живых систем каждый следующий уровень устроен почти аналогично предыдущему... Если это окажется.так (а экспериментальные данные подтверждают эту гипотезу), то задача теоретического обобщения будет существенно облегчена». «Второй методологический прием состоит в широком использовании для исследования вычислительных машин». Такого рода трудности весьма серьезные, но преодолимые.
Можно перечислить некоторые общие условия, которые необходимо выполнять, чтобы достичь полного управления.
1. Изучить объект управления — знать блок-схему его устройства и функционирования, установить законы преобразования вещества, энергии и информации, установить механизмы функционирования, т. е. составить полную принципиальную схему объекта. Правда, возможно управление и экспериментирующее (методом проб и ошибок), когда на пробные воздействия получают эффект, не вдаваясь в точное знание всех механизмов действия. Практические задачи достижения управляющего эффекта иногда требуют и такого метода управления.
2. Знать режимы и условия, при которых возможно оптимальное функционирование системы, знать функциональные и регуляторные возможности системы и использовать их на практике.
3. Ставить достижимые цели управления, а само оно должно быть предупреждающим, заблаговременным,плавным и непрерывным и в пределах регуляторных возможностей системы. Воздействие должно тренировать систему и расширять ее возможности.
4. Управляющее воздействие может быть неспецифическим и специфическим, т. е. направленным на блоки энергообеспечения и пластического метаболизма или на рецепторные блоки, интеграции или эф-фекторные-исполнительные, что должно строиться на
знании всей структурно-функциональной организации системы.
5. Результат или эффективность воздействия должен непрерывно учитываться и корректироваться по ходу управления, поскольку происходящие в системе изменения состояния могут изменить и ее реакции. В этом смысле взаимодействие человека с управляющей системой должно напоминать функциональную систему [4, 7, 8] регуляции в организме или кибернетическую систему управления.
6. Управляющее воздействие должно совпадать с основными целями [47] существования управляемой системы, должно помогать осуществлению ее потребностей, совпадать с целями самоуправления, положительные для системы результаты деятельности являются важным системоукрепляющим фактором [7].
В каждом конкретном случае управления состоянием системы определенного уровня организации надо использовать как некоторые общие принципы управления и закономерности функционирования физиологических систем, таки частные, конкретные, характерные данному уровню или даже объекту особенности, т. е. управление должно быть строго конкретным, индивидуальным.
Трудно и невозможно (да и нет такой цели) рассказать о конкретных возможных путях и средствах управления физиологическими системами. Так, на уровне целостного организма говорят о четырех уровнях его регулирующих систем: 1) химическая неспецифическая регуляция (система крови, лимфы); 2) эндокринная или химическая неспецифическая; 3) нейровегетатив-ная и 4) анимальная нервная регуляция. На каждом уровне есть ряд подуровней с вертикальными и горизонтальными связями между различными системами и механизмами [2, 6, 42, 49, 61].
Все перечисленные уровни регуляции в организме могут взаимодействовать через его внутреннюю среду. Книга [31] этому как раз и посвящена. В конце ее автор заключает: «Наши учителя многое видели и предвидели. На уровне методических приемов, которыми они располагали, были сделаны величайшие открытия, заложившие фундамент естествознания наших и будущих дней. Конечно, некоторые теоретические положения, сформулированные ими, имеют лишь историческое значение, но некоторые вошли в сокровищницу современной науки и остаются до сих пор незыблемыми. Несомненно, наука будущего научится управлять жизнедеятельностью организма, регулируя особенности, состав и свойства его внутренней среды. И это будет величайшим торжеством естествознания грядущих дней».
Нельзя не сказать хотя бы кратко о проблемах и возможностях управления состоянием на уровне клеток, их генетического аппарата, мембран или отдельных молекулярных устройств типа насосов, ферментов и т. п. Ведь в клетке в концентрированном виде сосредоточена вся биология [45], многое в управлении живыми системами, в конце концов, реализуется на этом уровне.
