Новый подход к синтезу полигидроксициклогептанов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.51

Д. А. Хлевин (асп.), В. Ю.Быстров (инж.), С. Е. Сосонюк (м.н.с.), М. В. Проскурнина (д.х.н., в.н.с.), Н. С. Зефиров (академик РАН, д.х.н., проф., зав. каф.)

Новый подход к синтезу полигидроксициклогептанов

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, кафедра органической химии 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские горы, МГУ, д. 1, стр. 3, химический факультет тел. (495) 9391620, 9390290, e-mail: zefirov@org.chem.msu.ru

D. А. Khlevin, V. Yu. Bystrov, S. Е. Sosonyuk, М. V. Proskurnina, N. S. Zefirov

The new approach to synthesis of polyhydroxycycloheptanes

Chemistry Department Moscow State University 119991, Moscow, Russia ph. (495) 9391620, 9390290, e-mail: zefirov@org.chem.msu.ru

Семичленные карбо- и гетероциклы получены реакцией Дильса-Альдера фурана с тетрахлор-циклопропеном. Промежуточные хлорпроиз-водные были превращены в дикетоны, восстановление которых привело к соответствующим карбо- и гетероциклическим спиртам и диолам.

Ключевые слова: алкалоиды; ингибиторы инозитмонофосфатазы; полигидроксициклогеп-таны.

Seven-chain carbo- and heterocycles are received by Dils-Alder reaction of furan with tetrachlorocyclopropene. Intermediate derivatives have been transformed in diketons which reduction has led to corresponding carbo- and heterocyclic alcohols and diols.

Key words: alcaloids; inositemonophosphotase inhibitor; polyhydroxycycloheptanes.

Известно, что соединения с семичленным циклом распространены в природе заметно меньше, чем с шестичленным, однако многие из них проявляют выраженную биологическую активность в живых организмах, например многочисленные алкалоиды тропанового ряда. Наибольшее внимание исследователей в

последнее время привлекает такой класс тро-

1

пановых алкалоидов, как калестегины , которые выполняют роль гликозидазных ингибиторов и медиаторов процессов метаболизма бактерий и растений. К конкурентным ингибиторам ряда ферментов, в частности инозитмоно-фосфатазы, относятся гидрокситрополоны 2,

биологическая активность которых также интенсивно изучается. В нашей работе в качестве ключевого метода построения семичленного цикла было решено использовать реакцию Дильса-Альдера фурана с тетрахлорциклопро-пеном 3, приводящую к 2,3,4,4-тетрахлор-8-ок-сабицикло[3.2.1]окта-2,6-диену (1), который может быть далее гидролизован до дикетона 2. Последний представляется нам ключевым соединением для последующего направленного синтеза производных полигидроксициклогеп-тана — перспективных ингибиторов инозитмонофосфатазы:

Cl Cl

Cl

Cl

O

-Cl

(OH)n

Дата поступления 01.11.10

Нужно отметить, что описанный в 3 кислотный гидролиз хлорида 1 протекает с выходом всего 45%. Проведенная нами оптимизация этой методики позволила увеличить выход до 78%. В литературе практически отсутствуют данные по трансформации дикетона 2, поэтому нами было проведено исследование его реакционной способности. Большая кислотность исходного дикетона (2) (оценочное значение рК~4,5) затрудняет его восстановление обычными комплексными гидридами (КаБН4, ЫА1Н4). Нами разработана двустадийная ме-

тодика восстановления диизобутилалюминий-гидридом (В1БАЬ-Н), позволившая выделить в индивидуальном виде два изомерных диола 4а и 46, структура которых доказана методами РСА и ЯМР 4. Были также найдены оптимальные условия для метилирования 2 в дикетон 3 в системе К2С03-ацетон с высоким выходом. Показано, что восстановление дикетона 3, в котором кислый атом водорода заменен на метильную группу, может быть проведено в одну стадию при помощи КаБН4. Реакция проходит стереосе-лективно, и образуется единственный диол 5.

DIBAL-H (1,1 экв.)

гексан-THF, -40oC

"О!

4a, 2-endo, 52%

4b, 2-exo, 25%

Литература

1. Goldmann A., Message B., Tepfer D., Molyneux R. J., Duclos O., Boyer F.-D., Pan Y. T., Elbein

A. D. // J. Nat. Prod.- 1996.- V. 59.- P. 1137.

2. Piettre S., Andre C., Chana M., Ducep J., Lesur

B., Piriou F., Raboisson, Rondeau J., Schelcher J., Zimmermann P., Ganzhorn A. // J. Med. Chem.- 1997.- V. 40.- P. 4208.

3. Law D.C.F., Tobey S.W. // J. Am. Chem. Soc.-1968.- V. 90.- P. 2376.

4. Tofeenko V. A., Aslanov L. A., Proskurnina M. V., Sosonyuk S. E., Khlevin D. A. // Acta Cryst.- 2009.- E65.- P. 1580.