CC BY
65
к вопросу о цитофармакологии
© А. И. Вислобоков
Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
УДК 615.015
Ключевые слова:
цитофармакология, ионные каналы, цитобиология.
Опубликованы систематические исследования о влиянии различных фармакологических средств на потенциалоуправляемые натриевые, кальциевые и калиевые ионные каналы электровозбудимых нервных клеток [2, 4—7,10-12]. Цитофармакология, как будет показано в предлагаемой лекции, включает в себя более широкий круг исследований, а бурное развитие цитобиологии [1, 8, 9] вселяет оптимизм и у цитофармакологов. Однако, цитофармакология, по мнению автора, как наука, только на стадии своего становления. О некоторых сторонах этого направления фармакологии и пойдет речь в лекции. В конце лекции приводится перечень возможных цитофарма-кологических проблем, котрые являются предметом ее рассмотрения. Лекция может быть полезна как студентам, так и сотрудникам соответствующих биофармакологических профилей.
предмет и задачи цитофармакологии
Вводные замечания
Наша лекция будет краткой, но принцпиально важной, поскольку в ней будет обосновываться сущность и необходимость нового, едва становящегося научного направления фармакологии и цитобиологии. Прежде чем начать наш удивительный экскурс в мир цитофармакологии, т. е. фармакологии клетки, позвольте мне сделать некоторые вводные уточнения и разъяснения.
Первое. Материал лекции публикуется впервые и это потому, что пока нет таких даже факультативных спецкурсов и тем более — нет учебников или пособий по цитофармакологии. Вместе с тем фармакологи при обсуждении механизмов действия различных лекарственных средств постоянно прибегают именно к клеточному уровню их действия. Это не означает, что в данном курсе будут представлены только подобные известные фрагменты фармакологии и объединены в одно целое. Нет, цитофармакология — новый, формирующийся в последние годы, раздел фармакологии, с которым вам и предстоит познакомиться.
Вы заинтересовались этим предметом? Хорошо, мы с вами вместе будем, обсуждая и уточняя
представляемый материал, посредством ваших вопросов в конце лекции и моих ответов на них, формировать содержание возможно целого курса цитофармакологии для будущих слушателей. После этого он должен стать не только привлекательным, но и действительно необходимым как студентам — будущим врачам, так и уже практикующим коллегам. Полагаю, что наш коллективный труд о цитофарма-кологии станет своеобразным фундаментом этого сравнительно нового раздела в рамках уже известной вам классической фармакологии.
Второе. Основное внимание направьте на творческое понимание и осмысление обсуждаемых вопросов.
Третье. Постарайтесь не просто запомнить фактический материал, а понять логику и методологию цитофармакологии, т. е. как с ее помощью понимать и представлять себе и объяснять другим клеточные механизмы действия на организм известных или вновь разрабатываемых фармакологических препаратов. В эксперименте или при анализе какой-либо патологии в организме постарайтесь прочувствовать то исходное физиологическое состояние клеток, которое имеется у них в данный момент, и предчувствовать, а какое же лекарственное средство нужно применить и в какой дозе, что бы в них установилось нужное нормальное состояние. Это трудная, но самая главная задача и цель как этого курса, так и вашей работы в будущем. Это как раз и будет вашим цитофармакологическим мышлением.
И, наконец, последнее. Вы можете высказывать свои пожелания по улучшению материала лекций, задавать свои вопросы, рассказывать о волнующих научных проблемах, которые надо бы решать цито-фармакологам и в разрешении которых и вам приходится принимать участие.
Вот теперь вводные замечания все и — вперед к цитофармакологии!
Предмет, цели и задачи исследования цитофармакологии
Хочу вам напомнить, что самое общее определение для фармакологии, как науки о лекарствах и действия их на организм, может быть таким: фармакология — наука, целью которой является изучение эффектов, т. е. изменений параметров (показателей) структурно-
функционального состояния физиологической системы того или иного уровня организации (от организма до клетки и биомакромолекул) под влиянием различных химических соединений (в первую очередь — лекарств или потенциальных лекарств). Предмет фармакологии — живой организм и все его системы на различных уровнях организации, а цель — изучение их эффектов на фармакологические воздействия, т. е. механизмов действия фармакологических средств. При этом на каждом уровне организации живых систем исследуются изменения соответствующих параметров состояния, т. е. и различные эффекты. При этом эффекты, наблюдаемые на нижних уровнях организации физиологических систем, как правило, это и есть механизмы действия лекарств для систем более высоких уровней организации.
Нужно отметить, что фармакологам при изучении действия фармакологических средств на живые системы очень важно разрешить множество задач, но можно отметить, что среди них наиболее важными и первоочередными являются такие, как поиск самых общих закономерностей в возникающих эффектах:
1. Специфичность действия и значимость эффектов для функционирования, т. е. тропность: ней-ротропность, кардиотропность и т.п.
