CC BY
25
И.С. Зыков, В.В. Ломиворотов, Л.Г. Князькова
Применение сандостатина в профилактике острого воспалительного ответа при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения
ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, journal@meshalkin.ru
УДК 616.127-005.4-089.166-78 ВАК 14.01.20
Поступила в редакцию 24 октября 2012 г.
© И.С. Зыков, В.В. Ломиворотов, Л.Г. Князькова, 2012
Изучено влияние сандостатина на протеазно-ингибиторную систему организма при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения. Сдвиг протеазно-инги-биторного баланса с преобладанием протеолиза может стать причиной послеоперационных осложнений. Установлено отсутствие влияния препарата на динамику изменений нейтрофильной эластазы, альфа-1-антитрипсина, альфа-2-макроглобулина, С-реактивного белка, церулоплазмина. Ключевые слова: протеазно-ингибиторный баланс; сандостатин; антипротеолиз; искусственное кровообращение.
Показано, что операции на сердце с искусственным кровообращением (ИК) могут сопровождаться значительным повышением активности некоторых протеиназ и истощением активности их ингибиторов в операционном периоде [1], что может приводить к сдвигу протеазно-ингибиторного баланса плазмы крови в сторону протеолиза. Поскольку выраженное повышение активности протеолиза может стать причиной развития полиорганной и дыхательной недостаточности, а также тромбо-геморрагического синдрома, предпринимаются различные меры по профилактике этих осложнений [2]. Поиск фармакологических средств, позволяющих ингибиро-вать гиперпротеолиз и профилактировать развитие послеоперационных осложнений, остается актуальной проблемой анестезиологического обеспечения кардиохи-рургических вмешательств в условиях ИК.
Наше внимание привлекли экспериментальные работы и результаты клинической практики применения сандостатина в общей хирургии в качестве ингибитора протеолиза при лечении панкреатита. Влияние соматостатина и его аналога сандостатина на организм было показано на нескольких экспериментальных моделях панкреатита с противоречивыми [3], иногда отрицательными [4], а также положительными результатами [5]. Одновременно в клинической практике использование сандостатина приводит
к положительным результатам при лечении больных панкреатитом [3]. Так, опыт применения различных дозировок сандостатина (100, 200 или 500 мг три раза ежедневно) показал его эффективность при лечении этого заболевания, а особенно при использовании дозировки препарата 200 мг [6].
Есть данные об антипротеазной активности синтетического аналога соматостатина и его ингибирующем влиянии на нейтро-фильную эластазу т ^го [7]. Установлено, что сандостатин подавляет синтез цитоки-нов в моноцитах периферической крови при воспалительных реакциях, что делает перспективным его применение при заболеваниях, сопровождающихся развитием системного воспалительного ответа [8]. Показана роль препарата в иммунных реакциях организма. Работ, связанных с применением сандостатина с целью профилактики системного воспалительного ответа в кардиохирургии, нами не обнаружено.
Исходя из анализа данных литературы, можно заключить, что изучение влияния сандостатина на системный воспалительный ответ организма по-прежнему остается актуальной проблемой, в том числе и в случаях кардиохирургических вмешательств с применением ИК. Цель исследования - оценить антипротеолитическую активность сандостатина при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
За период с 2007 по 2011 г. были обследованы больные ишемической болезнью сердца (ИБС), в числе которых было 46 мужчин и 2 женщины. Средний возраст пациентов 57 лет. Все приглашенные для участия в исследовании лица были разделены на 2 группы: первая - пациенты, проходящие лечение с использованием препарата сан-достатина, и контрольная группа. Всем пациентам была выполнена операция шунтирования пораженных коронарных артерий в условиях нормотермического ИК и кристаллоидной фармакохолодовой кардиоплегии.
Для вводной анестезии использовали фентанил (4 мкг/кг) и дормикум (0,06 мкг/кг). После введения ардуана в дозе 0,1 мг/кг выполняли интубацию трахеи и переводили больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в режиме умеренной гипервентиляции. Анестезия до и после перфузии поддерживалась подачей гало-генсодержащего анестетика в дыхательный контур (севоран 1,5-2,0 об%). Во время перфузии вводили дормикум (0,05-1,0 мг/(кг • ч). По классификации американской ассоциации анестезиологов (ASA), все пациенты имели третью степень анестезиологического риска.
Больным 1-й группы за 10 ч до операции вводили подкожно сандостатин в дозе 0,2 мг, затем после индукции 0,2 мг внутривенно в 50 мл физиологического раствора в течение 3-5 мин. В контрольной группе использовали плацебо-физиологический раствор, который вводили накануне операции подкожно в объеме 2,0 мл.