Первостепенная роль в деятельности клеток принадлежит ее генетическому аппарату, поскольку тип клеток, набор молекулярных устройств в мембранах, характер функционирования определяются именно генетическим набором. Не случайно, что в последние 10-15 лет широкое распространение получили методы генной инженерии (клонирования), что позволяет эффективно изучать строение (субъединицы, аминокислотные последовательности белковых макромолекул, ферментов), функционирование (конформацион-ные перестройки) и регуляцию ионных каналов, рецепторов и др.
В популярной книге [50] говорится: «Ферменты — это подлинные двигатели жизненных процессов. Именно они обеспечивают протекание в живой клетке чрезвычайно сложного и согласованного сочетания бесчисленных химических реакций, составляющих в совокупности обмен веществ — явление, принципиально отличающее живую материю от неживой.
Чем полнее будут наши знания об обмене веществ, чем яснее мы будем понимать каждую отдельную составляющую его реакцию и механизмы связи между всеми реакциями, тем ближе мы подойдем к пониманию сущности жизни и увереннее научимся управлять жизненными процессами на благо человеку и окружающей его природе».
Или вот еще пример из книги [41]: «Вряд ли Н. Винер мог тогда знать, что жизнедеятельность биоорганизмов регулируется тремя ионными насосами размером в одну миллионную часть сантиметра, и если остановить их, то исчезнет биологический мир на Земле. К счастью, никто не знает пока, как осуществить эту глобальную шутку». Да, но это уже не шутка, а теневая сторона, сопровождающая достижения науки. Хочется надеяться, что возможности управления состоянием живых систем будут возрастать без этих нежелательных теней. И далее он продолжает: «Ионные насосы способны управлять потоком информации, регулировать двигательные реакции и быстрое приспособление клеток к окружающей среде, обеспечивать снабжение клеток продуктами питания, стабилизировать внутреннюю среду организмов и т. д.». «Экспериментальные и теоретические знания, накопленные за последние два десятилетия, позволяют обсудить проблему транспорта веществ, основываясь на трех основных положениях: 1) для бесконечного разнообразия биосферы существует универсальная единица, осуществляющая связь биоорганизмов с внешним миром, — биологическая мембрана; 2) основным ан-тиэнтропийным механизмом мембраны является ионный насос; 3) все ионные насосы сконструированы по единому принципу». Все эти положения вселяют надежду на возможность овладения жизненными процессами. Помните, как биофизики говорили о сложности биологических явлений и о возможности их познания с использованием первого методологического пути, т. е. с помощью отыскания неких повторяющихся принципов в организации различных уровней и изучением их в точных деталях. А на уровне клеток это как раз возможно. В главе о классификации насосов, на-
зывая натриевый, кальциевый и протонный насосы на-сосам^двигателями [41], им приписываются функции управления и регулирования в клетках. А об этих насосах биофизики, физиологи и фармакологи больше всего и знают, т. е., таким образом, мы уже на пути к пониманию регуляции и управления в клетках, а через это и в организме.
Изучение механизмов функционирования клеток, их мембран, ионных каналов в условиях фиксации мембранного потенциала, при диализе клеток и широком изучении мембранных механизмов действия фармакологических веществ также приближает нас к осуществлению управления состоянием физиологических систем. И даже маленькие достижения в этом направлении надо поощрять и приветствовать.
Фармакологическая коррекция состояния нервной системы или ее отдельных функций, как, например, памяти, еще более будет приближать нас к заветной цели. А знание всех механизмов функционирования в организме при его различных функциональных состояниях, наличие в распоряжении факторов целенаправленного (избирательного) и эффективного воздействия на состояние как раз и осуществит полное управление, важно только, чтобы эта работа шла целенаправленно, осмысленно к достижению такого управления состоянием живых систем.
Так, например, изучение структурно-функциональной организации и механизмов функционирования нервной клетки в норме и при различных внешних воздействиях, направленное на обоснование возможностей управления ее деятельностью [16, 22], представляет значительный интерес для многих научных направлений биологии, а также фармакологии и медицины:. Такое изучение стало возможным после появления электрофизиологических и биофизических методик регистрации внутриклеточных биоэлектрических потенциалов [37, 39] и ионных токов интактных и изолированных клеток и их мембранных фрагментов. Многолетние интенсивные исследования привели к современному пониманию механизмов деятельности клеток в изменяющейся среде. Утвердилась ионная мембранная теория биоэлектрогенеза [37, 57, 67], открыты различного рода ионные каналы и в последние
5-10 лет ведется расшифровка их молекулярной организации [38, 64, 65].