2. Дозозависимость и эффективность (зависимость от применяемой концентрации), равно-эффективность (сравнение эффективности различных соединений, «структура—действие»).
3. Зависимость эффектов от исходного состояния объекта исследования: нормальное оно, улучшенное или ухудшенное и направленность эффектов в сторону оптимизации — к нормализации, к улучшению или ухудшению текущего состояния.
4. Соответствие (соотношение) эффективных концентраций веществ на различных уровнях организации физиологических систем.
5. Фармакологам необходимо решать и различные другие проблемы: формы лекарств, способы введения в организм, их метаболизм и пути выведения и пр.
Переходя к цитофармакологии, хочу повториться, что в настоящее время она находится в стадии становления. При этом возникает, например, такой вопрос, а не лучше ли ее называть фармакоцитологи-ей? Что точнее отражает смысл — термин клеточная фармакология (цитофармакология) или фармакологическая цитология (фармакоцитология)? На первый взгляд может показаться, что это — только игра слов и дело лишь в благозвучности словосочетания. На мой взгляд, благозвучнее — цитофармакология. Однако наука требует точности понятий и определений. Сейчас можно дать, например, такое предварительное определение в самом общем виде.
Цитофармакология — фармакология клетки и ее субклеточных структур, что и является предметом ее исследования. Итак, если основной предмет изучения цитофармакологии — живые клетки во всем их структурно-функциональном разнообразии, то целью исследований является изучение клеточных реакций на различные фармакологические воздействия, т. е. механизмов, лежащих в основе адаптивных реакций клеток. При этом значимость фармакологических эффектов, устанавливаемых, например, на потен-циалоуправляемых ионных каналах, желательно экстраполировать на деятельность всей клетки того или иного типа. В целом для цитофармакологии желательно показать их значимость как для многочисленных функций клеток других типов, а также и для фармакологических эффектов того основного органа или той системы, в которые эти клетки входят и функции которых должны коррегироваться теми или иными фармакологическими средствами в соответствии с их тропностью. При этом естественно, что цитофар-макологу необходимо иметь некие исходные, желательно наиболее полные, биологические знания о структуре и функциях различных клеток в норме и при патологии. А это не так просто, поскольку цитобиоло-гия находится в процессе своего бурного развития. Вы уже знаете, что клетки являются сложнейшими живыми системами, в которых и протекают важнейшие процессы жизни и которые обеспечивают само существование всех живых организмов. Уместно отметить, что в организме человека известно около 200 различных типов клеток — от эпителиальных, например, в коже и до электровозбудимых нервных и мышечных клеток в нервной и мышечной системах. Очевидно, что цитологические знания необходимы для того, чтобы в итоге цитофармакологических исследований найти возможности управления функциональным состоянием клеток теми или иными фармакологическими средствами, т. е. лекарственными средствами. Не случайно, что основная часть проблем должна быть посвящена фармакологической модуляции, т. е. механизмам действия фармакологических средств на различные элементы клеток — рецепторы, каналы, переносчики-транспортеры, метаболизм, гены и т. д., являющиеся предметом исследования цитофармакологии. Управляя состоянием клеток, можно и нужно управлять всеми функциями организма. И поэтому не случайно, что одна из проблем — цитофармакотерапия.
Поскольку аспектов рассмотрения и механизмов деятельности в живой клетке очень много, то параметров ее структурно-функционального состояния (т.е. и регистрируемых фармакологических эффектов) может быть множество, а, следовательно, соответствующих задач исследования возникает
множество. Основная же задача — исследование клеточных, субклеточных и молекулярных механизмов действия фармакологических средств. Если, например, изучать такие субклеточные структуры, как потенциалоуправляемые ионные каналы, то с полным правом можно говорить, например, о фармакологии потенциалоуправляемых ионных каналов, а если изучать биомакромолекулы, то — о молекулярной фармакологии. Например, при изучении фармакологии потенциалоуправляемых ионных каналов мембран клетки основной задачей является исследование изменений параметров их функционирования под влиянием фармакологических средств в различных концентрациях, т.е. регистрация, например, следующих цитофармакологи-ческих эффектов (механизмов):
1. Увеличение или уменьшение амплитуды натриевого, кальциевого и калиевого трансмембранных ионных токов (нахождение дозозависимости).
2. Изменение кинетики токов, характеризуемое ускорением/замедлением процессов активации/ инактивации каналов.
3. Изменение потенциала поверхностного заряда мембраны, оцениваемое по смещению максимума вольт-амперных характеристик ионных каналов по оси потенциалов — влево или вправо.
