CC BY
53
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
CLINICIAL RESEARCHES
РАДЧЕНКО Г.Д.МУШТЕНКОЛ.0.С1РЕНКО Ю.М.ТОРБАС О.0.КУШН1Р С.М. ЯРИНКНА О.А.1, ПОТАШЕВ С.В.2
1ДУ «ННЦ «Нститут кардюлоп! iMeHi академика М.Д. Стражеска» НАМН Укра'ни» 2Нацюнальна медична академ'я пслядипломноi' освти iMeHi П.Л. Шупика, м. Кив
ОШНКА ВПЛИВУ ФАСОВАНО! КОМБНАЦП ПЕРИНДОПРИЛ + АМЛОДИПН НА УРАЖЕННЯ ОРГАЫВ-МШЕНЕЙ У ПА^еНЛВ З АРТЕРiАЛЬНОЮ ППЕРТЕНЗieЮ (первинн результати дослiдження EPHES)
Резюме. До^дження EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Perindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease) мало за мету ощнити ефективтсть фшсованоь комбтаци периндоприл + амлодитн щодо зниження артерiального тиску (АТ) та динамки вираженостi ураження оргашв-мшеней у хворих на артерiальну гтертензт (АГ) з шемiчною хворобою серця (1ХС) та без такой
Упервинний аналiз включено дат 30 nацieнтiв з АГ без 1ХС вком понад 30 ро^в. Piвень систолiчного (САТ) i/або дiасmолiчного (ДАТ) АТ у хворих, що до цього не лкувалися, на момент включения мав бути > 160 та/або 100ммрт.ст., але < 200/120мм рт.ст.; у тих, хто знаходився на монотерапп або подвшнш ком-бiнованiй терапп, — > 140/90 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст. Уйм пащентам у день рандомЬзаци призначали фксовану комбшацт периндоприл + амлодитн у початковш дозi 5/5 мг один раз на добу. При необхiдносmi (АТ > 140/90 мм рт.ст.) дози компоненmiв фжсованог комбшаци збыьшували поступово кожш 2 тижт до 10/10 мг, а тсля 6 тижтв лкування додавали iндапамiд 1,5мг, бета-адреноблокатори або альфа-адреноблокатори. Уам пащентам проводили: вимiрювання маси тла та зросту, офснихрiвнiв САТ, ДАТ та частоти серцевих скорочень, добове монторування АТ, визначення швидкосmi поширення пульсово'1 хвилi в арmерiях еластичного (ШППХе) та м'язового титв, центрального САТ, бiохiмiчне до-Ыдження кровi, електрокардюграфт, ехокардюграфж з Д-графiею, вимiрювання гомлково-плечового Ыдексу, визначення товщини комплексу iнmима-медiа. Тривалкть спостереження становила 12 мкящв. Лжування за допомогою фжсовано'1 комб^а^' периндоприл + амлодитн забезпечувало досягнення цшьового рiвня i САТ, i ДАТ у 60 % випад^в на етат 6 тижтв. Додавання iндапамiду 1,5 мг на добу (n = 12) та бкопрололу (n = 1) забезпечило контроль офкного САТ i ДАТ у 100 % пацiенmiв на етат 6 мюящв лкуван-ня. Зниження офкного АТсупроводжувалося досmовiрним зменшенням середньодобового, денного та шчного АТ вiдповiдно на 22,3 ± 0,1 мм рт.ст., 19,6 ± 0,4 мм рт.ст., 26,1 ± 0,2 мм рт.ст. та 8,2 ± 0,2 мм рт.ст., 8,4 ± 0,1 мм рт.ст., 7,9 ± 0,1 мм рт.ст. i досягненням цшьового середньодобового АТ у 98,7 % пацiенmiв. Досmовiрно зменшилася частка пацiенmiв, як характеризувалися як «нон-дшпери», з 50 до 23,3 % та варiа-бельтсть денних САТ/ДАТ та шчного САТ. Частка пацiенmiв iз величиною ранкового тдйому САТ понад 55мм рт.ст. досmовiрно зменшилася з 60 до 20 %. Центральны САТ досmовiрно знизився з 142,8 ± 2,5мм рт.ст. до 118,3 ± 2,7 мм рт.ст. (Р < 0,001). Паралельно вiдбулося досmовiрне (Р < 0,001) зменшення Ыдексу приросту з 26,8 ± 1,9 % до 11,2 ± 1,7%. Ефективна щодо зниження АТ тератя протягом року призводила до досmовiрного регресу ураження оргашв-мшеней: зменшення гiперmрофiiлiвого шлуночка (ндекс маси мю-карда зменшився з 108,8 ± 5,5г/м2 до 88,3 ± 5,3 г/м2, ндекс Корнелла — з 2440,1 ± 67,9мм • мс до 1987,2 ± ± 66,8мм • мс, розм1р лiвого передсердя — з 41,1 ± 0,2 мм до 38,1 ± 0,3 мм), рiвня альбумжури (з 53,3 ± ± 5,6 мг/добу до 15,8 ± 3,2 мг/добу), покращенню дiасmолiчноi функцп лiвого шлуночка та пружно-еластичних властивостей аорти (ШППХе зменшилася з 11,9 ± 0,7м/с до 9,4 ± 0,8м/с). Змгни дiасmолiчноi фун-кциШвого шлуночка тарiвня альбумнури досmовiрно та незалежно вiд змнрiвня АТ (i офiсного, i центрального) корелювали зi змнами ШППХе та ндексу приросту. Проведена анmигiперmензивна тератя на основi фксова-но'1 комбiнацiiпериндоприл + амлодитн добре переносилася хворими (частота побiчних реакцiй 6,5 %). Ключовг слова: арmерiальна гiперmензiя, органи-мшеш, фжсована комбщащя.
© Радченко Г.Д., Муштенко Л.О., Оренко Ю.М., Торбас О.О.,
Кушнр С.М., Яринина О.А., Поташев С.В., 2015 © «Артерiальна гiпертензiя», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Добре вщомо, що ураження орган1в м1шеней корелюе з тривалим прогнозом у пац1ент1в з артер1альною гшер-тенз1ею (АГ). Так, у достатнш к1лькост1 проспективних дослджень було показано взаемозв'язок м1ж наявнютю гшертрофй л1вого шлуночка (ГЛШ) та ризиком виник-нення серцево-судинних ускладнень 1 смерт1 [8, 24, 30, 34, 35]. Особливо переконливо було доведено вплив ГЛШ, виявлено! за допомогою ехокардюграфи (ЕхоКГ), на по-дальший прогноз АГ в Фремшгемському дослщженш та роботах групи КВ. Devereux [11, 24, 25]. Наявшсть ГЛШ удв1ч1 зб1льшувала частоту виникнення серцево-судин-них ускладнень незалежно вщ наявност1 1нших фактор1в ризику. А збтьшення товщини слнки л1вого шлуночка (ЛШ) у хворих на АГ на 1 мм може асоцшватися з1 зрос-танням ризику смерт майже у 7 раз1в. Кр1м того, було показано, що наявшсть ГЛШ призводила до збтьшення загально! смертност1, смертност1 вт серцево-судинних захворювань, частоти 1нфаркту м1окарда та необхщносп проведення операц1й реваскуляризацй.
Д1астол1чна дисфункщя ЛШ, за даними деяких ав-тор1в, виявляеться у пац1ент1в з АГ дуже часто — кожен четвертий пащент похилого в1ку мае порушення д1а-стол1чно! функци [27, 50, 71]. До 50 % випадюв вияв-лення ознак серцево'! недостатност1 пов'язано з д1асто-л1чною серцевою недостатн1стю. При цьому наявшсть д1астол1чно! дисфункци ЛШ зб1льшуе ризик виникнення ф1бриляци передсердь [64, 67] та смерт в1д ус1х причин [7], е предиктором виникнення серцево! не-достатност1. У дослщженш А. РгйЛеИ 1 сп1вавт., що включало понад 2000 пащентав, було показано, що чим бтьше порушена д1астол1чна функц1я ЛШ та бтьший розм1р л1вого передсердя, тим прший прогноз [52].
П1двищений артер1^ьний тиск (АТ) е як причиною, так 1 наслщком хрошчних захворювань нирок. Поширенють АГ серед хворих 1з нирковою патолог1ею становить близько 50 %, а приблизно 20—25 % хворих на ниркову недостатшсть мають так званий гшертен-зивний нефросклероз [46, 65]. Наявн1сть ураження нирок при АГ визначаеться як за р1внем швидкосл клубочково! фтьтраци (ШКФ), так 1 за р1внем альбумшури. У досл1дженн1 N. Anavekar 1 сп1вавт. було показано, що чим нижчою е ШКФ, тим вищим е ризик виникнення таких ускладнень, як шсульт, 1нфаркт мю-карда, серцево-судинна смерть, серцева недостатшсть [5]. Аналопчно: чим вищим е р1вень альбумшури як у хворих на цукровий д1абет [20], так 1 без нього [59], тим вищим е ризик виникнення серцево-судинних ускладнень та смерть
Ураження судин при АГ оцшюеться за дектько-ма показниками: пульсовий АТ, товщина комплексу штима-мед1а (ТК1М), гомтково-плечовий шдекс та швидысть поширення пульсово! хвил1 (ШППХ). Для вшх цих показник1в 1снують докази !х незалежного в1д 1нших фактор1в зв'язку 1з прогнозом [9, 40, 43, 45].
Зважаючи на те, що наявшсть та стушнь ураження оргашв-мшеней корелюе з переб1гом АГ, можна було б припустити, що зворотний розвиток цього ураження буде асоцшватися з покращенням прогнозу. Це доведено для ГЛШ (зменшення шдексу маси мюкарда ЛШ
(1ММЛШ) на кожш 25 г/м2 забезпечувало зменшення вiрогiдностi виникнення комбшовано! кшцево! точки на 22 %, серцево-судинно! CMepTi — на 38 %, шфарк-ту мiокарда — на 15 %, шсульту — на 24 %, загально! CMepTi — на 28 %) та для мшроальбумшури (пащенти, у яких i на початку, i через piK терапй' збepiгалася висока пpотe!нуpiя, мали значно бiльшу частоту ускладнень, шж пацiенти, як1 на початку дослщження мали висо-ку пpотe!нуpiю, а через рк: терапй' — низький piвeнь) у дослiджeннi LIFE [14, 22]. У дослщженш ADVANCE призначення комбшаци периндоприл + iндапамiд хво-рим на цукровий дiабeт достовipно знижувало загальну смepтнiсть на 14 % та зменшувало piвeнь альбумшури [49]. У дослiджeннi з хворими iз нирковою недостатшс-тю продемонстровано, що зниження величини ШППХ по аорт на 1 м/с супроводжуеться зменшенням ризику смepтi на 29 % [13].