■ Многообещающим направлением в исследованиях механизмов функционирования возбудимых клеток является сочетание физиологических и биофизических методик с использованием фармакологических средств: Такой подход позволил доказать существование химических нейропередатчиков и избирательных для них синаптических (и внесинаптических) рецепторов, идентифицировать агонисты и антагонисты для многочисленных рецепторов хемоуправляемых ионных каналов [24, 53], выявить модуляторы активности и специфические блокаторы для потенциал-уп-равляемых ионных каналов. В большинстве работ именно фармакологические вещества, используемые в виде специфических блокаторов, модификаторов или модуляторов активности вновь открываемых ре-
цепторов и каналов, являются средствами для выяснения их свойств.
Наши эксприментальные данные, полученные на нервных клетках моллюсков, можно экстраполировать и на другие клетки, поскольку ионные мембранные механизмы электрогенеза и закономерности функционирования ионных каналов этих нейронов принципиально сходны с таковыми и для млекопитающих. Проведенные исследования ионных механизмов деятельности нейронов моллюсков вместе с анализом данных литературы позволяют сделать некоторые обобщения как о механизмах функционирования нейронов, так и о возможных путях управления их состоянием и выдвинуть концепцию управления функциональным состоянием клеток.
Нервная клетка, находясь в адекватной ей окружающей среде, как элементарная живая физиологическая система, может самостоятельно поддерживать на определенном уровне свое существование и функционирование. Функциональная разнородность нейронов, вероятно, отражает их специализацию к определенным функциям в нервной системе, осуществляемую путем формирования определенного набора ионных каналов и рецепторов в тех или иных нейронах, что может контролироваться на генетическом уровне. Все это сопряжено с внутриклеточными метаболическими процессами, деятельность которых обеспечивает биоэлектрическую активность нейронов, переработку информации в нервной системе, процессы онто- и филогенеза организма.
В структурно-функциональной организации клетки, как в целостной системе (рис.), можно выделить неспецифические и специфические (специализированные) блоки. Неспецифические блоки — блок репродукции (пластического метаболизма) и энергетики (энергетического метаболизма). Блок репродукции (система ДНК-РНК-белок-синтезирующий аппарат) обеспечивает восстановление изношенных и создание новых структурных компонентов клетки, а блок энергетики (системы окислительного фосфорилирования, гликолиза и т. д.) — создает и обеспечивает структурные компоненты клетки необходимой энергией в виде различного рода макроэргов и ионных градиентов (в том числе метаболические ионные насосы, поддерживающие мембранный потенциал покоя). Прямые и обратные связи этих блоков между собой (между различными клеточными элементами) и с окружающей средой обеспечивают скоординированное взаимодействие нейрона со средой и между нейронами, т. е. их функционирование (рис.).
Среди специфических блоков нейрона можно выделить блок рецепторов, интеграторов и эффекторов. Основная функция рецепторов состоит в восприятии различного рода воздействий (изменений во внешней и внутренней среде, в том числе и различных сигналов — информационных воздействий). Такие рецепторы — различного рода хемо- или потенциалореактивные группы молекулярных синаптических или внесинаптических (прямо на поверхностной соматической мембране) структур. Интеграторы трансформируют или
X
Специфические блоки (функции)
Энергетический
метаболизм
Пластический
метаболизм
Неспецифические блоки (функции)
р
е
а
— к
Ц
и
и
Рис. Блок-схема структурно-функциональной организации клеток
транслируют сигнал далее к эффектору — ионным каналам, формирующим через изменение состояния клетки внешний выходной сигнал — воздействие, как ответную специфическую реакцию в виде генерации потенциала действия и/или синаптического выброса медиатора. Интегратором могут быть вне- или внутриклеточные мембранные локусы — зона аксонного холмика, ритмоводящие и пейсмекерные участки клетки, а внутри клетки при химическом, а иногда и фармакологическом воздействии — различные посредники (мессенджеры), в том числе и ионы кальция, активирующие белки-мишени (различные киназы, З-белки), через цепочку которых воздействие может быть передано на ионные каналы. В потенциал-управляемом ионном канале внешнее электрическое поле после воздействия на сенсор напряжения через конформа-ционные перестройки передается на ворота ионных каналов, переводя их в открытое (проводящее ионы) состояние канала. Эффекторы клеток — ионные каналы возбудимой мембраны, секреторные аппараты ак-сосинаптических окончаний. Прямые и обратные связи в нейроне могут реализовываться физико-химически-ми изменениями (электрическими, ионными и межмо-лекулярными прямыми и опосредованными взаимодействиями).