4. Степень (сила) взаимодействия фармакологического вещества с мембраной, с каналами, оцениваемая по времени наступления эффекта и скорость его устранения при отмывании от клеток.
5. Изменение неспецифической проводимости мембраны, характеризующее ее стабилизацию/ дестабилизацию.
О параметрах функционирования других клеточных и субклеточных структур, т.е. и о конкретных задачах их исследования можно говорить при решении соответствующих проблем.
Таким образом, изучая изменения параметров структурно-функционального состояния клетки и ее элементов на фармакологические воздействия, мы с полным правом можем говорить о цитофармако-логии, поскольку имеется специфический предмет, цели и задачи исследований.
Типы клеток
Сложность предмета исследования цитофарма-кологии заключается, прежде всего, в огромном разнообразии клеток в организме. В качестве примера — 21 тип и более 200 подтипов клеток в организме человека (табл.). Нужно заметить, что это еще не полный перечень всех клеток в организме человека.
№ Типы клеток Подтипы клеток
1. Эпителиальные ороговевающие. 1. Кератиноциты эпидермиса. 2. Эпидермальные базальные (стволовые). 3. Кератиноциты ногтей. 4. Ногтевого ложа базальные (стволовые). 5. Стержня волоса. 6. Мозгового вещества стержня волоса. 7. Коркового вещества стержня волоса. 8. Кутикулярные стержня волоса. 9. Корневого влагалища волоса. 10. Кутикулярные корневого влагалища волоса. 11. Слоя Гексли корневого влагалища волоса. 12. Слоя Генле корневого влагалища волоса. 13. Волосяной матрицы корневого влагалища волоса (стволовые).
2. Эпителиальные (влажных многослойных барьерных эпителиев — эпителиоциты). 1. Поверхностные. 2. Поверхностные роговицы. 3. Поверхностные языка. 4. Поверхностные ротовой полости. 5. Поверхностные пищевода. 6. Поверхностные анального отверстия. 7. Поверхностные дистальной части уретры. 8. Поверхностные влагалища. 9. Базальные (стволовые). 10. Базальные роговицы. 11. Базальные языка. 12. Базальные ротовой полости. 13. Базальные пищевода. 14. Базальные анального отверстия. 15. Базальные дистальной части уретры. 16. Базальные влагалища. 17. Мочевыводящих путей.
■ Таблица. Перечень клеток организма взрослого человека (продолжение)
■ Таблица. Перечень клеток организма взрослого человека (продолжение)
№ Типы клеток Подтипы клеток
3. Эпителиальные с экзокринной функцией. 1. Слюнной железы. 2. Слизистые слюнной железы. 3. Белковые слюнной железы. 4. Железы фон Эбнера в языке. 5. Молочной железы. 6. Слезной железы. 7. Церуминозной железы уха. 8. Эккринной потовой железы темные. 9. Эккринной потовой железы светлые. 10. Апокринной потовой железы. 11. Железы Молля в веке. 12. Сальной железы. 13. Боуменовой железы в носу. 14. Бруннеровой железы в двенадцатиперстной кишке. 15. Семенного пузырька. 16. Предстательной железы. 17. Бульбоуретральной железы. 18. Бартолиниевой железы. 19. Железы Литтре. 20. Эндометрия. 21. Бокаловидные дыхательного и пищеварительного трактов изоли-рованные. 22. Слизистые выстилки желудка. 23. Зимогенные слизистой желудка. 24. Обкладочные слизистой желудка. 25. Ацинозные поджелудочной железы. 26. Панета в тонком кишечнике. 27. Пневмоциты типа II в легком. 28. Клара в легком.
4. Выделяющие гормоны. 1. Передней доли гипофиза, выделяющие гормоны. 2. Передней доли гипофиза, выделяющие гормон роста. 3. Передней доли гипофиза, выделяющие фолликулостимулирующий гормон. 4. Передней доли гипофиза, выделяющие лютеинизирующий гормон. 5. Передней доли гипофиза, выделяющие пролактин. 6. Передней доли гипофиза, выделяющие адренокортикотропный гормон. 7. Передней доли гипофиза, выделяющие тиреотропный гормон. 8. Промежуточной доли гипофиза, выделяющие меланоцистимули-рующий гормон. 9. Задней доли гипофиза, выделяющие гормоны. 10. Задней доли гипофиза, выделяющие окситоцин. 11. Задней доли гипофиза, выделяющие вазопрессин. 12. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие гормоны. 13. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие серотонин. 14. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие эндорфин. 15. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие соматостатин. 16. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие гастрин. 17. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие секретин. 18. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие холецистокинин. 19. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие инсулин. 20. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие глюкагон. 21. Желудочного-кишечного тракта, секретирующие бомбезин. 22. Щитовидной железы, секретирующие гормоны. 23. Щитовидной железы, секретирующие тереоидный гормон. 24. Щитовидной железы, секретирующие кальцитонин. 25. Паращитовидной железы, секретирующие гормоны. 26. Паращитовидной железы, секретирующие паратгормон. 27. Паращитовидной железы, секретирующие оксифильные гормоны. 28. Надпочечников, секретирующие гормоны. 29. Надпочечников, секретирующие адреналин. 30. Надпочечников, секретирующие норадреналин. 31. Надпочечников, секретирующие стероидные гормоны. 32. Надпочечников, секретирующие минералокортикоиды. 33. Надпочечников, секретирующие глюкокортикоиды. 34. Половых желез, секретирующие гормоны. 35. Лейдига в семенниках, секретирующие тестостерон. 36. Theca interna яйцевого фолликула в яичниках, секретирующие эст-роген. 37. Юкстагломерулярного аппарата почки.