Першою умовою для запоб^ання виникненню, прогресуванню та зворотного розвитку ураження ор-ганiв-мiшeнeй е забезпечення жорсткого контролю АТ за допомогою антигшертензивних засобiв. У pядi до-слiджeнь було показано прямий кореляцшний зв'язок мiж ступенем зниження АТ та регресом ГЛШ [38, 44, 47], альбумшури [17, 29], жорсткосп аорти [60]. Вважа-еться, що вш препарати, якi знижують АТ, a priori змен-шують ураження оpганiв-мiшeнeй, але ступiнь цього зменшення може залежати вiд вибору терапй'. I, кр1м того, виявляеться, що на фош не вшх антигшертензивних засобiв даний регрес асоцiюеться з покращенням прогнозу. Так, у дослщженш ROADMAP олмесартан запобиав виникненню мiкpоальбумiнуpi!, але не при-зводив до зменшення частоти виникнення кшцевих точок [53]. У дослщженш ELSA лацидипiн поперед-жав збтьшення величини ТК1М достовipно бiльшою мipою, нiж атенолол, але не було piзницi за кiнцeвими точками [72].
Таким чином, ощнка ураження оргашв-мшеней при АТ може застосовуватися для стратифшащ! ризику пацiента, оцшки клiнiчного пepeбiгу захворювання (згiдно з класифшащею, що е в Укра!ш, АГ мае стади розвитку) i для оцiнки eфeктивностi лiкування. По-шуки найбiльш оптимально! терапй, що б запобиала виникненню та прогресуванню, сприяла регресу змiн в органах при АГ i при цьому супроводжувалася покращенням прогнозу щодо розвитку ускладнень, е актуальною проблемою сучасно! медицини. Окpiм того, юнуе не так багато дослщжень, якi б оцiнювали це у пащенпв з АГ та супутшми захворюваннями.
Наше дослiджeння EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Perindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease — Оцшка впливу фасовано! комбшаци периндоприл + амлодишн на ураження оргашв-мшеней у пащенпв з АГ з iшeмiч-ною хворобою серця та без тако!) мало за мету ощни-ти ефектившсть фасовано! комбшаци периндоприл + амлодишн щодо зниження АТ та динам!ки вираже-ност1 ураження оргашв-мшеней у пацiентiв 1з АГ з !шем!чною хворобою серця (1ХС) та без тако!. Виб!р
цiе! комбiнацi! базувався на двох основних кpитepiях. По-перше, для того, щоб оц1нити особливост регресу оpганiв-мiшeнeй у р1зних когортах хворих, необх!дно, щоб пацiенти отримували в1дносно схожу (краще од-накову) антигшертензивну тepапiю. По-друге, у великих досл!дженнях ALLHAT, ASCOT та EUROPA було доведено високу ефективнють периндоприлу, амлоди-п1ну та !х комбiнацi! як при АГ, так i при 1ХС. Тому фасована комбiнацiя периндоприл + амлодишн показана як хворим т1льки з АГ, так i при поеднанш АГ з 1ХС. Ця стаття е результатом первинного аналiзу отриманих даних лише у пацiентiв з АГ без клшчних ознак 1ХС.
Матерiали та методи
Матерiали. У досл!дження EPHES було включено 60 пащенпв з АГ в1ком понад 30 роив. Р1вень систол1ч-ного (САТ) та/або д1астол1чного (ДАТ) АТ у хворих, що до цього не л1кувалися, на момент включення мав бути > 160 та/або 100 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст.; у тих, хто знаходився на монотерапи або подвшнш комбшо-ванiй терапи, — > 140/90 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст. Кожен пащент тдписував iнфоpмовану згоду на участь у даному дослщженш. Протокол досл!дження був схвалений локальною комiсiею з етики ДУ «ННЦ «1нститут кардюлоги iмeнi акадeмiка М.Д. Стражеска» НАМН Укра!ни».
В аналiз, результати якого наведено у данш статл, було включено лише 30 пащентав, як1 не мали клш1ч-них ознак 1ХС та завершили однор1чне спостереження зг1дно з протоколом. Характеристика пащенпв подана у табл. 1.
У досл!дження не включали пащенпв !з piвнeм САТ та/або ДАТ > 200 та/або 120 мм рт.ст., шфарктом мю-карда та шсультом в анамнeзi, вродженими або набу-тими вадами серця, неконтрольованими порушеннями ритму, серцевою нeдостатнiстю III—IV функщонально-го класу за NYHA або фpакцiею викиду ЛШ < 50 %, хрошчною обструктивною хворобою легень, неконт-рольованим цукровим дiабeтом, хрон1чною хворобою нирок 3В стад!! (ШКФ < 45 мл/хв), печшковою не-достатнiстю або шдвищенням р1вн1в пeчiнкових фер-ментав бiльшe як у 3 рази пор1вняно з верхньою межею норми, симптоматичною АГ, бтатеральним стенозом ниркових артерш або стенозом артери едино! нирки, онколопчними та псих1чними захворюваннями, т1, як! мали поб1чн1 явища на фош прийому амлодип1ну (або шших антагон1ст1в кальц1ю) або шпбггор1в анпотен-зинперетворюючого ферменту (АПФ), т1, як! в!дмови-лися п1дписати форму шформовано! згоди або брали участь в шшому кл1н1чному досл1дженн1. Критер1ем виключення також був в1к молодше за 30 роив, адже групи з 1ХС та без тако! мали бути пор1внянними за в1-ком, а у в1ц1 до 30 роыв 1ХС зустр1чаеться р!дко.
Пац1ент виключався з досл1дження у випадках: в1дкликання !нформовано! згоди, при недосягненш ц1льового АТ протягом 6 мюящв л1кування, виник-ненн1 поб1чних явищ, що не дозволяли продовжувати участь у спостереженш, пог1ршення стану пащента, що не було пов'язане з тератею, проте була необхщнють
проведення додаткових обстежень або призначення супутшх препарат1в, яю не дозволен! протоколом.
Методи лжування. Вс1м пащентам: 1 тим, яю до цього не л!кувалися, 1 тим, яы приймали антигшертен-зивну тератю — у день рандом1зац!! вщразу призна-ч^и ф1ксовану комб1нац1ю периндоприл + амлодишн (Б1-Престар1ум®, виробництво компани «Серв'е», Франц1я) у початков1й доз1 5/5 мг один раз на добу. У подальшому при недостатнш ефективност1 терап!! (АТ > 140/90 мм рт.ст.) дози компонент ф1ксовано! комб1нац!! зб1льшували поступово кожн1 2 тижш до 10/10 мг. При недосягненш цтьового р1вня АТ протягом 6 тижшв л1кування додавався шдапамщ 1,5 мг (Арифон® ретард, виробництво компани «Серв'е», Франц1я) строком на 4 тижн1. За необхщносп дозволя-лося також додавати бета-адреноблокатори або альфа-адреноблокатори. Ус1 препарати пащенти купували в аптеках самостшно.
Якщо протягом 6 м1сяц1в не вдавалося досягнути ц1льового р1вня АТ, пащент виключався з дослщження для додаткового бтьш розширеного обстеження 1 вста-новлення причин резистентност1. На мюце виключе-ного через поб1чш явища або недостатню ефективн1сть терап!! рандом!зували ¡ншого пац!ента, який в!дпов!дав критер!ям включення ! не мав критерив виключення.
Дозволеними супутн!ми препаратами були: стати-ни, препарати полшенасичених жирних кислот, бета-
Таблиця 1. Характеристика na^eHTiB (n = 30), включених у дослдження
Показник Значення показника (М ± m)
Середнш BiK, роки 46,2 ± 5,4
Тривапють АГ, роки 6,8 ± 3,2
САТ на скринЫгу, мм рт.ст. 156,4 ± 3,8
ДАТ на скринЫгу, мм рт.ст. 96,3 ± 2,2
ЧСС на скриншгу, уд/хв 78,1 ± 2,8
Чоповiки/жiнки, n (%) 14 (46,7)/16 (53,3)
Цукровий дiабет, n (%) 2(6,7)
Серцева недостатнють 1-11 ФК в анамнез^ n (%) 14 (46,7)
Фiбрипяцiя передсердь персистуюча, n (%) 1 (3,3)
Апьбумiнурiя, n (%) 12(40)
Приймали антигшертензивну терапю до включення у доотдження (n = 18): — iнгiбiтори АПФ, n (%) — бета-адреноблокатори, n (%) — антагонiсти капьцiю, n (%) — дiуретики, n (%) — монотератя, n (%) — комбшована терапiя, n (%) 10 (55,6) 12 (66,7) 8 (44,4) 9 (50) 10 (55,6) 8 (44,4)
адреноблокатори, ацетилсалiцилова кислота у профь лактичних дозах (75—100 мг/добу).
Методи дослщження. Ушм патентам проводили таю дослiдження: вимiрювання маси тта та зросту, офю-них píbhíb САТ, ДАТ та частоти серцевих скорочень (ЧСС), добове мошторування АТ (ДМАТ), визначення швидкостi поширення пульсово! хвилi в артерiях елас-тичного (ШППХе) та м'язового (ШППХм) типiв, центрального САТ (цСАТ), бiохiмiчне дослiдження кровi (рiвнi калш, натрiю, креатинiну, сечово! кислоти, АЛТ, АСТ, бiлiрубiну, глюкози, загального холестерину, три-глiцеридiв, холестерину високо! та низько! щiльностi сироватки кровi), електрокардюграфш (ЕКГ), ехокар-дiографiю (ЕхоКГ) з Д-графiею, вимiрювання гомт-ково-плечового шдексу, визначення ТК1М. Протокол дослiдження подано у табл. 2. Тривалють спостережен-ня становила 12 мiсяцiв, адже у багатьох дослщженнях показано, що зворотний розвиток ураження оргашв-мшеней вiдбуваеться, як правило, у термш понад 6 мь сяцiв л^вання [11].
Офiснi рiвнi САТ i ДАТ реестрували на початку дослщження за допомогою автоматичного осциломе-тричного апарата OMRON-705IT (виробництво ком-панй' Omron Health care Co., Япошя). Вираховували середне з трьох вимiрювань. ЧСС визначали пiсля другого вимiрювання.
Антропометричнi вимiрювання проводили з вико-ристанням ростомiра та ваг SECA (виробництво ком-пани SECA, Шмеччина). 1ндекс маси тiла (1МТ) обчис-лювали за формулою: 1МТ = маса тiла/зрiст2.
Реестрацiю ЕКГ у пащентав до та наприкшщ ль кування проводили на шестиканальному самописцi
«Юшкард» (Украша). Визначали наявшсть загально-прийнятих ознак ГЛШ: шдекс Соколова (SV1 + RV5/ RV6 > 35 мм), вольтажний шдекс Корнелла (R aVL + S V3 > 28 мм у чоловтв та > 20 мм — у жшок), iндекс тривалост Корнелла (вольтаж помножити на тривалють) > 2400 мм • мс, iндекс Romhilt — Estes > 5 балiв та порушення ритму.