Обследованные пациенты имели хорошую сократительную функцию миокарда (фракция выброса не менее 50%, по данным УЗИ сердца), не имели эндокринной патологии и почечной дисфункции.
Группы были сопоставимы по клинической характеристике ИБС, объему и характеру хирургического вмешательства, длительности ИК, времени окклюзии аорты (табл. 1). В периферической крови на различных этапах исследования (перед операцией, через 30 и 120 мин после окончания ИК, в 1-е и 3-и сутки после кардиохи-рургического вмешательства) определяли уровень ней-трофильной эластазы, ее основного ингибитора - альфа-1-антитрипсина, а также альфа-2-макроглобулина, С-реактивного белка (СРБ), церулоплазмина. Оценивали состав периферической крови на этапах исследования: число лейкоцитов в крови, абсолютное и относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов, незрелых форм нейтрофилов. Проводили оценку клинического течения послеоперационного периода.
Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью программы Statistica 6,0. Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тест Колмогорова - Смирнова. Сравнение групп из совокупностей с нормаль-
ным распределением проводили с помощью критерия Стьюдента для двух зависимых или независимых выборок. Результаты представлены как средние и стандартные ошибки средних (М±т). Статистически значимыми считали различия данных при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У больных ИБС перед операцией уровень нейтрофильной эластазы был несколько выше значений, зарегистрированных в группе здоровых лиц (норма <35 нг/мл). Межгрупповых статистически достоверных различий на всех этапах исследования не установлено (табл. 2). Содержание ингибиторов эластазы альфа-1-антитрипсина и альфа-2-мак-роглобулина на всех этапах исследования не имело статистически достоверных различий между группами (табл. 2).
Определение отношения уровня альфа-1-антитрип-сина в плазме к уровню эластазы было использовано для оценки протеазно-ингибиторного баланса. Его показатель не имел достоверных различий между группами на всех этапах исследования (рисунок).
Исходно уровень СРБ в контрольной группе и у пациентов первой группы достоверно не отличался и был в пределах нормальных значений (норма 0,1-0,6 мг/дл). На всех этапах исследования не было обнаружено статистически достоверных различий между уровнем СРБ у пациентов обследованных групп (табл. 2).
Исходное содержание церулоплазмина в обеих группах соответствовало физиологической норме здорового человека (норма 0,19-0,41 г/л), и не отмечалось статистически достоверных различий между группами как исходно, так и на других этапах исследования (табл. 2).
Исходный уровень лейкоцитов у больных всех обследованных групп был в пределах возрастной нормы (норма 4,5-8,0 х 109). Достоверных отличий исходно между группами по общему содержанию лейкоцитов не отмечено. Количество нейтрофилов также было в пределах нормальных значений (норма 1,8-6,5 х 109; 45-70%), и статистически достоверных различий между группами не установлено. Динамика содержания нейтрофилов на всех этапах операции и в ранние сроки после операции имела однонаправленный характер, и достоверных различий между группами не выявлено.
Исходный уровень билирубина в группах не имел статистически достоверных различий и был в пределах нормальных физиологических значений. Содержание креатинина и мочевины исходно во всех группах было в пределах нормы и на всех этапах исследования также не имело достоверных отличий (табл. 3).
При анализе течения послеоперационного периода не было обнаружено межгрупповых различий в объеме отделяемого по дренажам в первые и вторые сутки после
Таблица 1
Характеристика обследованных групп
Показатель Сандостатин (n = 24) Контроль (n = 24)
Мужчины, n (%) 23 (96) 23 (96)
Женщины, n (%) 1 (4) 1 (4)
Возраст, лет 58±1 57±1
Операция
кол-во шунтов 2,9±0,1 2,7±0,1
эндартерэктомия, n (%) 5 (21) 1 (4)
ИК, мин 63,3±2,1 59,0±4,2
окклюзия аорты, мин 38,7±2,2 35,2±3,8
Характеристика ИБС, n (%)
стенокардия, ФК
II 3 (13) 2 (8)
III 13 (55) 14 (58)
IV - 1 (4)
нестабильная стенокардия 3 (13) 3 (13)
безболевая ишемия миокарда 1 (4) -
постинфарктный кардиосклероз 14 (58) 14 (58)
Сопутствующая патология, n (%)
синдром артериальной гипертензии 19 (81) 12 (50)
атеросклероз БЦА 2 (8) 2 (8)
патология ЖКТ 5 (21) 3 (13)
нарушения сердечного ритма 1 (4) 3 (13)
патология дыхательной системы - 1 (4)
После ИК, мин После операции, сутки
Группа До операции Перед ИК .....................................................................................................