■ Таблица. Перечень клеток организма взрослого человека (продолжение)
№ Типы клеток Подтипы клеток
4. Выделяющие гормоны. 38. Macula densa. 39. Периполярные. 40. Мезангиальные.
5. Эпителиальные всасывающие (желудочно-кишечного тракта, экзокринных желез и мочеполовых путей). 1. Со щеточной каемкой из микроворсинок тонкого кишечника. 2. Протока желчного пузыря исчерченные. 3. Со щеточной каемкой почечного канальца проксимального. 4. Почечного канальца дистального. 5. Протока сямявыносящего безресничные. 6. Эпидидимиса. 7. Эпидидимиса главные. 8. Эпидидимиса базальные.
6. Ответственные за метаболизм и накопление резервных материалов. 1. Печеночные (гепатоциты). 2. Жировые (адипоциты). 3. Белого жира. 4. Бурого жира. 5. Липоциты печени.
7. Эпителиальные, выполняющие барьерную функцию (главным образом). 1. Эпителиальные воздушной полости легких, выполняющие барьер-ную функцию. 2. Пневмоциты типа I. 3. Эпителиальные экзокринных желез, выполняющие барьерную функцию. 4. Протока поджелудочной железы (центроацинарные). 5. Протока потовой железы неисчерченные. 6. Протока слюнной железы неисчерченные. 7. Протока молочной железы неисчерченные и др. 8. Эпителиальные мочеполового тракта, выполняющие барьерную функцию. 9. Почечного клубочка париентальные. 10. Подоциты почечного клубочка. 11. Петли Генле тонкой части (в почках). 12. Трубки собирательной (в почках). 13. Протока семенного пузырька. 14. Предстательной железы и др.
8. Эпителиальные, выстилающие замкнутые внутренние полости. 1. Эндотелия сосудов кровеносных и лимфатических. 2. Эндотелия сосудов фенестрированные. 3. Эндотелия сосудов непрерывные. 4. Эндотелия сосудов селезеночные. 5. Синовиальные. 6. Серозные. 7. Плоские, выстилающие перилимфатическое пространство уха. 8. Плоские. 9. Столбчатые эндолимфотического мешочка. 10. Столбчатые эндолимфотического мешочка с микроворсинками. 11. Столбчатые эндолимфотического мешочка без микроворсинок. 12. «Темные». 13. Вестибулярной мембраны. 14. Сосудистой полоски базальные. 15. Клаудиуса. 16. Бетчера. 17. Сосудистого сплетения. 18. Плоские мягкой и паутинной оболочек. 19. Ресничного эпителия глаза. 20. Ресничного эпителия глаза пигментированные. 21. Ресничного эпителия глаза непигментированные. 22. «Эндотелиальные» роговицы.
9. Ресничные с проталкивающей функцией. 1. Ресничные дыхательных путей. 2. Ресничные яйцевода и эндометрия (у женщин). 3. Ресничные rite testis и семявыносящего протока (у мужчин). 4. Ресничные эпендимные, выстилающие полости мозга.
10. Секретирующие внеклеточный матрикс. 1. Фибробласты рыхлой соединительной ткани. 2. Фибробласты роговицы. 3. Фибробласты сухожилий. 4. Фибробласты ретикулярной ткани костного мозга и др. 5. Перициты кровеносного капиляра. 6. Nucleus pulposus межпозвоночного диска. 7. Цементобласты/цементоциты.
■ Таблица. Перечень клеток организма взрослого человека (продолжение)
№ Типы клеток Подтипы клеток
10. Секретирующие внеклеточный матрикс. 8. Одонтобласты/одонтоциты. 9. Хондроциты. 10. Хондроциты хряща гиалинового. 11. Хондроциты хряща волокнистого. 12. Хондроциты хряща эластического. 13. Остеогенные первичные (стволовые остеобластов). 14. Гиалоциты стекловидного тела глаза. 15. Звездчатые перилимфатического пространства уха. 16. Амелобласты. 17. Planum semilunatum вестибулярного апарата. 18. Интердентальные кортиевого органа.