ДМАТ проводили на портативному апарап АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). При цьому вивчали так1 показ-ники: середньодобовий (24), денний (д), шчний (н) САТ i ДАТ, ЧСС; варiабельнiсть САТ (вар.САТ) i ДАТ (вар.ДАТ), що вираховувалася за допомогою офюно-го забезпечення приладу як стандартне вщхилення вiд середнього значення; добовий шдекс (Д1) для САТ — стушнь зниження нiчного САТ порiвняно з денним, що вщображався у вiдсотках. Залежно вiд Д1 для САТ пацieнти розподiлялися на «дшпер1в» (зниження шч-ного САТ порiвняно з денним бiльше шж 10 %) та «нон-дiпперiв» (зниження шчного САТ порiвняно з денним менше нiж 10 %). Величину ранкового шдйому САТ визначали як рiзницю мiж максимальним САТ у перюд з 6:00 до 12:00 та мшмальним САТ у шчний час. За нормальне значення показника вважали його величину, меншу за 55 мм рт.ст. [26]. Мошторування вщбу-валося у режимi кожнi 15 хв у денний час та кожш 30 хв у шчний, уночi (з 22:00 до 6:00) — кожш 30 хв. Хворi вели звичайний спошб життя, з побутовими фiзични-ми й психоемоцшними навантаженнями [70].
Бiохiмiчнi аналiзи проводили на автоматичному фотометрi Livia (Согтау, Польща) в лабораторй' ДУ «ННЦ «1нститут кардiологiï iменi академiка М.Д. Стра-жеска НАМН Украши». Визначали рiвень креатинiну,
Таблиця 2. Протокол дослiдження
Дослiдження/Вiзит 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й 7-й 8-й
Перiод -2-0 день 1 день 2 тижн. 4 тижн. 6 тижн. 10 тижн. 6 MÍC. 12 Mic.
36ip анамнезу +
Анкетування хворих + +
Антропометричн вимiрювання + +
Офiсний АТ, ЧСС + + + + + + + +
ЕКГ + +
ДМАТ + +
ЕхоКГ з Д-графieю + +
Визначення ШППХ, Aix75 та цСАТ + +
Загальний анатз KpoBi +
Бiохiмiчне дослщження KpoBi з визначенням ШКФ + +
Альбумiнуpiя + +
Визначення ТК1М + +
Визначення гoмiлкoвo-плечoвoгo Ыдексу + +
Призначення або корекщя анти-ппертензивно' терапп' + + + + + + +
Реeстpацiя пoбiчних явищ + + + + + + + +
електролiтiв (калiю та натрiю), глюкози, загального холестерину та триглiцеридiв. ШКФ розраховували за формулою CKD-EPI, затвердженою рекомендацiями KDIGO, 2013 [33]:
ШКФ = 141 • MiH. (креатитн/к, 1)а • макс. (креатитн/k, 1)1,209 • 0,993eiK • 1,018(якщо жтка) х
х 1,159 (якщо належить до негро1дно1' раси),
де ШКФ — швидюсть клубочково! фтьтраци', креа-тинiн — концентрашя креатинiну в сироватцi кровi в мг/дл (для переведення показник подтено на 88,4), k = 0,7, якщо жшка, k = 0,8, якщо чоловш, а = 0,329, якщо жшка, а = 0,411, якщо чоловш, мш. — мМмаль-не значення показника креатинiн/k або 1, макс. — мак-симальне значення показника креатинiн/k або 1.
Альбумшурш визначали за допомогою методу iму-нотурбометри' на аналiзаторi Siemens (Шмеччина — США) у добовш порци' сечi.
ШППХ, цСАТ та шдекс приросту (Aix75), стандартизований до ЧСС 75 за 1 хв, визначали на апа-рат Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Ав-стралiя), з'еднаному з персональним комп'ютером. П'езодатчики встановлювали на загальнш правiй сон-нiй, стегновiй артерiях та на радiальнiй артери' правого передптччя пiд вiзуальним (на моштор^ та автоматич-ним контролем якосп, що здiйснювався за вiдповiдноï програми приладу. Час запiзнювання пульсово! хвилi та ШППХ, центральний АТ визначалися автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу пiсля введення величини вiдстанi мiж датчиками, що вимiрювалася сантиметровою смужкою. Для оцiнки пружно-еластичних властивостей артерш еластичного типу ШППХе реестрували на сегмент «сонна арте-рiя — стегнова артергя», для оцiнки пружно-еластичних властивостей артерш м'язового типу (ШППХм) — на сегмента «сонна артерiя — радiальна артерiя». Цен-тральний АТ визначали за допомогою програмного за-безпечення приладу на пiдставi АТ на плечовiй артери' та форми отримано!' пульсово! хвилi у висхщнш аортi (формула визначена виробником, проведена стандар-тизацiя при штрааортальному вимiрюваннi АТ), а та-кож з урахуванням даних епiдемiологiчних дослщжень, на пiдставi яких розроблено шдивщуальш норми тиску в аортi, визначення яких також було закладено в алго-ритмi програми.
Вимiрювання ТК1М проводили згiдно з консенсусом Американського товариства з ехокардiографií (2008) [61] тричi з розрахунком середнього значення почергово у правш (ПСА) та лiвiй (ЛСА) соннiй артери'.
Гомiлково-плечовий iндекс визначали за допомогою автоматичного приладу 0MR0N-705IT (виробни-цтво компани' Omron Health care Co., Япошя). Вирахо-вували середне з трьох вимiрювань.
ЕхоКГ з Д-графiею проводили на апаратi Sonos 5500 (Hewlett Packard, США) за розширеним протоколом, вщповщно до рекомендацш бвропейсько! асоща-ци' фахiвцiв iз вiзуалiзацií серцево-судинно! системи та з визначенням основних розмiрiв i об'емiв камер серця
й мапстральних судин, фракци викиду ЛШ, д!астол!ч-но! функци та 1ММЛШ за формулою Американського товариства з ехокардюграфи [18], використання яко! було рекомендовано бвропейським товариством з ар-тер!ально! гiпертензií (2013) [2, 3].
Дiастолiчну функцiю ЛШ дослiджували за допомогою постшно! допплерехокардiографií спектра трансмпрального дiастолiчного потоку iз визначенням швидкосп кровотоку в систолу лiвого передсердя (А), iнтегралу швидкостi кровотоку раннього дiастолiчного наповнення (Е). Як основш критери використовували вiдношення Е/А, час сповшьнення раннього трансмь трального потоку, шкову швидкiсть хвиль Е i А та час iзоволюмiчного розслаблення. Використовували тка-нинну допплерографiю з розмщенням контрольного об'ему на септальнш частинi мiтрального юльця з визначенням амплпуди E' та в!дношення Е/Е'.
Усi iнструментальнi методи досл!дження проводи-лися лiкарями, як1 е спещалютами у сво1й галузi й яю не були зацiкавленi у результатах досл!дження. Досль дження проводили на одному i тому самому апарап, одним i тим же фахiвцем.
К1нцев1 точки дослiдження. Первинними юнцевими точками дослщження були: ступшь зниження АТ (офю-ного, амбулаторного, центрального); достсдарна динамь ка показниюв, що характеризують ураження оргашв-мь шеней; переносимiсть призначено! терапи. За вторинш кiнцевi точки вважали: частку пащентав, як! досягли ць льового офюного АТ; змши показниюв ДМАТ (ранковий шдйом, Д1, варiабельнiсть); нормалiзацiю цСАТ; змши бюх!м!чних показниюв; динамiку скарг хворого.
Методи статистично! обробки. Статистичну обробку результапв проводили за допомогою програмного за-безпечення IBM Statistics SPSS 21.0 з розрахунком се-редньо! арифметично! величини (М) та середньо! абсолютно! похибки (m). Достов!ршсть р!знищ показникiв на етапах лiкування визначали за допомогою парного тесту для середшх. Для встановлення зв'язку динам!ки параметрiв, що вивчалися, проводили кореляцшний анал!з за Spearman та мультирегресшний анал!з.
Результати дослщження
Зниження офгсного АТ. Динамша офюного САТ, ДАТ та ЧСС подана на рис. 1. Спостериалося значне зниження офюних САТ/ДАТ вже на першому мюяш лшування з 156,4 ± 2,8/96,3 ± 2,2 мм рт.ст. до 144,8 ± ± 1,1/92,2 ± 0,7 мм рт.ст. (Р < 0,01/НД). У подальшому на етапах 2, 3, 6 та 12 мюящв л!кування АТ продовжував знижуватися до 140,7 ± 1,0 мм рт.ст., 142,4 ± 1,1 мм рт.ст., 136,2 ± 1,3 мм рт.ст., 135,3 ± 1,3 мм рт.ст. та 90,1 ± ± 0,8 мм рт.ст., 88,3 ± 0,9 мм рт.ст., 78,1 ± 0,7 мм рт.ст. та 76,2 ± 1,1 мм рт.ст. вщповщно для САТ i ДАТ (Р < 0,001 пор!вняно з початком для вс!х показниюв). Офюна ЧСС достов!рно не змшилася, лише на першому мюящ при-йому спостериалася тенденц!я до збтьшення ЧСС, що, ймов!рно, пов'язано з активащею симпатоадреналово! системи на фон! прийому амлодишну. Проте вже на 2-му та 3-му мюяцях терапи цей показник знизився и зали-шався майже на одному р!вш до юнця спостереження.
Динамка показнитв ДМАТподана у табл. 3, де показано, що на фош лкування ®3CTOBipHO знизилися piBHi САТ та ДАТ за добу, день та шч вщповщно на 22,3 ± ± 0,1 мм рт.ст., 19,6 ± 0,4 мм рт.ст., 26,1 ± 0,2 мм рт.ст. та 8,2 ± 0,2 мм рт.ст., 8,4 ± 0,1 мм рт.ст., 7,9 ± 0,1 мм рт.ст. ЧСС достовiрно не змiнилася. Цтьовий серед-ньодобовий АТ було досягнуто у 29 (98,7 %) пащенпв.
На початку дослiдження 50 % пащенпв характери-зувалися як «нон-дшпери». Пiд впливом призначено'! терап!! спостериалося достовiрне зниження кiлькостi таких пащенпв до 23,3 % та середнш рiвень Д1 для САТ достовiрно пiдвищився з 10,6 ± 0,8 % до 17,8 ± 1,9 % (р < 0,005). Варiабельнiсть денних САТ/ДАТ та шчно-го САТ достовiрно зменшилася на фош лшування, що у подальшому, як показало дослщження ASCOT, може позитивно вплинути на прогноз у даних пащенпв [56].
Середня величина ранкового пщйому САТ досто-вiрно зменшилася п!д впливом терап!!, що, поряд зi зниженням варiабельностi, свiдчить про жорсткий та достатнiй 24-годинний контроль АТ. Юльысть пащен-тiв iз величиною ранкового пiдйому САТ понад 55 мм рт.ст. достовiрно зменшилася з 60 до 20 %.