" к к 30 120 1-е 3-и-5-е
Нейтрофильная эластаза, нг/мл
Сандостатин 83,43±8,07 76,02±9,20 690,18±89,49 558,0±285,07 202,73±35,74 143,73±9,76
Контроль 82,25±12,55 84,13±17,26 618,21±67,79 456,21±48,84 201,23±41,43 127,94±9,46
Альфа-1-антитрипсин, мг/дл
Таблица 2
Биохимические показатели обследованных пациентов
Сандостатин 148,33±4,47 115,97±3,42 91,83±3,10 109,31 ±3,14 177,00±4,19 289,07±7,38
Контроль 153,08±5,13 116,35±4,71 92,14±3,16 112,95±3,78 170,90±3,74 278,20±6,14
Альфа-2-макроглобулин, мг/дл
Сандостатин 121,92±5,41 102,39±4,64 75,90±3,09 87,55±3,54 94,59±4,00 94,48±4,31
Контроль 127,84±4,66 99,17±5,01 77,68±3,53 91,10±5,68 99,20±5,88 103,85±9,57
С-реактивный белок, мг/дл
Сандостатин 0,48±0,06 0,63±0,07 0,51±0,04 0,61±0,06 11,37±0,59 13,36±0,94
Контроль 0,52±0,03 0,61±0,08 0,56±0,06 0,65±0,08 11,05±0,93 12,02±1,00
Церулоплазмин, г/л
Сандостатин 0,25±0,02 0,22±0,02 0,19±0,02 0,21±0,02 0,24±0,02 0,31±0,02
Контроль 0,27±0,01 0,24±0,02 0,20±0,02 0,23±0,02 0,27±0,02 0,33±0,02
операции, в частоте использования донорской плазмы, в продолжительности ИВЛ, в сроках пребывания больных в послеоперационной палате и длительности госпитализации (табл. 4). Потребности в инфузии инотропных препаратов не было в обеих группах. Клинические симптомы воспалительной реакции в 1-е-3-и сутки после операции были у всех пациентов на уровне субфебриль-ной температуры тела. В контрольной и исследуемой
группах имело место по 2 случая реторакотомий, которые проводились с целью хирургического гемостаза.
ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе проведенного исследования получены данные, которые свидетельствуют о том, что у обследованных пациентов наблюдались признаки гиперпротеолиза, что выражалось в дисбалансе системы протеолиз-анти-
Влияние сандостатина на динамику протеазно-ингибиторного коэффициента. Этапы исследования:
1 - перед операцией;
2 - перед ИК; 3 - 30 мин после ИК; 4 - 2 ч после ИК;
5 - 24 ч после ИК;
6 - 3-и сутки после ИК.
I
ср о
?
й §
ё ср
3 -
2,5 -
2 -
1,5 -
0,5 .
2 3 4
Этапы исследования Сандостатин ■ Контроль
Таблица 3 Билирубин, мкмоль/л Креатинин, мкмоль/л Мочевина, мкмоль/л
Содержание в Группа (норма 3,4-20,5) (норма 44,0-87,0) (норма 2,5-8,3)
крови билирубина, До операции 1-е сутки п/о До операции 1-е сутки п/о До операции 1-е сутки п/о
креаmинина, мочевины Сандостатин 15,25±0,96 17,56±2,07 95,22±1,92 115,33±3,14 5,82±0,27 6,91±0,25
у обследованнЫХ Контроль 14,79± 1,28 13,12±1,58 93,05±2,84 105,70±4,82 6,75±0,31 6,79±0,32
пациентов ...............................................................................................................................................................................................
0
5
6
Таблица 4
Характеристика послеоперационного периода обследованных пациентов
Показатель Сандостатин Контроль
Длительность ИВЛ, ч 4,9±0,3 4,5±0,3
Длительность пребывания в стационаре после основного этапа операции, сутки 17,9±1,2 19,2±0,8
Длительность пребывания в отделении реанимации, сутки 2,0±0,4 2,0±0,1
Объем послеоперационной кровопотери, мл/кг 6,2±0,5 5,9±0,7
Трансфузия донорской плазмы, % 42 33
Реторакотомия, % 8 8
протеолиз, и это согласуется с ранее проведенными исследованиями [1, 9]. Развитие системного воспалительного ответа у пациентов после операций в условиях ИК подтверждается динамикой содержания белков острой фазы, эластазы и ее ингибиторов, количеством нейтрофилов на различных этапах операционного и послеоперационного периодов, что также соответствует результатам ранее опубликованных работ [10].