11. Сократимые. 1. Скелетных мышц. 2. Скелетных мышц красные. 3. Скелетных мышц белые. 4. Скелетных мышц промежуточные. 5. Мышечное веретено с ядерной сумкой. 6. Мышечное веретено с ядерной цепочкой. 7. Сателлиты скелетных мышц (стволовые). 8. Сердечной мышцы. 9. Сердечной мышцы обычные. 10. Сердечной мышцы узловые (сердечной мышцы пейсмейкерные). 11. Волокно Пуркинье. 12. Гладкой мускулатуры (разные). 13. Миоэпителиальные. 14. Миоэпителиальные радужной оболочки. 15. Миоэпителиальные экзокринных желез.
12. Крови и иммунной системы. 1. Осуществляющие иммунный ответ. 2. Крови и иммунной системы. 3. Лейкоциты. 4. Вспомогательные иммунной системы. 5. Тканевые. 6. Дендритныеиммунной системы. 7. Гемопоэтические стволовые (ГСК).
13. Сенсорные. 1. Фоторецепторы. 2. Рецепторные слуховые. 3. Волосковыевестибулярного аппарата. 4. Рецепторные вкусовые. 5. Рецепторные обонятельные. 6. Рецепторы pH крови. 7. Рецепторные осязательные. 8. Терморецепторы кожи человека. 9. Рецепторы болевые.
14. Нейроны вегетативные. 1. Холинэргические (разные). 2. Адренэргические (разные). 3. Пептидэргические (разные).
15. Опорные органов чувств и периферических нейронов. 1. Опорные кортиева органа. 2. Столбчатые внутренние. 3. Столбчатые наружные. 4. Фаланговые внутренние. 5. Фаланговые наружные. 6. Пограничные. 7. Генсена. 8. Опорные вестибулярного аппарата. 9. Опорные вкусовой почки (типа I). 10. Опорные обонятельного эпителия. 11. Шванновские. 12. Сателлиты (инкапсулирующие тела периферических нейронов). 13. Глиальные кишечника.
16. Нейроны. 1. Преганглионарные. 2. Постганглионарные. 3. Афферентные. 4. Сенсорные. 5. Эфферентные.
■ Таблица. Перечень клеток организма взрослого человека (окончание)
№ Типы клеток Подтипы клеток
16. Нейроны. 6. Двигательные. 7. Мотонейроны. 8. Вставочные. 9. Контактные. 10. Промежуточные. 11. Холинэргические. 12. Адренергические.
17. Глиальные центральной нервной системы. 1. Олигодендроциты. 2. Астроциты типа 1. 3. Астроциты типа 2.
18. Хрусталика. Хрусталик состоит из длинных (8-10 мм) тонких лентовидных клеток — волокон хрусталика. На срезе имеют гексагональную форму, редко превышающие 8-12 мкм в поперечнике и 1-2 мкм в толщину. В ходе развития они утрачивают ядра, митохондрии и все прочие внутриклеточные органоиды. Они должны просуществовать в течение всей жизни (поскольку не замещаются), не используя синтез белка и окислительное фосфорилирование.
19. Пигментные. 1. Меланоциты.
20. Половые. 1. Яйцеклетки. 2. Сперматозоиды.
21. Питающие. 1. Яйцевого фолликула. 2. Сертоли (в семеннике). 3. Эпителиальные тимуса.
Дополнительная трудность для цитофармакологов состоит еще в том, что цитобиологические сведения и цитофармакологические характеристики необходимы для всего разнообразия клеток. Стоит еще заметить, что столь же подробные сведения необходимы и о клетках экспериментальных животных, на которых проводятся цитофармакологические исследования. Существенным оптимистическим моментом для цитофармакологов может быть то, что как среди клеток одного организма, а также среди клеток различных организмов имеются сходные, универсальные их элементы, а, соответственно, и сходные реакции на фармакологические воздействия. Это существенно ускоряет исследования и позволяет результаты, получаемые на одних клетках, переносить на другие. Далее будет показано, что это касается белковых макромолекул, кодируемых сходными генами. Многоклеточный организм, развивающийся из одной клетки (после слияния двух половых клеток) и имеющий вследствие этого одинаковый набор генов во всех клетках, подтверждает существование сходных макромолекул. Разнообразие клеток одного организма, наступающее вследствие их дифференциации, как выше указывалось, осложняет исследования.
