CC BY
26
Экспериментальная и клиническая фармакология
УДК 615.277.3
патоморфологическая характеристика метаболической антиоксидантной кардиопротекции при использовании противоопухолевых препаратов антрациклинового ряда
А. М. Тишина, Н. А. Плотникова, С. П. Кемайкин
Противоопухолевые препараты антрациклинового ряда оказывают повреждающее воздействие на ткань миокарда. Мелатонин обладает кардиопротекторными свойствами. В эксперименте изучались патоморфологические изменения в миокарде при коррекции мелатонином кардиотоксического эффекта препарата антрациклинового ряда доксорубицина.
Применение лекарственных препаратов является практически неотъемлемой частью адекватного современного лечения онкологических больных [3]. Возникающие при этом побочные эффекты существенно ухудшают качество жизни пациентов и имеют дозоли-митирующий характер, который ставит жесткие условия при принятии решения о модификации доз цитостатиков, режиме их введения и даже о возможности продолжения противоопухолевой терапии. Ранняя профилактика, своевременное распознавание и коррекция осложнений химиотерапии являются обязательными условиями грамотного и безопасного лечения онкологических больных.
Способность противоопухолевых препаратов оказывать цитотоксическое действие наиболее часто реализуется в отношении интенсивно пролиферирующих клеток кишечного эпителия, костного мозга, волосяных фолликулов и имеет обратимый характер [2 — 3]. Сердечная мышца состоит из кардио-миоцитов, обладающих ограниченным про-лиферативным и регенераторным потенциалом, что обусловливает развитие, как правило, персистирующих проявлений токсичности.
Наибольшим повреждающим воздействием на сердечно-сосудистую систему обладают антрациклиновые антибиотики, алкилиру-ющие агенты, таксаны, фторпиримидины, транс-тузумаб [3]. Для коррекции кардиотоксиче-ского воздействия атибиотиков антрацикли-нового ряда препаратом выбора является мелатонин, обладающий антиоксидантной активностью. В литературе имеются сведения о способности данного препарата оказывать кардиопротекторное действие [1]. С учетом важной роли продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии антра-циклиновой кардиотоксичности представляет интерес изучение кардиопротекторных свойств мелатонина в эксперименте.
Целью нашего исследования являлось изучение влияния противоопухолевых препаратов на патоморфологические изменения миокарда экспериментальных животных с перевиваемой карциномой Льюиса и определение перспектив лекарственной метаболической кардиопротекции. Экспериментальная часть работы проведена на 100 нелинейных белых мышах массой 20 — 22 г, которые содержались в стандартных условиях вивария при стандартном режиме освещения. В
© Тишина А. М., Плотникова Н. А., Кемайкин С. П., 2013
6
ВЕСТНИК Мордовского университета | 2013 | № 1—2
возрасте трех месяцев животные были поделены на две равные группы. Суспензию клеток карциномы легкого Льюиса (106 клеток в растворе Хенкса) перевивали внутримышечно в область бедра всем грызунам. Первой группе мышей на 7-й и 12-й день эксперимента вводили доксорубицин в дозе 4 мг/кг, животные второй группы получали доксору-бицин и мелатонин (Sigma, St. Louis; MS, США) в дозе 2 мг/л с питьевой водой с 19:00 до 7:00 ч. Длительность опыта составила три недели. У некоторых грызунов из каждой группы была взята ткань миокарда для гистологических исследований. Микропрепараты тканей опухолей, ткани миокарда фотографировали цифровой камерой Nikon L110 с помощью микроскопа Микмед-2 при увеличении х100 и х400. У всех животных, участвующих в эксперименте, в месте имплантации развивалась карцинома Льюиса. Микроскопическое исследование первичных опухолевых узлов показало, что их ткань представлена скоплением полиморфных клеток с характерным плотным расположе-
нием, выраженным атипизмом, нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону увеличения размеров ядер. В ткани перевиваемых неоплазий выявлялось большое количество гигантских атипичных опухолевых клеток. Кроме того, отмечалось наличие многоядерных клеток, ядра которых имели округлую, полигональную, бобовидную, палочковидную форму, встречались клетки с сегментированными ядрами. В отдельных опухолевых клетках наблюдались фигуры митоза, что отражает их высокую пролифера-тивную активность.
При патоморфологическом исследовании ткани сердца мышей первой группы в кардиомиоцитах выявлялись паренхиматозная белковая дистрофия по типу зернистой и гиалиново-капельной, лизис миофибрилл, уменьшение поперечно-полосатой исчерчен-ности. Наблюдались также отек интерстиция и разволокнение миокарда с очагами лимфо-гистиоцитарной инфильтрации. В сосудах микроциркуляторного русла отмечались явления полнокровия и стаза (рис. 1, 2).
Рис. 1. Миокард. Явления полнокровия Рис. 2. Миокард. Явления отека интерстиция
и стаза (гематоксилин и эозин; об. 40, ок. 10) и разволокнения миокарда
(гематоксилин и эозин; об. 40, ок. 10)
У мышей в группе с коррекцией антра-циклинового повреждения миокарда мелато-нином морфологические проявления под-острого повреждения сердечной мышцы были менее выражены. В кардиомиоцитах сохранялась поперечно-полосатая исчерченность, уменьшались отек и гиперемия интерстиция. Лимфогистиоцитарная инфильтрация встречалась в единичных случаях (рис. 3).
Известно, что противоопухолевые препараты могут оказывать различные побочные
эффекты. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами и, как правило, спонтанно регрессируют с минимальной длительной токсичностью. Клетки миокарда имеют ограниченную регенеративную способность и могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтиче-ских агентов. Индуцированная антрацикли-нами кардиотоксичность является потенци-
Серия «Медицинские науки»
7
ально фатальной и может значимо ухудшать качество жизни пациентов, а также существенно повышать стоимость медицинской помощи.
/ ^фтсэтжмнмкфь * шуа щ *
-у. » . • *
шшшщш ¡мианиш
V ; яшдийдмыюдввм мнннк
ссшш^шшодю
ч
Рис. 3. Миокард. Очаговый характер лимфогистиоцитарных инфильтратов в строме (гематоксилин и эозин; об. 40, ок. 10)
В эксперименте подтвержден кардио-протекторный эффект мелатонина у мышей с перевиваемой карциномой Льюиса. При применении мелатонина морфологические проявления подострого повреждения сердечной мышцы были менее выражены. В кардио-миоцитах сохранялась поперечно-полосатая исчерченность, уменьшались явления отека и гиперемии интерстиция. Лимфогистиоцитар-ная инфильтрация встречалась в единичных случаях.
Выводы. При применении доксорубици-на у мышей с перевиваемой карциномой Льюиса развивались морфологические проявления антрациклиновой кардиопатии, выражающиеся в развитии паренхиматозной белковой дистрофии кардиомиоцитов, отеке стромы, разволокнении миокарда, межуточной инфильтрации. При коррекции антра-циклиновой кардиопатии мелатонином отмечались достоверная положительная динамика морфологических изменений сердечной мышцы и онкостатический эффект.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Анисимов В. И. Мелатонин : роль в организме и применение в клинике / В. Н. Аниси-мов. — СПб. : Система, 2007. — 40 с.
2. Кветная Т. В. Мелатонин : роль и значение в возрастной патологии / Т. В. Кветная, И. В. Князькин. — СПб. : ВМедА, 2003. — 137 с.
3. Семенова А. И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) / А. И. Семенова // Практ. онкология. — 2009. — Т. 10, № 3. — С. 52 — 67.
Поступила 07.12.2012.
8
ВЕСТИИК Мордовского университета | 2013 | № 1—2