Динамка центрального АТ. На початку дослщження цСАТ був дещо нижчим за офюний — 142,8 ± 2,5 мм рт.ст. проти 156,4 ± 2,8 мм рт.ст. Через 12 мiсяцiв лiкування вщ-булося достсшрне зниження його рiвня до 118,3 ± 2,7 мм рт.ст. (Р < 0,001). Нормального рiвня (зг!дно з номогра-мами, штегрованими у прилад) досягнули всi пащенти. Паралельно в!дбулося достовiрне (Р < 0,001) зменшення iндексу приросту з 26,8 ± 1,9 % до 11,2 ± 1,7 %.
Таблиця 3. Динамка показниюв ДМАТ на фон призначеноï терапп
Показник На початку 12 мюящв Достовiрнiсть рiзницi
24САТ, мм рт.ст. 140,2 ± 1,9 117,8 ± 1,4 < 0,001
24ДАТ, мм рт.ст. 83,4 ± 2,2 75,2 ± 1,1 < 0,001
24ЧСС, уд/хв 74,2 ± 2,9 72,3 ± 1,8 НД
Д1 САТ, % 10,6 ± 0,8 17,8 ± 1,9 < 0,005
дСАТ, мм рт.ст. 148,8 ± 2,3 129,2 ± 1,4 < 0,001
дДАТ, мм рт.ст. 90,7 ± 1,8 82,3 ± 1,1 < 0,001
дЧСС, уд/хв 80,2 ± 2,4 79,2 ± 1,8 НД
Вар.дСАТ, мм рт.ст. 17,4 ± 0,1 14,1 ± 0,2 < 0,001
Вар.дДАТ, мм рт.ст. 14,8 ± 0,2 13,7 ± 0,3 < 0,005
нСАТ, мм рт.ст. 132,2 ± 1,8 106,1 ± 1,3 < 0,001
нДАТ, мм рт.ст. 76,1 ± 2,6 68,3 ± 1,0 < 0,01
нЧСС, уд/хв 68,3 ± 3,5 65,4 ± 1,9 НД
Вар.нСАТ, мм рт.ст. 15,2 ± 0,2 12,7 ± 0,3 < 0,001
Вар.нДАТ, мм рт.ст. 10,1 ± 0,1 10,3 ± 0,2 НД
Величина ранкового пщйому САТ, мм рт.ст. 68,9 ± 5,6 49,9 ± 4,4 < 0,02
Кшькють пащенпв з величиною ранкового пщйому САТ > 55 мм рт.ст., n (%) 18 (60) 6 (20) < 0,005
Кшькють пащенпв, що характеризувались як нон-дтпери, n (%) 15 (50) 7 (23,3) < 0,05
Примтка (тут i у табл. 4-6): НД — недостов1рно.
Рисунок 1. Динамка офсного САТ, ДАТ та ЧСС на фон1 призначено/ терапП': * — достов'рно пор1вняно з початком
Ттьки фшсовану комбшацш периндоприл + амлодишн було призначено 18 (60 %) хворим. 12 пащенпв (40 %) потребували додатково! терап!! шдапамщом та один — додатково бюопрололом для кращого контролю АТ. Загалом цтьовий АТ було досягнуто в ycix пащенпв, включених у дослщження.
Динамка показнитв, що характеризують уражен-ня оргашв-мшеней, наведена у табл. 4, де серед показниюв, що характеризують ураження судин (ТК1М, ШППХе, гомiлково-плечовий шдекс) достовiрноï позитивно!' змiни зазнала лише середня величина ШППХе, що можливо як внаслщок ефективного зниження АТ, так i через прямий вплив препарапв на елас-тичш властивостi аорти.
Фyнкцiя нирок, яку ощнювали за величиною ШКФ, достовiрно не змiнилася, але значно зменшилася протеïнyрiя. При цьому юльюсть пацiентiв, якi на початку дослщження мали рiвень альбyмiнy у добовш сечi, бiльший за норму (для чоловшв понад 20 мг/добу, для жшок понад 30 мг/добу), достсдарно (Р < 0,05) зменшилася з 12 (40 %) до 5 (16,7 %).
Значш позитивш змши вщбувалися i з показника-ми, що характеризують ураження серця: достовiрно зменшилися на 18,8 та 18,6 % вщповщно середш вели-чини 1ММЛШ та iндексy тривалосп Корнелла (тобто спостериався регрес ГЛШ), збтьшився показник Е/А та зменшилося вщношення Е/Е' (покращилася дiасто-лiчна функщя ЛШ), що призвело до зменшення роз-мiрiв лiвого передсердя.
Динамка 6ioxiMi4nux показнишв. Ми не спостерь гали достовiрноï змiни жодного показника, що конт-ролювалися у наших пащенпв (табл. 5), окрiм досто-вiрного зменшення рiвня загального холестерину та триглiцеридiв, що, скорiше за все, було обумовлено призначенням статишв пащентам, якi на початку дослщження мали дислшщемш (n = 19).
Оцтка безпеки терапП Загалом до дослщження були залучен 34 пащенти. В одного пацiента виник кашель, що призвело для виключення його з дослщження. Три пащенти не прийшли на повторне обстежен-ня через мюяць i тому були виключеш з дослщження як таю, що вщкликали свою шформовану згоду. На ix мiсце було взято iншиx пащенпв, яю мали критерй' включення i не мали критерй'в виключення. На фош л^вання в 1 пащентки виникли периферичнi набря-ки, але це не призвело до припинення ïï учасп у досль дженш Таким чином, серед 31 пащента, якi приймали
Таблиця 5. Динамiка бiохiмiчних показниюв на фонi л '1кування
Показники На початку Через 12 мiсяцiв Досто- BipHiCTb рiзницi
Капш, ммоль/л 4,9 ± 0,4 5,0 ± 0,3 НД
Натрш, ммоль/л 110,9 ± 8,9 108,4 ± 5,8 НД
Глюкоза, ммоль/л 5,9 ± 0,5 5,5 ± 0,8 НД
Б^рубш, мкмоль/л 18,1 ± 1,2 17,7 ± 1,4 НД
АЛТ, од/л 23,3 ± 1,6 24,8 ± 1,2 НД
АСТ, од/л 27,9 ± 2,7 23,6 ± 3,1 НД
Сечова кислота, мкмоль/л 398,8 ± 9,5 400,1 ± 8,5 НД
Загальний холестерин, ммоль/л 6,9 ± 0,6 4,7 ± 0,8 0,05
Тригли цериди, ммоль/л 2,6 ± 0,3 1,6 ± 0,3 0,05
фшсовану комбшацш периндоприл + амлодишн та за-юнчили участь у дослщженш згiдно з протоколом, по-бiчнi явища зареестровано у 2 (6,5 %).
На фош л^вання спостериалося зменшення кшь-косп пацiентiв iз такими скаргами, як головний бть (з 17 (56,7 %) до 2 (6,7 %) ошб, Р < 0,001), запаморочення (з 5 (16,7 %) до 0 ошб, P < 0,05) та болi в дтянщ серця (з 7 (23,3 %) до 1 (3,3 %) особи, P < 0,05).
Корелящя показнишв, що характеризували ураження оргатв-мшеней, зi зниженням АТ. При проведен-ш кореляцшного аналiзy за Spearman виявилося, що зниження ШППХе, 1ММЛШ, Е/А, Е/Е' та рiвня мь кроальбумшурй' достовiрно корелюе зi зниженням
Таблиця 4. Динамiка показниюв ураження органiв-мiшеней! що вивчалися, на фонiл'1кування
Показники На початку Через 12 мюя^в Достовiрнiсть рiзницi
ШППХе , м/с 11,9 ± 0,7 9,4 ± 0,8 0,05
ШППХм, м/с 10,9 ± 0,9 10,4 ± 0,8 НД
Гомшково-плечовий шдекс, од. 1,00 ± 0,05 1,10 ± 0,08 НД
ТК1М, мм 1,10 ± 0,03 1,00 ± 0,04 НД
Альбумiнурiя, мг/добу 53,3 ± 5,6 15,8 ± 3,2 0,001
ШКФ, мл/хв 87,9 ± 8,7 83,6 ± 9,1 НД
1ММЛШ, г/м2 108,8 ± 5,5 88,3 ± 5,3 0,02
E/A 0,93 ± 0,06 1,30 ± 0,08 0,001
E/E' 9,9 ± 0,2 7,6 ± 0,5 0,001
1ндекс тривалостi Корнелла, мм • мс 2440,10 ± 67,9 1987,2 ± 66,8 0,001
Розмiр лiвого передсердя, мм 41,1 ± 0,2 38,1 ± 0,3 0,001
як офiсного АТ (r = 0,68, P = 0,001; r = 0,48, P = 0,01; r = -0,56, P = 0,01; r = 0,47, P = 0,03, r = 0,62, P = 0,001 вщповщно), так i цСАТ (r = 0,44, P = 0,02; r = 0,48, P = 0,01; r = -0,68, P = 0,005; r = 0,52, P = 0,03, r = 0,72, P = 0,001 вщповщно). О^м того, виявилося, що по-казники, яю характеризують дiастолiчну функцш ЛШ, мають кореляцшний достовiрний зв'язок (табл. 6) iз ШППХе та шдексом А1х75: Е/А достовiрно збтьшува-лася та Е/Е' достовiрно зменшувалася при зменшенш показниюв жорсткост аорти. Стушнь зменшення рiв-ня альбумшурй також корелював зi зниженням величин ШППХе та А1х75%.
При проведенш мульварiантного регресiйного аналiзу виявилося (табл. 6), що Е/А, Е/Е' та рiвень альбумшурй' незалежно корелювали зi зменшенням величини ШППХе. При зменшенш величини ШППХе достовiрнiсть зростання Е/А збшьшувалася на 48 %, зменшення Е/Е' — в 1,52 раза, зменшення альбумшурй — у 2,78 раза. Окрiм того, Е/А та стушнь зменшення рiвня альбумшурй' мали незалежний вщ ступе-ня зниження АТ зв'язок з шдексом Аiх75. Зменшення А1х75 асоцiювалося зi збiльшенням достовiрностi зростання Е/А на 40 %, зменшення альбумшурй' — у 2,52 раза.