Методы исследования в цитофармакологии
Итак, если с предметом, целями и задачами цитофармакологии мы определились, то далее переходим к вопросу о том, каковы же основные методы исследования в цитофармакологии?
Общеизвестно, что методы и методики исследования в эксперименте имеют решающее значение
для разрешения поставленных проблем. Их выбору, освоению, разработке и модернизации необходимо уделять первостепенное внимание.
Сразу же следует заметить, что ввиду разнообразия и сложности предмета исследования - всей клетки, в настоящее время существует множество методов ее исследования. Прежде всего — все цитологические методы для исследования структуры и функций клеток: традиционные морфологические — микроскопические, световые, ультрафиолетовые, люминисцентные, электронномикроскопические, электроннопозитронной микроскопии и т.п. Широкое распространение получили электрофизиологические методики регистрации биопотенциалов и трансмембранных ионных токов мембран целой клетки или ее фрагментов. Применяется множество биофизических, биохимических, молекулярно-генетических и др. методов и методик. Сколь либо подробно сейчас рассказать о них невозможно. В дальнейшем при обсуждении конкретных цитофар-макологических проблем те или иные методы и методики исследований будут упоминаться или излагаться более детально.
Особенностью применения различных цито-биологических методов исследования в цитофар-макологии является только то, что структура и функции клеток исследуются при действии на них фармакологических средств. Изменения тех или иных структурно-функциональных параметров состояния клеток, которые наступают при этом, служат информативными показателями функционирования клеток. С помощью анализа этих изменений и
изучаются механизмы действия фармакологических веществ на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Набор фармакологических средств, с помощью которых появляется возможность целенаправленно изменять функционирование клеток, и составляет арсенал лекарственных средств.
О месте цитофармакологии в структуре фармакологии и биологии
Весьма важный для существования цитофармакологии — вопрос о ее месте в структуре известной классической и общепринятой фармакологии и биологии. Следует еще раз уточнить некоторые положения.
1. Прежде всего надо сказать о принципе перекрывания (взаимопроникновения) различными науками при изучении ими одних и тех же объектов различными методами (рис.). Известно, что биология, как наука о живых организмах, обладает определенным кругом своих методов исследования и полученных знаний. Наука о лекарствах, как фармация, изучает химические соединения своими методами и имеет свой определенный круг знаний. Когда живой организм на различных уровнях его организации изучается биологическими и фармацевическими методами в комплексе, то область методик, применяемых ими при этом, и область новых получаемых знаний перекрещиваются, взаимопроникают, дополняют. Эта часть знаний об исследуемых объектах получает двойное название, а в данном случае должна бы называться биофармакологией (по аналогии с биохимией, биофизикой и т. п.). Исторически так повелось, что она нызывается просто фармакологией.
2. Еще надо сказать о принципе «матрешки». Это касается соотношений уровней организации живого организма — от высшего — к низшему. Более высокий уровень структурно-функциональной организации включает в себя все более низшие. Условно можно выделить пять таких уровней: 1) организм, 2) его системы, ткани и органы, 3) клетки, 4) субклеточные
■ Рисунок 1. Перекрывание (взаимопроникновение) двух областей научных исследований.
1 — область биологии, 2 — область фармации, 3 — совместная область — биофармакологии (фармакологии).
образования (ядро, митохондрии, мембраны и т. д.), 5) молекулы. Соответственно, уровень организма изучается традиционной фармакологией, уровень органов и систем — частной фармакологией (нейро-фармакологией, кардиофармакологией и т. д.), уровень клетки — цитофармакологией, далее — уровень субклеточной фармакологии и последний — молекулярная фармакология.
Понятно тогда, что с точки зрения биолога цито-фармакология — та же цитобиология, но использующая в качестве внешнего фактора воздействия фармакологические средства. Новые знания, получаемые при этом, расширяют цитобиологические исследования. Если место цитобиологии в структуре биологии совершенно понятно и не вызывает сомнений, то теперь становится более понятно и место цитофармакологии в структуре фармакологии. До сих пор оно для многих и по разным причинам еще не очевидно.
Кроме того, если просмотреть несколько различных учебников по фармакологии, сравнить их и проанализировать, то можно увидеть в них то общее, что и составляет структуру современной науки о лекарствах — фармакологии. В самых общих чертах можно отметить, что она включает в себя три основных раздела: общую фармакологию (фармакодинамику и фармакокинетику); частную (наиболее значительную по объему материала и посвященную действию фармакологических средств на отдельные системы, органы организма, рецепторные системы) и рецептуру. В разделах первом и втором обсуждаются механизмы действия и особенности их действия в зависимости от типов и особенностей тех или иных систем или органов организма, т. е. от особенностей структур, с которыми взаимодействуют лекарства. Очень часто обсуждаются как раз клеточные, рецепторные эффекты. А это и есть предмет исследования цитофармакологии, хотя о цитофармакологии речи не ведется.