В электрофизиологическом эксперименте исходный уровень функционального состояния (качественно — низкий, средний и высокий) нейрона и его функциональные возможности или уровень функциональной активности (качественно также — низкий, средний и высокий), определяемые состоянием и активностью тех или иных клеточных механизмов, можно характеризовать некоторыми количественными параметрами (уровнем ПП, амплитудой, длительностью и частотой ПД и т. д.). Изучение реакций нейронов на внешние воздействия с регистрацией изменения их параметров — общепринятый способ изучения механизмов их деятельности. При этом используются самые разнообразные воздействия, но особая роль отводится фармакологическим агентам, как наиболее адекватным для клеток и как довольно широко распространенным лекарственным средствам.
Из общих положений концепции управления функциональным состоянием клеток вытекает частная концепция цитофармакологического (мембранофармакологического) управления состоянием. Например, при регистрации ПП нейронов, как интегрированного пока-
зателя функционального состояния клетки [15], мы получаем сведения о деятельности неспецифических систем клетки (результирующую пассивных ионных проницаемостей мембраны для отдельных ионов — калия, натрия, кальция и др. и о деятельности ионных насосов). С помощью определенных методических приемов можно оценить вклад отдельных пассивных ионных проводимостей в величину ПП и вклад электрогенной компоненты ионных насосов. Так, под влиянием фармакологического воздействия может быть увеличение (ги-пер-) или снижение (деполяризация) ПП. При этом фармакологическое воздействие может привести к изменениям как одного, так и нескольких компонентов механизмов поддержания ПП — проницаемости для каких-либо ионов и/или к активации или ингибировании электрогенного транспорта ионов. В силу потенци-алозависимости механизмов инициации ПД (синаптических хемозависимых и пейсмекерных зон) или механизмов генерации ПД (потенциалозависимых ионных каналов) последние также могут претерпеть изменения, которые будут опосредованными. Если же фармакологическое воздействие будет направлено прямо на механизмы инициации или генерации ПД, то тогда надо вычленять эти компоненты. Так, при регистрации отдельных ионных токов вклад данных каналов и роль этого ионного механизма в клеточных эффектах оценивается непосредственно. Если регистрировать синаптические токи, то можно оценить вклад синаптических рецепторов и связанных с ними каналов в эффектах препаратов на клетке. Таким образом, фармакологическое воздействие может быть направлено на многие компоненты ионных механизмов генерации потенциалов клеток и в различной степени. Выяснение всех этих составляющих клеточных ответов (ионных механизмов действия) является довольно трудной, но многообещающей работой.
Результаты проведенных исследований по изучению ионных механизмов действия и влияния на потен-циал-управляемые ионные каналы фармакологических средств разных групп [17-21, 23, 28, 36, 63, 66] позволяют выявить клеточные механизмы регуляции состояния на уровне организма. Известно, что местноанестезирующие средства должны обратимо снизить или прекратить восприятие и проведение импульсации болевых ощущений на определенное время. С точки зрения рассматриваемой концепции и с учетом клеточных механизмов функционирования прекратить проведение ПД можно изменением ПП — глубокой гиперполяризацией или деполяризацией, но можно непосредственным блокированием ионных каналов. Все исследованные местные анестетики эффективно блокировали не только преимущественно натриевые, но и кальциевые ионные каналы и, следовательно, могут обеспечить прекращение проведения ПД, т. е. местную анестезию. Влияние местных анестетиков на неспецифические токи утечки мембраны, на потенциал поверхностных фиксированных зарядов мембраны вблизи ионных каналов или кинетику ионных токов являются важными дополнениями для понимания мембранот-ропных механизмов их действия.