Результати та Тх обговорення
Сучасш рекомендаци з лiкування АГ свщчать про необхiднiсть забезпечення перш за все контролю офюного АТ [2, 3]. Проте даш деяких дослщжень демонструють, що при однаковому зниженш рiвня офiсного АТ рiзнi препарати або комбiнацii' впли-вають по^зному на ураження органiв-мiшеней та прогноз. Частше це пов'язано з юнуванням вщмш-ностей у впливi препаратiв на додатковi показники контролю АТ — на середньодобовий, денний, шчний АТ, на варiабельнiсть та величину ранкового шдйому АТ, на центральний АТ. Так, у дослщженш ASCOT лшування на основi амлодишну (+ периндоприл) забезпечувало зниження ризику шсульту на 23 %, смертност вiд серцево-судинних захворювань на 24 %, загально' смертi на 11 % порiвняно з лшуван-ням на основi атенололу (+ пазид) [12, 62]. При цьо-му виявилося, що перша комбшашя забезпечувала кращий контроль нiчного АТ протягом майже всього перюду спостереження, зменшувала ранковий шдйом САТ та варiабельнiсть АТ. Рiзниця в 4,3 мм рт.ст. у рiвнях центрального САТ наприюнш також була на користь терапи' амлодишном (+ периндоприл). Тоб-то при однаковому зниженш офюного АТ комбшашя антагонюту кальцш та iнгiбiтору АПФ виявилася бшьш ефективною як щодо контролю вшх параме-трiв АТ, так i щодо впливу на прогноз, що забезпе-чило у подальшому бшьш широке застосування и в клшчнШ практицi.
Проте недолiком дослщження ASCOT було те, що на еташ рандомiзацii' (коли ще пащенти не отри-мували дослiджуванi препарати) не проводили до-датковi обстеження (ДМАТ та оцшка центрального АТ), 'х почали застосовувати лише через 6 та 12 мь
cяцiв теpaпiï вiдпoвiднo. Toмy зaлишилocя невда-мим, чи пoв'язaнa тaкa piзниця y piвняx нiчнoгo тa центpaльнoгo АТ caме з дieю пpепapaтiв, чи вoнa ic-нyвaлa ще дo включення пaцieнтa y дocлiдження. У нaшoмy дocлiдженнi oбcтеження poбилиcя i нa мo-мент paндoмiзaцiï, i чеpез 12 мicяцiв cпocтеpежен-ня. Пpи цьoмy чiткo пpoдемoнcтpoвaнo, щo caме пiд впливoм фiкcoвaнoï кoмбiнaцiï пеpиндoпpил + aмлoдипiн пopяд iз дocтaтнiм зниженням oфicнoгo АТ вiдбyвaeтьcя дocтoвipнa тa знaчнa кopекцiя та-paметpiв ефективнoгo кoнтpoлю АТ, щo визнaчa-лиcя пpи дoдaткoвиx oбcтеженняx. У дocлiдженнi ASCOT oфicний САТ тa ДАТ дocтoвipнo знизивcя з 1б5,2 дo 13б,1 мм pxcx тa з 94,8 дo 77,4 мм pxcx y Tpym aмлoдипiнy (+ пеpиндoпpил), щo пopiв-нянне з дaними нaшoгo дocлiдження (зниження з 15б,4/9б,3 дo 1З5,З/7б,2) тa cвiдчить пpo вaлiднicть oтpимaниx нaми pезyльтaтiв. Bвaжaeтьcя, щo в пo-пуляци' oптимaльним piвнем центpaльнoгo САТ e йoгo величинa <110 мм pxcx (ближче дo 100 мм pxcr.), щo еквiвaлентнo ти^у нa плечoвiй apтеpiï < 120 мм pxCT. [39]. У тoй же чac цСАТ < 120 мм pxcx вiдпoвiдae тиcкy m плечoвiй apтеpiï < 140 мм pxcx У нaшиx пaцieнтiв cеpеднiй piвень цСАТ нaпpикiн-цi cтaнoвив 118,3 + 2,7 мм pxcx i це cвiдчить пpo те, щo нaшi пaцieнти дocягли цiльoвoгo цСАТ < 120 мм pxcx
Bвaжaeтьcя, щo пpaктичнo вci aнтигiпеpтензивнi пpепapaти знижують центpaльний АТ. Пpoте cтyпiнь цьoгo зниження мoже вiдpiзнятиcя тa не зaвжди кopе-лкгати зi cтyпенем зменшення oфicнoгo АТ. Taк, зa дa-ними oднoгo з пеpшиx метa-aнaлiзiв [42], amaromara кaльцiю тa дiypетики oднaкoвo знижують центpaльний тa пеpифеpичний АТ. ^иби^и АПФ знижують цен-тpaльний тиж бiльшoю мipoю, нiж пеpифеpичний. Тэму iнкoли гoвopять пpo недooцiнкy ефективнocтi iнгiбiтopiв АПФ. Бетa-блoкaтopи, ocoбливo без вaзo-дилaтyючoгo ефекту, знижують центpaльний АТ мен-mom мipoю, шж АТ нa плечoвiй apтеpiï. Звaжaючи нa це, мoжнa гoвopити, щo нaйбiльш вигiдними пoдвiй-ними тамб^шями aнтигiпеpтензивниx пpепapaтiв щoдo зниження aopтaльнoгo АТ e aнтaгoнicт кaльцiю + дiypетик aбo блoкaтop pенiн-aнгioтензинoвoï cиcтеми. У нaшoмy дocлiдженнi ми теcтyвaли caме тaкy ефек-тивну фiкcoвaнy кoмбiнaцiю пеpиндoпpил + aмлo-дишн. Нaми пiдтвеpдженo, щo пpи ^из^чен^ цieï кoмбiнaцiï мoжнa бути впевненим i без cпецiaльнoгo вимipювaння, щo cтyпiнь зниження oфicнoгo АТ вщ-пoвiдae cтyпеню зниження центpaльнoгo. ^йб^ьш невигiднoю пoдвiйнoю кoмбiнaцieю e томб^^я, щo включae бетa-блoкaтop без вaзoдилaтyючиx влacти-вocтей. Bвaжaeтьcя, щo ш пpепapaти, cпoвiльнюючи ЧСС, cпpияють пoвеpненню вiдбитoï пyльcoвoï xвилi в ^ci^y тa дoдaткoвoмy збiльшенню cиcтoлiчнoгo цен-тpaльнoгo АТ.
Eфективний тa вcебiчний кoнтpoль АТ, безyмoв-нo, м^ пoзитивнo вплинути нa динaмiкy гогазниюв, щo xapaктеpизyють ypaження opгaнiв-мiшеней. Taк, вiдoмo, щo у дocлiдженнi LIFE лiкyвaння нa ocнoвi
лозартану забезпечувало регрес ГЛШ бiльшою мiрою, нiж лкування на основi атенололу, при однаковому зниженш офiсного АТ [11]. Проте виявилося, що контроль пульсового офюного АТ був кращим саме у груш лозартану. Величина шдексу Аiх достовiрно зменшилася на фонi прийому блокатора рецепторiв ангiотензину II, тодi як на фонi бета-блокатора вона збшьшилася. 1ндекс Аiх вважаеться показником, що залежить часткового вiд рiвня центрального АТ, а частково — вщ пружно-еластичних властивостей артерiй. Отже, позитивний вплив лозартану на ГЛШ можна було б частково пояснити кращим контролем центрального АТ.
Останшм часом вважаеться, що центральний АТ мае бшьше значення для ураження оргашв-мшеней та виникнення кардюваскулярних ускладнень, нiж АТ, вимiряний на плечовш артерп [32, 39, 54, 62]. Дшсно, адже саме тиск в аорт безпосередньо дiе на органи-мшеш. Перелiк деяких дослiджень, в яких саме центральному АТ вщдавалася провщна роль у виникненнi ураження оргашв-мшеней, наведено у табл. 7. Наш кореляцшний аналiз пiдтвердив, що зменшення ступеня гшертрофп та дiастолiчноl дис-функцп ЛШ, ураження нирок та жорсткост артерiй пов'язано з позитивним впливом фшсовано! комбь нацп периндоприл + амлодипiн на рiвень аортального САТ (табл. 6). Збережена достовiрна кореляцiя з рiвнем офiсного САТ пояснюеться тим, що ви-значення аортального САТ вщбуваеться непрямим методом на пiдставi калiбрування криво! пульсово! хвилi за даними вимiрювання АТ на плечовiй артерп. Однак ця кореляцiя зникала при проведенш мульти-регресiйного аналiзу.
Проте не тшьки кращий контроль АТ е вщповь дальним за регрес ознак ураження оргашв-мшеней. Можливо, що мають значення i так зваш плейотропнi ефекти препаратiв, що призначаються. Так, у досль дженнi LIVE порiвнювали ефекти iндапамiду ретард у дозi 1,5 мг/добу з еналаприлом у дозi 20 мг/добу [21]. При однаковому зниженш АТ шдапамщ ре-
тард забезпечував достовiрно бшьший регрес ГЛШ. У спостереженнi MARVAL валсартан краще, нiж амлодипiн, зменшував рiвень альбумшурп при однаковому впливi на рiвень АТ [68]. При цьому позитивний ефект на альбумшурш був вщзначений як у гшертензивних, так i нормотензивних пашенпв. У дослiдженнi PREMIER комбшашя периндоприл + iндапамiд забезпечувала зниження альбумшурп зна-чно бiльшою мiрою, нiж монотерапiя еналаприлом [41]. Ця рiзниця залишалася достовiрною пiсля стан-дартизацп за рiвнем АТ.
До плейотропних ефекпв периндоприлу зарахо-вують: ренопротективний (розширюючи еферентну артерiолу, зменшуе внутрiшньоклубочковий тиск), протизапальний, антипролiферативний, антиокси-дантний, зменшення вираженостi апоптозу ендо-телiю, пiдвищення чутливостi тканин до шсулшу, антиатеросклеротичний, зменшення ремоделю-вання артерiол, антифiбринолiтичний та ш. [15, 31]. Амлодипiн мае шдтверджеш дослiдженнями ефекти: вазодилатуючий, антиатеросклеротичний, антипролiферативний, антиоксидантний [51, 69]. Комбшашя цих препарапв може значно посилюва-ти дiю кожного з компоненпв i, таким чином, по-зитивнi змiни в органах мшеней вiдбуваються значно бшьшою мiрою, нiж це було б якщо АТ просто знижувався.