Отсюда становится еще более очевидным место цитофармакологии, которое она может занимать среди фармакологии — в рамках общей и частной фармакологии. Цитофармакология, как экспериментальная и фундаментальная наука с полным правом может заниматься как общей, так и частной фармакологией, т. е. непосредственно механизмами действия лекарств со всеми их вариациями в зависимости от типа клеток и клеточных структур, с которыми они взаимодействуют.
Вопросы и ответы
1. Из фармакологии мы знаем, что механизмы действия различных препаратов на организм человека или его органы очень часто объясняются их взаимодействием с теми или иными клеточными ре-
цепторами (часто с их блокированием), скажите, пожалуйста, разве это уже не цитофармакология?
Ответ. Отчасти — да, об этом упоминалось. Однако в классической фармакологии нет целостной и многоаспектной цитофармакологической концепции, которая очень важна для понимания многосторонних механизмов действия лекарств.
2. Нужна ли цитофармакология практическому врачу: терапевту, стоматологу, хирургу?
Ответ. Однозначо - да. Если нужен грамотный, вдумчивый, творческий и эффективный терапевт, осознанно выбирающий тактику лечения, то знание механизмов действия лекарств ему необходимо.
3. Мне кажется, что цитофармакология может стать своеобразным справочником по механизмам действия фармакологических веществ, как бы своеобразным цементирующим фундаментом всей фармакологии. Не встречаете ли Вы от своих коллег, от других ученых упреков о слишком высокой амбициозности цитофармакологии?
Ответ. Цитофармакология должна заставлять практикующих врачей задумываться об оптимальном и эффективном лечения патологии, помогать им в этом, быть подспорьем, но справочником — пока рано, у нее еще маловат и не систематизирован фактический материал. Что касается упреков об амбициозности ци-тофармакологии, то об этом тоже говорить пока рано. Встречается непонимание, скептическое и недоверчивое отношение к практической ее значимости. Понятно, что без знания механизмов действия лекарств лечение превращается в знахарство, а потому — цитофармакология, которая на данном уровне развития науки должна включать в себя еще и субклеточный и молекулярные уровни исследования, необходима.
Полный перечень возможных проблем для изучения цитофармакологией приводится ниже. Можно видеть, что арсенал их довольно обширный, но полностью соответствует предмету цитофармакологии.
перечень различных аспектов
РАССМОТРЕНИЯ СТРУКТУРНО-
функциональной организации клетки в цитофармакологии
1. Структура и функции живых клеток (Рецепторы. Ионные каналы. Транспортеры-переносчики. Гены. Сигнальные молекулы. Метаболизм и энергетика. Трансмиттерные системы. Сократительные системы. Параметры функционирования (свойства) клеток. Структурно-функциональная организация клетки).
2. Принципы функционирования клеток и модуляция их свойств фармакологическими сред-
ствами (Адаптивные реакции (поведение) клеток в изменяющейся внешней среде. Принцип взаимообусловленности специфических и неспецифических структур и функций. Принцип взаимопереходов физиологических состояний. Принцип фазности реакций. Фармакологическая модуляция функционирования клеток, основные принципы цитофармакологии).
3. Модуляция рецепторов и трансмиттерных систем (Типы рецепторов и синаптические потенциалы. Фарммодуляция рецепторов. Механизмы действия на рецепторы и синаптические потенциалы. Трансмиттерные системы и их модуляция. Ре-цепторотропные средства).
4. Модуляция ионных каналов (Разнообразие ионных каналов и механизмы потенциалов действия. Фарммодуляция ионных каналов. Механизмы действия на ионные каналы и потенциалы действия. Каналотропные средства).
5. Модуляция транспортеров-переносчиков (Мембранный транспорт, ионный градиент и мембранный потенциал. Фарммодуляция транспортеров. Механизмы действия на транспорт и мембранный потенциал. Фармсредства модуляции мембранного транспорта).
6. Модуляция генов, сигнальных молекул, метаболизма и сократительных систем (Современная геномика. Фарммодуляция активности генов, возможные механизмы. Генотропные средства. Разнообразие сигнальных молекул в клетке. Фарммодуляция активности сигнальных молекул, механизмы, типы сигналотропных средств. Клеточный метаболизм. Фарммодуляция метаболизма и механизмы действия. Метаболотропные средства. Сократительные системы и их модуляция.)
7. цитофармакология и молекулярная фармакология (Потенциалозависимые взаимодействия. Взаимосвязь «структура-действие». Конформаци-онные взаимодействия. Прямое и опосредованное действие мембранотропных средств. Современные представления о цитофармакологических механизмах действия лекарственных средств. Цитофармакология, молекулярная фармакология, на-нотехнологии. Целенаправленный синтез. Скрининг фармакологических средств).