Полученные результаты указывают на отсутствие влияния сандостатина в терапевтической дозе на уровень нейтрофильной эластазы, альфа-1-антитрипсина, альфа-2-макроглобулина, СРБ, церулоплазмина. Поэтому нецелесообразно применение сандостатина в дозе 0,4 мг с целью антипротеолиза при операциях с ИК.
Единого мнения об эффективности сандостатина и его аналогов при лечении панкреатита также не сформировано. Существует представление о сандостатине как о непосредственном ингибиторе протеолиза и как о пре-
парате, который оказывает воздействие на другие звенья патогенеза системного воспаления. В частности, отмечается его влияние на уровень цитокинов, чем объясняются положительные эффекты сандостатина при остром панкреатите [11]. Именно это свойство препарата может предотвратить развитие отдаленных органных повреждений.
Экспериментальные работы показали, что после введения сандостатина наблюдается значимое снижение повышенного уровня воспалительно-ассоциированных цитокинов ИЛ-10 и TGF-beta-1 без изменений вследствие воспаления секреции ферментов поджелудочной железы [12]. Положительное действие сандостатина может быть обусловлено и влиянием его на ИЛ-6 [13], при этом анти-цитокиновые свойства сандостатина изучены недостаточно [14]. Некоторые авторы придерживаются мнения, что антисекреторный эффект сандостатина обусловлен снижением захвата ацинарными клетками поджелудочной железы аминокислот из плазмы [15]. Этот механизм обусловливает уменьшение синтеза панкре-
атических ферментов, подавление активности ацинар-ных клеток и снижение в них аккумуляции ферментов.
Следует предположить, что перспективы дальнейшего изучения клинической роли сандостатина в кардиохирургии - это исследование влияния других доз препарата на развитие воспалительного ответа организма больных, а также дальнейшее выяснение механизмов формирования воспалительной реакции. Авторы не исключают также и ингибирующего влияния использованных в данном исследовании доз сандостатина на весь спектр протеаз и влияния препарата на другие звенья воспалительного ответа, включая цитокины при операциях с ИК.
ВЫВОДЫ
1. Применение сандостатина в терапевтических дозах во время операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК не оказывает влияния на концентрацию нейтрофильной эластазы, на уровень естественных антипротеолитических ферментов альфа-1-антитрипсина, альфа-2-макроглобулина и на баланс в системе протеолиз-антипротеолиз.
2. Применение сандостатина в терапевтических дозах во время операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК не оказывает влияния на концентрацию белков острой фазы воспаления.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Партигулов С.А., Баженова Г.Е., Оглоблина О.Г. // Анестезиология и реаниматология. 1989. № 5. С. 6-9.
2. Яворовский А.Г., Трекова Н.А., Зюляева Т.П. и др. // Грудная и серд.-сосудистая хирургия. 2003. № 3. С. 53-57.
3. Paran H. et al. // J. Am. Coll. Surg. 1995. V. 181. P. 121-124.
4. Degertekin H., Ertan A. et al. // Peptides. 1985. V. 6. P. 1245-1247.
5. Paran H. et al. // J. Surg. Res. 1996. V. 62, № 2. P. 201-206.
6. Binder M., Uhl W., Friess H. et al. // Digestion. 1994. V. 55. P. 20-23.
7. Adeyemi E.O., Savage A.P. et al. // Peptides. 1990. № 11. P. 69-71.
8. Гурьянов В.А., Аляутдин Р.Н., Петров В.Е. и др. // Анестезиология и реаниматология. 2002. № 5. С. 68-70.
9. Князькова Л.Г., Могутнова Т.А., Зыков И.С. и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2009. № 1. С. 43-47.
10. Караськов А.М., Ломиворотов В.В. // Биохимическая адаптация организма после кардиохирургических вмешательств. Новосибирск, 2004.
11. Uhl W., Buchler M.W. et al. // Gut. 1999. V. 45, №1. P. 97-104.
12. Wu H., Chen X., Deng Y. et al. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2003. V. 34, № 2. P. 315-316.
13. Jambrik Z., Gyongyosi M., Hegyi P. et al. // Intensive Care Med. 2002. V. 28, № 12. P. 1810-1818.
14. Брискин Б.С., Титова Г.П., Рыбаков Г.С. и др. // Анналы хирургической гепатологии. 2001. Т. 6, № 2. С.123-130.
15. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гройзик К.Л. // Вестник интенсивной терапии. 1998. № 3. С. 19-24.
Илья Сергеевич Зыков - врач-анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реаниматологии взрослых ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России (Новосибирск).
Владимир Владимирович Ломиворотов - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора
по научной работе ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России (Новосибирск).
Любовь Георгиевна Князькова (1951-2012) -кандидат биологических наук.