У нашому дослщженш ми виявили зв'язок змш показникiв, що характеризують дiастолiчну функцш ЛШ, та рiвня альбумшурп зi змiнами показникiв, якi характеризують пружно-еластичш властивос-тi артерiй — ШППХе та Аiх75. 1снують данi про те, що збшьшення жорсткостi артерш може бути само-стiйним фактором, який призводить до порушення дiастолiчноl функцп ЛШ незалежно вiд наявност або ступеня ГЛШ та рiвня АТ [4, 23]. Незалежне значення величини ШППХе для виникнення мшроаль-бумшурп було продемонстровано у декшькох досль дженнях [16, 28, 57, 66]. При цьому ураження аорти розглядаеться i як ознака ураження органа-мшеш
Таблиця 6. Кореляц1я динам1ки показник1в, що характеризували д 'астол'чну функцю л1вого шлуночка, та змН р1вня мкроальбумнурп з1 змНами офсного i центрального САТ, показниками
жорсткост артер1й
Показники ДЕ/А ДЕ/Е' ДАльбумiнурiя
Аналiз вреагтап Регресшний аналiз Аналiз вреагтап Регресшний аналiз Аналiз вреагтап Регресшний аналiз
Дофюний САТ -0,56 Р = 0,01 НД 0,47, Р = 0,03 НД 0,62 Р = 0,001 НД
ДцСАТ -0,68 Р = 0,005 в = 0,72# Р = 0,03 0,52 Р = 0,03 НД 0,72 Р = 0,001 в = 1,32# Р = 0,005
ДШППХе -0,56 Р = 0,02 в = 0,52* Р = 0,01 0,48 Р = 0,04 в = 1,52* Р = 0,002 0,7 Р = 0,001 в = 2,78* Р = 0,003
ДАiх75 -0,40 Р = 0,035 в = 0,6* Р = 0,001 НД НД 0,5 Р = 0,02 в = 2,52* Р = 0,002
Примтки: * — значення показника при зменшенн величин ШППХе та А'х75; # — значення показника
при нормал'зацн цСАТ.
при АГ (тобто йде паралельний процес змш i в суди-нах, i в серщ, i в нирках), i як патогенетичний фактор для збшьшення ступеня ураження шших оргашв-мь шеней.
Антагошсти кальцш та iнгiбiтори АПФ позитивно впливають на жорстюсть артерш незалежно вiд ix впливу на тиск розтягування (залежить вщ рiвня АТ) [36, 37, 48 58, 63]. Стушнь впливу iнгiбiторiв АПФ на артерп' може бути частково генетично де-термiнованим. Так, полiморфiзм гена ангiотензинy II типу 1 рецепторiв впливае на можливють перин-доприлу знижувати АТ та ШППХ [6, 58]. У пащенпв iз кiнцевою стадiею нирково'1 недостатностi периндоприл i штрендишн однаково знижували АТ,
ШППХ та Аix, але тiльки периндоприл зменшував ГЛШ [36, 55].
Вiдсyтнiсть впливу комбшацй' на ТК1М та гомт-ково-плечовий iндекс пояснюються декiлькома факторами. По-перше, дан показники е маркерами не тшьки ураження судин при АГ, але i маркерами атеросклерозу, а викликати переконливий зворотний розвиток атеросклеротичного ураження до сих тр вдавалося тiльки статинам. Iншi препарати лише за-побиають його прогресуванню. У дослiдженнi ELSA було показано, що лацидишн порiвняно з атенололом змiг лише сповтьнити збiльшення величини ТК1М, але не викликав il зменшення [72]. По-друге, ТК1М залежить вiд вiкy, шдексу маси тiла, фiзичноï актив-
Таблиця 7. Кл1н1чн1 дослщження, в яких показано бльше значення центрального АТ, нж периферичного АТ, у виникненн1 ураження органiв-мiшеней
Гiпертрофiя лiвого шлуночка Marchais et al., 1983
Bouthier et al., 1985
London et al., Kidney Int., 1989
Asmar et al., Hipertensión, 2001
Wang K.L. et al., J. Hipertens., 2009
Roman M.J. et al., J. Hipertens., 2010
Nelsius U., J. Hipertens., 2012
Wohlfhart P., J. Hipertens., 2012
Збiльшення лiвого передсердя та виникнення фiбриляцiï Mitchel et al., JAMA, 2007
Розвиток кiнцевоi стадп нирково! недостатностi London et al., Kidney Int., 1996
Safar et al., Hipertension, 2004
Розвиток м'якоi/помiрноi дисфункци нирок Upadhyay et al., JASN, 2009
Briet et al., JASN, 2011
Ураження бiлоi речовини мозку Mitchel G.F. et al., Brain, 2011
Webb A.J.S. et al., Stroke, 2012
Cистолiчна дисфункцiя лiвого шлуночка Laskey et al., Circulation, 1987
Weber et al., J. Cardiac Failure, 2007
Denardo et al., Circulation Heart Failure, 2010
Дiастолiчна дисфункцiя лiвого шлуночка Yano et al., AJP, 2001
Hunder et al., JACC, 2001
Weber et al., Heart, 2006
Borlang et al., JACC, 2007
O'Rourke et al., JACC, 2007
ASCOT Study Group, JACC, 2010
Shim C.Y. et al., JACC, 2011
Weber T. et al., Am. JACC, 2013
Розвиток подш при термiнальнiй нирковiй недостатностi London et al., Kidney Int., 1990
London et al., Hipertension, 1992
London et al., Circulation, 1994
Blacher et al., Hipertension, 1999
London et al., JASN, 2001
Pannier et al., Hipertension, 2005
носп, особливостей харчування, наявносп шкщ-ливих звичок та дислшщемп'. Вiдповiдно, вплинути на цей показник можливо через змiни ушх цих фак-торiв. По-трете, можливо, через вищеперераховаш причини наразi немае на вщмшу вiд ураження шших оргашв-мшеней даних, згiдно з якими регрес вели-чини ТК1М асоцшеться зi зменшенням частоти ви-никнення кардюваскулярних ускладнень. Це пщтвер-джують результати дослiдження ELSA i метаанатзу Р. Costanzo i спiвавт. [10, 72]. Тобто збшьшення ТК1М корелюе з прогнозом, а зменшення — ш. Тому важ-ливим результатом нашого дослщження було те, що величина ТК1М не збшьшувалася на фош л^вання. По-четверте, визначення товщини стшки сонних ар-терiй за допомогою ультразвуку у В-режимi не е дуже чутливим методом для визначення тонких змш, що знаходять при проведеннi експериментальних досль джень [19].
Отже, можна констатувати, що наше дослщження подтвердило високу ефективнють фшсовано!' ком-бiнацiï периндоприл + амлодишн щодо всебiчного контролю АТ та забезпечення регресу таких показниюв ураження оргашв-мшеней, як гiпертрофiя та дiастолiчна дисфyнкцiя ЛШ, ШППХе i мшроальбу-мiнyрiя.
Обмеження дослщження
Проведене дослiдження мало певнi обмеження. По-перше, воно було одноцентровим i включало не-велику кiлькiсть пащенпв. Проте статистичш методи обробки результапв були валщнимидля дано1 кiлькостi пащенпв. По-друге,дослщження не було слiпим щодо прийому препарату, однак участь ушх фаxiвцiв, ят проводили iнстрyментальнi методи дослщження, обме-жувалася тiльки проведенням конкретного досль дження, i вони не були прямо защкавлеш у позитив-них результатах i не призначали антигiпертензивнy терапiю. По-трете, ми не мали групи порiвняльноï терапй'. Можливо, що призначення iншоï терапй' також призводило б до регресу ураження оргашв-мiшеней та забезпечувало якюний контроль АТ. Але щ результати е даними лише частини дослщження EPHES, метою якого було не просто оцшити ефективнють фiксованоï комбiнацiï периндоприл + амлодишн, а порiвняти, як вщбуваеться регрес ураження органiв-мiшеней у хворих на АГ з 1ХС або без не1. Для цього пащенти мали отримувати вщносно схожу антигшертензивну терапiю. Такою терапiею стало застосування фасовано!' комбiнацiï периндоприл + амлодишн, що показана як хворим на АГ, так i хво-рим на 1ХС [1].
Спещальна подяка та конфлiкт iнтересiв
Проведення дослщження стало можливим завдя-ки освггньому гранту, наданому компанiею «Серв'е Украша» (Францiя). Автори цiеï стап не отримува-ли грошово!' винагороди при проведенш даного дослщження. Автори Г.Д. Радченко та Ю.М. Сiренко отримували грошовi винагороди вщ компани' «Серв'е
Украша» (Фpaнцiя) за проведення оcвiтнiх лекцiй для лiкapiв.
Висновки
1. Лiкyвaння за допомогою фiкcовaноï комбiнaцiï периндоприл + амлодишн (у дозах вщ S/S мг/добу до 10/10 мг/добу) пaцieнтiв iз помipною або тяжкою Ar, уперше виявленою або на фош недостатньо ефективно!' попередньо!' терапй', забезпечувало до-cягнення цiльового piвня CAT i ДAT у 60 % випадыв на етaпi 6 тижшв. Додавання iндaпaмiдy 1,S мг/добу (n = 12) та бюопрололу (n = 1) забезпечило контроль офюного CAT i ДAT у 100 % пaцieнтiв на еташ 6 мicяцiв лiкyвaння.
2. Зниження офюного AT cyпpоводжyвaлоcя до-cтовipним зменшенням cеpедньодобового, денного та шчного AT вiдповiдно на 22,3 i 0,1 мм ртхт., 19,6 i i 0,4 мм рт.ст., 26,1 i 0,2 мм рт.ст. та 8,2 i 0,2 мм рт.ст., 8,4 i 0,1 мм рт.ст, 7,9 i 0,1 мм рт.ст. i доcягненням щ-льового cеpедньодобового AT у 98,7 % пaцieнтiв. При цьому зменшила^ частка пaцieнтiв, яы характеризува-лиcя як «нон-дшпери», iз S0 до 23,3 % та вapiaбельнicть денних CAT/ДAT та шчного CAT. Частка пaцieнтiв iз величиною ранкового пiдйомy CAT понад SS мм рт.ст. доcтовipно зменшилоcя з 60 до 20 %.
3. Центральний CAT на фош призначеного лкуван-ня, що бaзyвaлоcя на фiкcовaнiй комбiнaцiï периндоприл + амлодишн, достггарно знизивcя з 142,8 i 2,S мм рт.ст до 118,3 i 2,7 мм рт.ст (P < 0,001). Паралельно вiдбyлоcя достггарне (P < 0,001) зменшення щде^у пpиpоcтy з 26,8 i 1,9 % до 11,2 i 1,7 %.
4. Eфективнa щодо зниження офюного, амбулаторного та центрального AT терашя протягом року шри-яла доcтовipномy pегpеcy ураження оргашв-мшеней: зменшенню гiпеpтpофiï ЛШ, piвня ^ьбyмiнypiï, по-кращенню дiacтолiчноï функцй' ЛШ та пpyжно-елac-тичних властивостей аорти.
5. Змiни дiacтолiчноï функцй' ЛШ та piвня альбуш-нурй' доcтовipно та нез^ежно вщ змiн piвня AT (i офюного, i центрального) корелювали зi змiнaми таких по-кaзникiв, як ШППXе та Aiх7S.
6. Проведена антигшертензивна теpaпiя на оcновi фiкcовaноï комбiнaцiï периндоприл + ам-лодишн добре пеpеноcилacя хворими: чacтотa по-бiчних pеaкцiй cтaновилa лише 6,S %, а кiлькicть пaцieнтiв iз такими cкapгaми, як головний бшь, запаморочення та болi в дшянщ cеpця, доcтовipно зменшилacя з S6,7; 16,7 та 23,3 % до 6,7, 0 та 3,3 % вщповщно.