^ПОМОЩь"лЕК^РЪ^^™1
Противоаритмические средства в зависимости от природы нарушений сердечной деятельности на уровне возбудимого кардиомиоцита или нервных элементов, участвующих в генерации и проведения возбуждения, должны нормализовать нарушенные функции генерации или проведения ПД и сокращения, изменить возбудимость, чувствительность к естественным рецепторным кардиотропным регуляторам, нормализовать ритм. С одной стороны, очень важен уровень ПП, определяющий в значительной степени все эти процессы, а с другой, — состояние ионных каналов, участвующих в генерации ритмоводящих потенциалов или ПД. Все исследованные противоаритмические средства обладали выраженным каналоблокирующим влиянием на кальциевые и натриевые каналы и, следовательно, способны регулировать состояние и деятельность кардиомиоцитов. Они же способны регулировать уровень ПП через влияние на ионную проницаемость (влияние на неспецифические токи утечки) и в некоторых случаях — на потенциал поверхностного заряда мембраны. Следует заметить, что оценка выбора и эффективности местноанестезирующего или противоаритмического действия исследованных средств | на уровне организма выходит за рамки данной работы, хотя с учетом рассматриваемой концепции и конкретных полученных результатов об их мем-бранотр'опных эффектах, такую работу можно будет проводить эффективнее.
; Центральные адренопозитивные и опиатные болеутоляющие средства [23, 66] должны снижать или прекращать болевую чувствительность на уровне ЦНС организма, исходящую от тех или иных органов или участков тела организма. К сожалению, механизмы боли детально не изучены, но в самых общих чертах можно говорить о том, что для осуществления срочных антиноцицептивных лекарственных воздействий, с точки зрения клеточных механизмов деятельности, необходимо снижать межклеточные взаимодействия, возбудимость и проведение в клетках, обеспечивающих ноцицептивную чувствительность в ЦНС. Для эффективного длительного устранения болевых ощущений необходимо нормализовать функции того или иного органа, ставшего источником болевых ощущений, для чего используются не только болеутоляющие средства. Все изученные болеутоляющие средства, механизм действия которых связывался прежде всего с их влиянием на соответствующие мембранные рецепторы, оказывали блокирующее действие на ионные каналы нейронов. В этом смысле они напоминали действие местноанестезирующих и противоаритми-ческих средств, хотя это действие было менее выраженным. Болеутоляющие средства морфин и клофе-лин оказывали свое влияние на ионные каналы рецеп-торнезависимо, налоксон и идазоксан не снимал этих эффектов. Поэтому можно считать, что в механизмах действия болеутоляющих средств их прямое влияние на ионные каналы должно занимать существенное место. Кроме того, болеутоляющие средства влияли на неспецифические токи утечки мембраны, потенциал поверхностного заряда мембраны и на кинетику раз-
вития некоторых ионных токов. Эти стороны их действия могут оказаться значимыми при осуществлении своих эффектов на уровне ЦНС. Это дополнение с точки зрения рассматриваемой концепции цитофармако-логической регуляции’ (управления) функциональным состоянием является новым для понимания механизмов действия центральных болеутоляющих средств.
Ионные механизмы действия нейротропных фармакологических веществ — фенамина и его производных, этимизола (с полимодальным действием на организм) или его производных, нейроактивной аминокислоты таурина и некоторых других веществ не обсуждаются с точки зрения их специфического лекарственного эффекта на уровне организма. Однако в ряде работ [21, 28] показано, что они являются мембраноактивными соединениями, модификация молекул приводит к изменению характера их действия и убедительно демонстрируется зависимость «структура-действие». Чрезвычайно интересно специфическое воздействие на кинетику ионных токов, избирательность в блокировании отдельных каналов и др.