8. цитотропные и мембранотропные средства (Классификации фармакологических средств. Цитотропные средства. Мембранотропные средства).
9. цитофармакотерапия (Специфическое и неспецифическое действие фармакологических средств на клетки. Место цитофармакологии в структуре фармакологии. Цитопатии, стволовые клетки и принципы цитофармакотерапии. Перспективы управления состоянием живых систем. Теория и практика цитофармакологии).
Литература
1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рефф М., Робертс К., УотсонДж. Молекулярная биология клетки. — М.: Мир, 1994. — Т. 1-3.
2. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Мельников К. Н. Ионные каналы мембран — мишень для управления состоянием нейронов // ХХ съезд Физиол. об-ва им. И. П. Павлова. Тез. докл. — М.: Русский врач, 2007. — С. 178.
3. Вислобоков А. И., Борисова В. А. Проблема управления состоянием живых систем // Обзоры по клин. фарм. и лек. тер. — 2003. — Т. 2. — № 4. — С. 71-81.
4. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д. Цитофармакологичес-кое исследование механизмов действия мембра-нотропных средств // Обзоры по клин. фармакол. и лек. тер. — 2003. — Т. 2, № 1. — С. 14-22.
5. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Канидьева А. А., Мельников К. Н., Середенин С. Б. Влияние противо-аритмических препаратов брадизола и амиодарона на ионные токи нейронов прудовика // Мед. акад. журн. — 2004. — № 4. — С. 16-22.
6. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Мельников К. Н. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов. — СПб.: Издательство СПбГМУ, 2006. — 288 с.
7. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Мельников К. Н., Шабанов П. Д. Влияние пиразидола на ионные каналы нейронов прудовика // Нейронауки. — 2006. — Т. 5, № 7. — С. 15-20.
8. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: Пер. с англ. — М.: Мир, 1997. — 624 с.
9. ЗаварзинА. А.,ХаразоваА. Д., МолитвинМ. Н. Биология клетки: Общая цитология: Учебник / А. А. Заварзин. — СПб.: Изд-во СПбУ, 1992. — 320 с.
10. Игнатов Ю. Д., Вислобоков А. И., Мельников К. Н. Мембранотропное действие фармакологических средств // Вестник РАМН. — 2004. — № 10. — С. 35-40.
11. Игнатов Ю. Д., Вислобоков А. И., Власов Т. Д., Колпакова М. Э., Мельников К. Н., Петрищев Н. Н. Действие гелий-неонового лазерного излучения и местных анестетиков на калиевые каналы нейронов прудовика // Рос. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 90. — №. 9. — С. 1113-1120.
12. Мельников К. Н., Вислобоков А. И. Изучение цитофар-макологических механизмов действия антагонистов кальциевых каналов // Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли. Матер. Рос. научно-практ. конф. с междунар. участием. — Нижний Новгород, 2003. — С. 19-20.
TO THE PROBLEM OF CYTOPHARMACOLOGY
VislobokovA. I.
♦ Summary: the Laboratory of Cytopharmacology was grounded in 2002 in the Institute of Pharmacology at the I. P. Pavlov State Medical University of St. Petersburg. The systemic studies of the effects of pharmacological drugs on potential depended sodium, calcium and potassium ionic channels of electrosensitivity neurons are investigating in the Laboratory [2, 4-7, 10-12]. Cytopharmacology, as the lecture presents, includes a wide spectrum of investigations. The progressive development of cytobiology [1, 8, 9] gives the optimism for cytopharmacologists. But cytopharmacology is only on the stage of its development. Namely these aspects of cytopharmacology are included in the cycle of lectures. This paper represents the first lecture of ten ones. It will be useful for both the students and the proper specialists. Bibl. 12.
♦ Key words: cytopharmacology; ionic channels; cytobiology.
♦ Информация об авторах
Вислобоков Анатолий Иванович — д. б. н., заведующий Vislobokov Anatoliy Ivanovich — d. b. s., chief of the department
отделом цитофармакологии Института фармакологии of cytopharmacology of the Institute of pharmacology named after
им. А. В. Вальдмана. A. V. Val'dman.
E-mail: Vislobokov@yandex.ru E-mail: Vislobokov@yandex.ru
Санкт-Петербургский государственный медицинский уни- A. V. Valdman Institute of Pharmacology, I. P. Pavlov State Medical
верситет им. акад. И. П. Павлова, 109022, Санкт-Петербург, University of St.Petersburg, 197022, St.Petersburg, Lev Tolstoy
ул. Льва Толстого, 6-8. street, 6-8.