Список л^ератури
1. Компендiyм. ЛЫарсьт засоби / За ред. акад. В.М. Кова-ленка та проф. А.П. Вжторова. — К.: Морюн, 2Ú1Ú. — С. Л219.
2. Настанова та клтчний протокол надання медичног допо-моги «Aртерiальна гmертензiя». Наказ МОЗ Украгни № 384 вiд 24.Ú5.2Ú12. — К, 2Ú12. — 1Ú7с.
3. 2Ú13 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the
APTEPHAJIbHAH
rHIIEPTEH3Hfl a
European Society ofCardiology (ESC)// J. Hypertension. — 2013. — Vol. 31. — P. 1281-1357.
4. Agoqton-Coldea L., Mocan T., Bobar C. Arterial stiffness and left ventricular diastolic function in the patients with hypertension // Rom. J. Intern. Med. — 2008. — Vol. 46(4). — P. 313-321.
5. AnavekarN., McMurray J., Velazquez. E. et al. Relation between Renal Dysfunction and Cardiovascular Outcomes after Myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 1285-1295.
6. Balkestein E.J, Staessen J.A., Wang J.G. et al. Carotid and femoral artery stiffness in relation to three candidate genes in a white population //Hypertension. — 2001. — Vol. 38. — P. 1190-1197.
7. Bella J., Palmieri V, Roman M. et al. Mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in middle-aged and elderly adults. The Strong Heart Study // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1928-1933.
8. Brown D., Giles W., Croft J. et al. Left Ventricular Hypertrophy as a Predictor of Coronary Heart Disease Mortality and the Effect of Hypertension //Am. Heart J. — 2000. — Vol. 140. — P. 1212-1223.
9. Chironi A., Simon A. The prognostic value of carotid intima-media thickness revisited // Archives of Cardiovascular Diseases. — 2013. — Vol. 106. — P. 1-3.
10. Costanzo P.1, Perrone-Filardi P., Vassallo E. et al. Does carotid intima-media thickness regression predict reduction of cardiovascular events? A meta-analysis of 41 randomized trials // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — 56. — P. 2006-20.
11. Dahlof B, Devereux R., Kjeldsen S. et al. for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in losartan interventional for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol//Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
12. DahlofB.1, Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial// Lancet. — 2005. — Vol. 366(9489). — P 895-906.
13. De Loach S.S., Townsend R.R. Vascular stiffness: its measurement and significance for epidemiologic and outcome studies // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2008. — Vol. 3(1). — P. 184-192.
14. Devereux R., Wachtell K., Gerdts E. et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension // JAMA. — 2004. — Vol. 292(19). — P. 2350-2356.
15. Dinicolantonio J.J.1, Lavie C.J., O'Keefe J.H. Not all angio-tensin-converting enzyme inhibitors are equal: focus on ramipril and perindopril//Postgrad. Med. — 2013. — Vol. 125(4). — P. 154-168.
16. Dong I. Shin, Ki-Bae Seung, Hye Eun Yoon, Byung-Hee Hwang et al. Microalbuminuria is Independently Associated with Arterial Stiffness and Vascular Inflammation but not with Carotid Intima-Media Thickness in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes or Essential Hypertension // J. Korean Med. Sci. — 2013. — Vol. 28. — P. 252-260.
17. Epstein M, Tobe S. What is the optimal strategy to intensify blood pressure control and prevent progression of renal disease? // Current Hypertension Reports. — 2001. — Vol. 3. — P. 422-428.
18. Foppa M., Duncan B., Rohde L. Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy? // Cardiovasc Ultrasound. — 2005. — Vol. 3. — P. 17.
19. Froukje L. Ubels, Wllem F. Terpstra andAndries J. Smit Carotid intima-media thickness: influence of drug treatment and clinical implications // Neth. J. Med. — 1999. — Vol. 55. — P. 188-195.
20. Gall M.A. et al. Albuminuria and poor glycemic control predict mortality in NIDDM// Diabetes. — 1995. — Vol. 44. — P. 1303-1309.
21. Gosse Ph., Sheridan D, Zannad F. et al. on behalf of the LIVE investigators. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enala-pril 20 mg: the LIVE study // Journal of Hypertension. — 2000. — Vol. 18. — P. 1465-1475.
22. Ibsen H.1, Olsen M.H., Wachtell K. et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study // Hypertension. — 2005. — Vol. 45(2). — P. 198-202.
23. Jaroch J, Loboz Grudzien K, Bociqga Z. et al. The relationship of carotid arterial stiffness to left ventricular diastolic dysfunction in untreated hypertension //Kardiol. Pol. — 2012. — Vol. 70(3). — P. 223-231.
24. Kannel W., Cobb J. Left ventricular hypertrophy and mortality: results from the Framingham Study // Cardiology. — 1992. — Vol. 81. — P. 291-298.
25. Kannel W, Levy D, Cupples L. Left ventricular hypertrophy and risk of cardiac failure: insights from the Framingham Study // J. Cardiovasc Pharmacol. — 1987. — Vol. 10, Suppl. 6. — P. 135-140S.
26. Kario K., Pickering T, Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study // Circulation. —
2003. — Vol. 107(10). — P. 1401-1416.
27. Kass D, Bronzwaer J., Paulus W. What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure// Circulation Resarch. —
2004. — Vol. 94. — P. 1533-1542.
28. Kim B.J., Lee H.A., Kim N.H. et al. The association of albuminuria, arterial stiffness, and blood pressure status in non-diabetic, nonhypertensive individuals // J. Hypertens. — 2011. — Vol. 29(11). — P. 2091-2098.
29. Klag M.J, Whelton P.K., Randall B.L. et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 13-18.
30. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension // Ann. Intern. Med. — 1991. — Vol. 114. — P. 345-352.
31. KrysiakR.1, Okopien B. Pleiotropic effects of angiotensin-con-verting enzyme inhibitors in normotensive patients with coronary artery disease// Pharmacol. Rep. — 2008. — Vol. 60(4). — P. 514-523.
32. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor ofall-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients//Hypertension. — 2001. — Vol. 37. — P. 1236-1241.
33. Levey A., Stevens L., Schmid C. et al. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. — 2009. — Vol. 150(9). — P. 604-612.
34. Levy D. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study // N. Engl. J. Med. — 1990 — Vol. 322. — P. 1561-1566.
35. Levy D., Larson M, Vasan R. et al. The progression from hypertension to congestive heartfailure// JAMA.. — Vol. 275. — P. 1557-1562.
36. London G.M., Pannier B., Guerin A.P. et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage renal disease: comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade // Circulation. — 1994. — Vol. 90. — P. 2786-2796.
37. Mahmud A., Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15. — P. 321-325.
38. Mancia G, Carugo S, Grassi G. et al. Prevalence of Left Ventricular Hypertrophy in Hypertensive Patients Without and With Blood Pressure Control Data From the PAMELA Population // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — P. 744-749.
39. McEniery C, Yasmin, McDonnell B. et al. on behalf of the ACCT Investigators. Central pressure: variability and impact of cardiovascular risk factors. The anglo-cardiff collaborative trial II // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P 1476-1482.
40. Mitchell G.F., Hwang S.J., Vasan R.S. et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study // Circulation. — 2010. — Vol. 121(4). — P. 505-511.
41. Mogensen C.E.1, Viberti G, Halimi S. et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER // Hypertension. — 2003. — Vol. 41(5). — P. 1063-1071.
42. Morgan T., Lauri J., Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure// Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17. — P. 118.
43. Morillas P., Cordero A., Bertomeu V. et al. Prognostic value of low ankle-brachial index in patients with hypertension and acute coronary syndromes // J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27(2). — P. 341-347.
44. Moser M, Herbert P. Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials// J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol. 27. — P. 1214-1218.
45. Nair S., Malik R., Khattar R. Carotid intima-media thickness: ultrasound measurement, prognostic value and role in clinical practice // Postgrad. Med. J. — 2012. — Vol. 88(1046). — P. 694-699.
46. National Kidney Foundation. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: evaluation, classification and stratification. Executive summary. — New York: K/DOQI Learning System (KLS) TM, 2002. — 94 p.
47. Palmieri V. Reliability of echocardiographic assessment of left ventricular structure and function: the PRESERVE study. Prospective Randomised Study Evaluating Regression of Ventricular enlargement // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34. — P. 1625-1632.
48. Pannier B.M., Guerin A.P, Marchais S.J., London G.M. Different aortic reflection wave responses following long-term angio-tensin-converting enzyme inhibition and beta-blocker in essential hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2001. — Vol. 28. — P. 1074-1077.
49. Patel A.; ADVANCE Collaborative Group et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlledtrial // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 829-840.
50. Poirier P., Bogaty P., Garneau C. Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24. — P. 5-10.
51. Preston Mason R. Pleiotropic Effects of Calcium Channel Blockers // Curr. Hypertens Rep. — 2012. — Vol. 14(4). — P. 293-303.
52. Pritchett A., Mahoney D., Jabsen S. et al. Diastolic Dysfunction and left atrial volume. Population-Based Study//Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 87-92.
53. Ritz E., Menne J., Haller H. Prevalence of microalbuminuria in type 2 diabetes: lessons learnedfrom the ROADMAP study // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, Suppl 4. - P. 28-30.
54. Roman M, Devereux R., Kizer J. et al. High Central Pulse Pressure Is Independently Associated With Adverse Cardiovascular Outcome The Strong Heart Study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. -Vol. 54. - P. 1730-173.
55. Roman M.J., Ganau A., Saba P.S. et al. Impact of arterial stiffening on left ventricular structure // Hypertension. - 2000. -Vol. 36. - P. 489-494.
56. Rothwell P., Howard S.C., Dolan E. et al. ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 895-905.
57. Ryotaro Bouchi, Tetsuya Babazono, Michino Mugishima et al. Arterial Stiffness Is Associated With Incident Albuminuria and Decreased Glomerular Filtration Rate in Type 2 Diabetic Patients // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 2570-2575.
58. Safar M. Macro- and Microcirculation in Hypertension. -London: Lippincott Williams & Wlkins, 2005. - 151p.
59. Segura J., Campo C, Ruilope L. Effect of proteinuria and glomerular filtration rate on cardiovascular risk in essential hypertension // Kidney International. - 2004. - Vol. 66. - P. S45-S49.
60. Smulyan H., Lieber A., Safar M.E. Hypertension, Diabetes Type II, and Their Association: Role of Arterial Stiffness // Am. J. Hypertens. - 2015. - Jul 8. pii: hpv107. [Epub ahead ofprint]
61. Stein J., Korcarz C., Hurst R. et al. American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovas - cular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society of vascular medicine // J. Am. Society Echoc. - 2008. - Vol. 21(2). -P. 93-111.
62. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. - 2006. - Vol. 113. -P. 1213-1225.