Таким образом, проведенные исследования и анализ полученных новых фактов об ионных механизмах действия фармакологических средств разных групп, представляющие собою цитофармакологическое направление исследований, позволили сформулировать концепцию мембранофармакологического управления функциональным состоянием клеток, которая, в свою очередь, дает возможность определить значимость этих новых фактов для понимания механизмов лекарственного эффекта изученных фармакологических веществ. Во всех упомянутых работах [17-23] обращено внимание к новым данным об ионных механизмах действия на нейроны фармакологических соединений и на возможность управления состоянием клеток через воздействие на потенциал-управляемые ионные каналы. Использование всей концепции цито-фармакологического управления функциональным состоянием позволит использовать и другие возможные пути целенаправленной регуляции функционального состояния. Влияние факторов окружающей клетку внешней среды, важным компонентом которой в условиях организма становятся лекарственные вещества, направлено на всю клетку. При этом на разные ее элементы воздействие окажется неравнозначным. Те клеточные элементы или блоки структурно-функциональной организации клетки, которые реагируют в наибольшей степени, являются.избирательно восприимчивыми к определенным лекарственным препаратам, а последние становятся целенаправленными (специфическими) факторами регуляции состояния. Использование целенаправленных воздействий на другие блоки схемы функциональной организации клеток — рецепторы, интеграторы, системы пластического и энергетического метаболизма существенно расширит возможности регулировать функциональное состояние клеток и организма.
В заключение следует сказать, что управление состоянием живых систем — практическая потребность общества, важнейшая проблема и цель фармако-био-
логических исследований. Представляется, что проведенное обсуждение данной проблемы будет способствовать более целенаправленному и эффективному ее разрешению. Но чтобы управлять, надо хотеть управлять и уметь управлять, а чтобы уметь управлять, надо знать механизмы функционирования живых систем и средства управления их состоянием.
Литература
1. Амосов Н. М. Искусственный разум. — Киев, 1969. —
156 с.
2. Амосов Н.М. Моделирование сложных систем. — Киев: Наукова думка, 1968.—87 с.
3. Амосов Н.М. Мое мировоззрение. — Киев: Полифаст,
2000. -371 с.
4. Анохин П. Избранные труды. Философские аспекты теории функциональной системы. — М.: Наука,
1978. - 400 с.
5. Анохин П. К. Методологическое значение кибернетических закономерностей // Материалистическая диалектика и методы естественных наук. — М., 1968. — С. 547-587.
6. Анохин П. К. Системный анализ интегративной деятельности нейрона // Успехи физиол. наук. —
1974. - Т. 5, № 2. - С. 5-92.
7. Анохин П. К. Теория функциональной системы // Успехи физиол. наук. — 1970. — Т. 1, N9 1. — С. 19-54.
8. Анохин П. К. Функциональная система, как методологический принцип биологического и физиологического исследования // Системная организация физиологических функций. — М., 1968. — С. 5-7.
9. . Афанасьев В. Г. Управление обществом как
социологическая проблема // Научное управление обществом. — М., 1968. — Вып. 2. — С. 183-224.
10. Афанасьев В. Г. Мир живого: системность, эволюция и управление. — М., 1986. — С. 27-57, 113-118.
11. Берталанфи Л. Общая теория систем — критический обзор // Исследования по общей теории систем. — М.,
1969. - С. 23-24.
12. Братко А.А., Кочергин А.Н. Информация и психика. — Новосибирск: Наука, 1977,— 199 с.
13. Винер Н. Кибернетика и общество. — М., 1968. — 326 с.
14. Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине. — М:\ 1958.
15. Вислобоков А. И. Трансмембранные ионные токи нейронов моллюсков и их зависимость,от исходного уровня фиксированного потенциала и потенциала покоя // Вестн. Ленингр. ун-та. — 1978, № 15. — С. 68-74.
16. Вислобоков А.И. Физиологические процессы и состояния в живых системах // Вестн. Ленингр. ун-та. —
1980, № 9. -С. 51-61.
17. Вислобоков А.И., Зайцев А.А., Игнатов Ю.Д., Савоськин
А.Л. Мембранные механизмы действия на нервные клетки анестетиков, аналгетиков и противоаритмических средств // Мед. акад. журн. —
2001.-Т. 1, № 1.-С. 25-33. ‘
18. Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д. Цитофармакологическое исследование механизмов действия мембранотропных средств // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. — 2003. — Т. 2, № 1. — С. 14-22.