63. Tomiyama H., Kimura Y., Sakuma Y. et al. Effects of an ACE inhibitor and a calcium channel blocker on cardiovascular autonomic nervous system and carotid distensibility in patients with mild to moderate hypertension // Am. J. Hypertens. - 1998. -Vol. 11. - P. 682-689.
64. Tsang T., Brnes M, Gersh B. et al. Risk for atrial fibrillation and congestive heart failure in patints > 65 years of age with abnormal left ventricular diastolic relaxation //Am. J. Cardiol. - 2004. -Vol. 93. - P. 54-58.
65. United States Renal Data System. Experts from the 200 US Renal Data System Annual Data Report: Atlas of End Stage Renal Disease in the United States // Am. J. Kidney Dis. - 2000. -Vol. 36. - P. 1-279S.
66. Van den Meiracker, Anton H., Mattace-Raso, Francesco U.S. Large artery stiffness and microalbuminuria: a causal relationship?// Journal of Hypertension. - 2009 - Vol. 27 - P. 1355-1357.
67. Verdecchia P., Reboldi G., Gattobigio R. et al. Atrial fibrillation in hypertension: predictors and outcome // Hypertens. - 2003. -Vol. 41. - P. 218-223.
68. Viberti G.1, Wheeldon N.M.; Microalbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes melli-tus: a blood pressure-independent effect // Circulation. — 2002. — Vol. 106(6). - P. 672-678.
69. Vitolina R., Krauze A., Duburs G, Velena A. Aspects of the amlodipine pleiotropy in biochemistry, pharmacology and clinic // IJPSR. - 2012. - Vol. 3(5). - P. 1215-1232.
70. White W. Blood pressure monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics // N. Jersy: Humana Press. — 2001. — P. 308.
71. Zanchetti A., Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E. et al. Left ventricular diastolic dysfunction in cohort of hypertensive patients attending hospital outpatient clinic in Italy, the APROS-DIADYSproject// J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24, Suppl. 6. — P. 41.
72. Zanchetti A., Gene Bond M, Hennig M. et al. Calcium Antagonist Lacidipine Slows Down Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Principal Results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a Randomized, Double-Blind, Long-Term Trial// Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2422-2427.
OTpuMaHO 28.08.15 ■
Радченко А.Д.1, Муштенко Л.А.1, Сиренко Ю.Н.1, Торбас Е.А.1, Кушнир С.Н.1, Ярынкина Е.А.1, Поташев С.В.2
1ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев
ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ПЕРИНДОПРИЛ + АМЛОДИПИН НА ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (ПЕРВИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ EPHES)
Резюме. Исследование EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Perindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease) имело целью оценить эффективность фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин в отношении снижения артериального давления (АД) и динамики выраженности поражения органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией (АГ) с ишемической болезнью сердца (ИБС) и без таковой.
В первичный анализ включены данные 30 пациентов с АГ без ИБС в возрасте старше 30 лет. Уровень систолического (САД) и/или диастолического (ДАД) АД у пациентов, которые до этого не лечились, на момент включения должен был быть > 160 мм рт.ст. и/или 100 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст.; у тех, кто находился на терапии, — > 140/90 мм рт.ст., но < 200/120 мм рт.ст. Всем пациентам в день рандомизации назначали фиксированную комбинацию периндоприл + амлодипин в начальной дозе 5/5 мг один раз в сутки. При необходимости (АД > 140/90 мм рт.ст.) дозы компонентов фиксированной комбинации увеличивали постепенно каждые 2 недели до 10/10 мг, а после 6 недель лечения добавляли индапамид 1,5 мг, бета-адреноблокаторы или альфа-адреноблокаторы. Всем пациентам проводили: измерение массы тела и роста, офисных уровней САД, ДАД и частоты сердечных сокращений, суточное мониторирова-ние АД, определение скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического (СРПВэ) и мышечного типов, центрального САД, биохимическое исследование крови, электрокардиографию, эхокардиографию с Д-графией, измерение лодыжечно-плечевого индекса, определение толщины комплекса интима-медиа. Длительность наблюдения составила 12 месяцев.
Лечение с помощью фиксированной комбинации периндо-прил + амлодипин обеспечивало достижение целевого уровня и САД, и ДАД в 60 % случаев на этапе 6 недель. Добавление индапамида 1,5 мг в сутки (n = 12) и бисопролола (n = 1)
обеспечило контроль офисного САД и ДАД у 100 % пациентов на этапе 6 месяцев лечения. Снижение офисного АД сопровождалось достоверным уменьшением среднесуточного, дневного и ночного АД соответственно на 22,3 ± 0,1 мм рт.ст., 19,6 ± 0,4 мм рт.ст., 26,1 ± 0,2 мм рт.ст. и 8,2 ± 0,2 мм рт.ст., 8,4 ± 0,1 мм рт.ст., 7,9 ± 0,1 мм рт.ст. и достижением целевого среднесуточного АД у 98,7 % пациентов. Достоверно уменьшилась доля пациентов, которые характеризовались как «нон-дипперы», с 50 до 23,3 % и вариабельность дневных САД/ДАД и ночного САД. Доля пациентов с величиной утреннего подъема САД больше 55 мм рт.ст. достоверно уменьшилась с 60 до 20 %. Центральное САД достоверно снизилось с 142,8 ± ± 2,5 мм рт.ст. до 118,3 ± 2,7 мм рт.ст. (Р < 0,001). Параллельно наблюдалось достоверное (Р < 0,001) уменьшение индекса прироста с 26,8 ± 1,9 % до 11,2 ± 1,7 %. Эффективная в отношении снижения АД терапия на протяжении года приводила к достоверному регрессу поражения органов-мишеней: уменьшилась гипертрофия левого желудочка (индекс массы миокарда уменьшился с 108,8 ± 5,5 г/м2 до 88,3 ± 5,3 г/м2, индекс длительности Корнелла — с 2440,1 ± 67,9 мм • мс до 1987,2 ± 66,8 мм • мс, размер левого предсердия — с 41,1 ± ± 0,2 мм до 38,1 ± 0,3 мм), уровня альбуминурии (с 53,3 ± ± 5,6 мг/сутки до 15,8 ± 3,2 мг/сутки), улучшилась диасто-лическая функция левого желудочка и упруго-эластические свойства аорты (СРПВэ уменьшилась с 11,9 ± 0,7 м/с до 9,4 ± 0,8 м/с). Изменения диастолической функции левого желудочка и уровня альбуминурии достоверно и независимо от изменений уровня АД (и офисного, и центрального) коррелировали с изменениями СРПВэ и индекса прироста. Проведенная антигипертензивная терапия на основе фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин хорошо переносилась больными (частота побочных реакций составила 6,5 %).
Ключевые слова: артериальная гипертензия, органы-мишени, фиксированная комбинация.
Radchenko H.D.1, Mushtenko L.O.1, Sirenko Yu.M.1, Torbas O.O.1, KushnirS.M.1, Yarynkina O.A.1, PotashevS.V.2 1State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv
2National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv
EVALUATING THE EFFECTS OF FIXED-DOSE COMBINATION OF PERINDOPRIL + AMLODIPINE ON TARGET ORGAN DAMAGE IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION (FIRST RESULTS OF EPHES TRIAL)
Summary. EPHES trial (Evaluation of influence of fixed dose combination Perindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease) had aim to evaluate the efficacy of fixed-dose combination of perindopril + amlodipine in terms ofblood pressure (BP) decrease and the dynamics of target organ damage patterns in patients with arterial hypertension (AH) with and without ischemic heart disease (IHD).
Primary analysis included the data from 30 patients with AH and without IHD, aged over 30 years. The levels of systolic (SBP) and/or diastolic BP (DBP) in treatment-naive patients at baseline should be > 160 and/or 100 mmHg, but < 200/120 mmHg; in those who received monotherapy or dual combination therapy — > 140/90 mmHg, but < 200/120 mmHg. All patients in randomization day were administered fixed-dose combination of perindopril/ amlodipine in the initial dose of 5/5 mg once daily. If it is necessary (BP > 140/90 mmHg), doses of fixed-dose combination components increased gradually every 2 weeks up to 10/10 mg, and after 6 weeks of treatment, indapamide 1.5 mg, beta-blockers or alpha blockers were added. All patients underwent: measurement of body weight and height, office levels of SBP, DBP, and heart rate, ambulatory BP monitoring, determination of pulse wave velocity in elastic (PWVe) and muscular arteries, central SBP, biochemical blood count, electrocardiography, echocardiography with D-graphy, measurement of ankle-brachial index, intima-media thickness. The duration of follow-up was 12 months.
Treatment with fixed-dose combination of perindopril + am-lodipine ensured achieving target levels of both SBP and DBP in 60 % of cases at the stage of 6 weeks. Addition of indapamide 1.5 mg daily (n = 12) and bisoprolol (n = 1) provide control of office SBP and DBP in 100 % of patients at 6 months of treatment
phase. Reduction of office BP was accompanied by a significant decrease in average daily, daytime and nighttime BP, respectively, by 22.3 ± 0.1 mmHg, 19.6 ± 0.4 mmHg, 26.1 ± 0.2 mmHg and 8.2 ± 0.2 mmHg, 8.4 ± 0.1 mmHg, 7.9 ± 0.1 mmHg and the achievement of target average daily in 98.7 % of patients. The ratio of patients characterized as non-dippers decreased significantly from 50 to 23.3 %, as well as the variability of daytime SBP/DBP and nighttime SBP. The proportion of patients with morning rise of SBP over 55 mmHg significantly decreased from 60 to 20 %.
Central SBP significantly decreased from 142.8 ± 2.5 mmHg to 118.3 ± 2.7 mmHg (P < 0.001). In parallel, there was a significant (P < 0.001) reduction in growth index from 26.8 ± 1.9 % to 11.2 ± 1.7 %. The therapy effective in terms of blood pressure reduction resulted during the year in a probable regression of target organ damage: decrease in left ventricular hypertrophy (myocardial mass index reduced from 108.8 ± 5.5 g/m2 to 88.3 ± ± 5.3 g/m2, Cornell index — from 2,440.1 ± 67.9 mm • ms to 1,987.2 ± 66.8 mm • ms, left atrial size — from 41.1 ± 0.2 mm to 38.1 ± 0.3 mm), the level of albuminuria (from 53.3 ± 5.6 mg/day to 15.8 ± 3.2 mg/day), improvement of left ventricular diastolic function and the elastic properties of the aorta (PWVe decreased from 11.9 ± 0.7 m/s to 9.4 ± 0.8 m/s). Changes in left ventricular diastolic function and the level of albuminuria significantly and independently of changes in BP (both office and central) correlated with the changes of PWVe and growth index. Anti-hypertensive therapy based on a fixed combination of perindo-pril + amlodipine was well tolerated by patients (incidence of adverse reactions was 6.5 %).
Key words: arterial hypertension, target organs, fixed-dose combination.