19. Вислобоков А.И., Кокарев А.А., Сологуб М.И. Деполяризация и гиперполяризация идентифицированных нейронов прудовика под влиянием катехоламинов // Вестн. Ленингр. ун-та. —
1981, №3. —С. 72-79. ■ ■ „
20. Вислобоков А.И., Копылов А.Г., Манцев В.В., Гуревич
В. С. Влияние таурина на натриевые трансмембранные токи нейронов //Вестн. Ленингр. ун-та. — 1991. — Вып.
3, № 17.-С. 55-61.
21. Вислобоков А.И., Манцев В.В., Мареничев В.В., Думпис М.А., Кудряшова Н.И., Зайцев Ю.В. Сравнительная характеристика мембранных механизмов действия фенамина и его производных на ионные каналы изолированных нейронов моллюсков // Физиол. журн. СССР. - 1989. - Т. 75, № 8. - С. 1069-1074.
22. Вислобоков А.И., Панькова М.Н., Петрова Л.А.,
Савченко А. Б. Об управлении состоянием нейрона при внутриклеточном диализе и фиксации мембранного потенциала // Физиологические механизмы основных нервных процессов / Под ред. Н.П. Мовчана. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1985. (Труды Ленингр. о-ва естествоиспытателей. — Т. 75. Вып. 5. — С. 108-118.
23. Вислобоков А.И., Савоськин А.Л. Влияние опиатных аналгетиков на потенциалуправляемые ионные каналы нейронов прудовика // Эксперим. и клин, фармакол. — 2000. - Т. 63, № 4. - С. 7-12.
24. Говырин В.А., Жоров Б.С. Лиганд-рецепторные взаимодействия в молекулярной физиологии. — СПб.: Наука, 1994. — 240 с.
25. Голдовский А. М. Основы учения о состояниях организмов. — Л.: Наука, 1977. — 116 с.
26. Драговцев В.А. Системный анализ и методологические проблемы научного языка на разных уровнях организации биологических исследований (С. 164-173). Методологические и философские проблемы биологии. — Новосибирск: Наука, 1981. — 416 с.
27. Жуков Н.И. Философские основы кибернетики. — Минск: Изд. БГУ, 1970. — 116 с.
28. Зайцев Ю.В., Вислобоков А.И. Влияние этимизола и некоторых производных антифеинов на ионные токи изолированных нейронов прудовика //Докл. АН СССР. - 1982. - Т. 262, № 2. - С. 489-491.
29. Калимов Г.А., Карпов Б.А., Зеленкин В.В. Специфические законы биологического регулирования. — Л.: Наука, 1981. — 135с.
30. Карпович В.Н. Проблема, гипотеза, закон. — Новосибирск: Наука, 1980.— 176с.
31. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма. — М.: Наука, 1983. - 225 с.
32. Коган А.Б. (рёд) Биологическая кибернетика. — М.: Высшая школа, 1977.—408 с.
33. Кондрашова М. Н. Живое состояние с позиций биоэнергетики. Методологические и теоретические проблемы биофизики. — М.: Наука, 1979. — С. 264.
34. Конев С. В. О принципах и механизмах регуляции в биологических системах. 78-89. Методологические и теоретические проблемы биофизики. — М.: Наука,
1979.-С. 264.
35. Корольков А.А. Диалектика и теория медицины.
36. Костюк П.Г., Вислобоков А.И., Дорошенко П.А., Лукьянец Е.А. и др. Действие 3,5-диамино- 1-тиа-2,4-диазола на электровозбудимую мембрану нервных клеток моллюсков // Библ. мембраны. — 1988. — Т. 5,
№ 12.-0.1297-1303.
37. Костюк П.Г., Крышталь О.А. Механизмы.электрической возбудимости нервной клетки. — М.: Наука, 1981. —
204 с.
38. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е., Курилова Л. С. Механизмы внутриклеточной сигнализации. — СПб., 2003. - 208 с.
39. Крутецкая З.И., Лонский А.В. Биофизика мембран. — СПб., 1994. -288 с.
40. Малиновский А. А. Основные понятия и определния теории систем (в связи с приложением тнории систем к
' биологии). — С. 78-90. Системные исследования. Методологические проблемы. — М.: Наука, 1980. — 384 с.
41. Мартиросов С.М. Бионасосы — роботы клетки? — М.: Радио исвязь, 1981. — 144 с.
42. Месарович М. Д. Теория систем и биология: точка зрения теоретика // Системные исследования. — М.,
1970. - С. 137-163.
43. Методологические и теоретические проблемы биофизики. — М.: Наука, 1979. — 264 с.
44. Меюдологическиё проблемы физиологии высшей нервной деятельности. — М.: Наука, 1982. — 176с.
45. Митникова Л.В. Философские проблемы биологии клетки. — Л.: Наука, 1980. — 137с.
46. Новосельцев В. Н. Теория управления и биосистемы. Анализ сохранительных свойств. — М., 1978. — 320 с.
47. Павлов И. П. Рефлекс цели//И. П. Павлов. Полное собрание трудов. — М.; Л., 1949. — Т.З.— С. 242-247.
48. Павлов И.П. Лекции по физиологии. Полн. собр. соч.: в
6-тй т. - М.; Л.; 1951. - Т. 5. - С. 26. '
49. Парин В.В., Бирюков Б.В., Геллер Е.С., Новик И.В. Проблемы кибернетики. — М.: Знание, 1969. — 176 с.
50. Розенгарт В.И. Ферменты — двигатели жизни. — Л.: Наука, 1983. — 160с.
51. Садовский В. Н., Юдин Э. Г. Задачи, методы и приложения общей теории систем (Вступ. статья) // Исследования по общей теории систем. — М., 1969. — С. 3-22.
52. Садовский В.Н. Методологические проблемы исследования объектов, представляющих собой системы // Социология в СССР. — М.: Наука, 1965. — Т.1.
53. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. — М.: Медицина, 1987. - 400 с.
54. Сержантов В.Ф. Введение в методологию современной биологии. — Л.: Наука, 1972. — 284 с.
55. Ухтомский А. А. Собр. соч. — Л.: Изд-во АН СССР,
. 195). - Т. 2,- 180 с.
56. Ухтомский А.А. Физиологический покой и лабильность как биологические факторы. Полн, собр. соч. — Л.,
1951. -Т. 2,- С. 122-135.
57. Ходоров Б.И. Проблема возбудимости. — Л.: Медицина, 1969.-301с.
58. Холл А.Д., Фейджин Р.Е. Определение понятия системы //Исследования по общей теории систем. — М., 1969.
59. Шингаров Г.Х. Саморегуляция функций как проблема физиологии, кибернетики и диалектической логики // Методологические проблемы физиологии высшей нервной деятельности. — М., Наука, 1982. — С. 133-149.
60. Эшби У. Р. Конструкция мозга/ Пер. с англ. — М.: Мир, 1964.-411 с.
61. Эшби У. Р. Общая теория систем как новая научная дисциплина // Исследования по общей теории систем. - М., 1969. - С. 125-142.
62. Bertalanfy L. An outline of general system theory // Brit. J. Phylosophy of Science. — 1950, N2.
63. Boehm S., Huck S. Inhibition of N-type calcium channels: the only mechanism by which presynaptic alpha 2-adrenoceptors control sympathetic transmitter release // Eur. J. Neurosci. — 1996. — Vol. 8, N 9. — P. 1924-1931.
64. Caterall W.A. Cellular and molecular biology of voltage gated sodium channels // Physiol. Rev. — 1992. — Vol. 72, N4.- P. 15-347.
65. Caterall W.A. Molecular properties of Na* and Ca2* channels // J. Bioenergetics and Biomembranes. —
1996. - Vol. 28, N3.-P. 219-230.
66. Endoh Т., Suzuki T. The regulating manner of opioid receptors on distinct types of calcium channels in chamster submandibular ganglion cells // Arch. Oral Biology. —
1998. - Vol. 43, N3.-P. 221-233.
67. Hille B. Ionic channel ofexitable membranes. — Masachusetts, 1992. — 594 p.
