CC BY
73
Орипнальш досл^ження Original Researches ■ < ■ 1 ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя печшки i жовчовив^дно!' системи / Pathology of Liver and Biliary Excretion System
УДК 616.36-002.08+616-006.327+616-073 DOI: 10.22141/2308-2097.51.3.2017.112635
Степанов Ю.М., Недзвецька Н.В., Ягмур В.Б., KAeHiHö I.A., Ошмянська НЮ.
ДУ «1нститутгастроэнтерологи НАМН Украни», м. Дн1про, Украна
Нешвазивна AiarnocrnKO фiброзу печшки у хворих i3 неалкогольною жировою хворобою печшки
For cite: Hastroenterolohiya. 2017;51:188-95. doi: 10.22141/2308-2097.51.3.2017.112635
Резюме. Актуальнсть. Неалкогольнажировахвороба печнки (НАЖХП) — хро^чна дифузна патолопя ne4iH^, що пов'язана з 'нсулнорезистентнютю та метабол':чними порушеннями, серед яких ожирiння, цукровий дабет 2 типу та дислiпiдемiя. НАЖХП охоплюе простий стеатоз, який мае доброяксний пере-6ir, неалкогольний стеатогепатит, що може прогресувати до цирозу та гепатоцелюлярноi карциноми. Морфолопчне досл^ення печiнки залишаеться золотим стандартом для о^нки ступеня стеатозу, пе-чнкового запалення i ф'брозу, однак все больший iнтерес остан^м часом викликають неiнвазивнi мето-ди, серед яких о^нка р'зних iндексiв, заснованих на сироваткових маркерах. Мета. О^нка показниюв дiaгностичноi точност сироваткових маркерiв та неiнвазивних лабораторних iндексiв у визначеннi мор-фолопчних змн печiнки у хворих на НАЖХП. Матерiали та методи. У досл'1дження включенi 60 па^енлв iз НАЖХП, як проходили обстеження й лiкування у вiддiленнi захворювань печiнки та пщшлунково'!'залози ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН Украни». Серед досл'1джених 26 (42,3 %) чоловiкiв та 34 (56,7 %) жiнки, середам вком (37,1 ± 12,4) та (44,3 ± 7,3) року вщповщно. Ус':м патентам була проведена через-шюрна пунк^йна трепан-бюпая печiнки з подальшим морфолопчним досл^енням пунктату; виконано визначення вмсту палуроново'1' кислоти, a2-мaкроглобулiну, aполiпопротеiну А1, фiбронектину, гапто-глобну в сироватц кров'1, був проведений розрахунок неiнвазивних маркерiв ф'брозу печiнки: AAR, APRI, FIB-4. Результати. У хворих на НАЖХП встановлено високу дагностичну точнсть сироваткових маркеров ф'брозу як при розмежуваннi р'зних стадй ф'брозу, так i при виключеннi саме наявност ф'брозу. Висновки. Визначення сироваткових маркерiв мае значення для вирiшення питання про необхщнють медикаментозного лiкування та його тактику, а вщповщнють неiнвазивних маркерiв золотому стандарту — морфолопчномудосл^енню дозволяе уникати бопсн печiнки як методу з потен^йно можливими ускладненнями внаслдок свое'1' iнвазивностi.
K^40Bi слова: неалкогольна жирова хвороба печiнки; фiброз печiнки; бопая печiнки; неiнвaзивнi методи дагностики
Вступ
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) охоплюе спектр захворювань, тюно пов'язаних iз ме-таболiчними факторами ризику. 1ншими словами, вона е печшковим проявом метаболiчного синдрому. НАЖХП включае стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) з цирозом або без нього та гепатоцелюляр-ну карциному за вщсугаоста зловживання алкоголем, що визначаеться як добове споживання алкоголю в пе-рерахунку на чистий спирт бтьше шж 30 г для чоло-вшв та бтьше шж 20 г для жшок [1]. Стеатоз печшки мае сприятливий ктшчний перебщ осктьки запаль-не пошкодження печшки не розвиваеться. Необидно
розрiзняти цю форму НАЖХП, що пов'язана зi спри-ятливим довгостроковим прогнозом, i НАСГ, для якого характерно прогресування: приблизно у 20 % пащентав iз НАСГ розвиваються криптогенний цироз i гепатоце-люлярна карцинома [2].
Актуальшсть проблеми полягае в тому, що НАЖХП е найбтьш поширеним захворюванням печшки в за-хтних крашах; патолопя охоплюе 17—46 % дорос-лого населення з втмшностями залежно вщ методу дiагностики, вшу, стаи та етшчно! приналежност [1]. За даними УЗД, поширенють НАЖХП серед доросло-го населення в цтому становить приблизно 25—30 % у бврош i Сполучених Штатах Америки. Найвища
© «Гастроентеролопя», 2017 © «Gastroenterology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Степанов Юрш Миронович, доктор медичних наук, професор, ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН Укра'ши», пр. Сло-божанський, 96, м. Дшпро, 49074, Украина; e-mail: gastrodnepr@i.ua
For correspondence: Yu. Stepanov, MD, PhD, Professor, State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: gastrodnepr@i.ua
поширенють захворювання спостерГгаеться в кра!нах Швденно! Америки i Близького Сходу, а найнижча — в Африщ [3]. 1нвертована U-подiбна крива описуе по-ширенiсть НАЖХП як функцiю збiльшення вiку, що дозволяе припустити, що молодi й лггш люди вiдносно бiльш захищет вiд НАЖХП [4]. Коефiцiенти захворю-ваностi на НАЖХП оцiнювалися мiж 52/1000 людино-роыв в АзГ1 i 28/1000 людино-рокiв в Iзраiлi [5]. Показ-ники захворюваностi на НАЖХП у Сполучених Штатах Америки, що засноват на визначеннi рiвня трансамь наз та даних сонографи, становили 20—86 на 1000 вГд-повiдно, а за даними магттно-резонансно! спектроскопу — 34 на 1000 людино-роыв [6]. Разом iз цим дуже мало вiдомо про показники захворюваностi на НАЖХП у бврош. У новаторському дослiдженнi в швшчнш 1та-ли на вибiрцi жшок, яким проводили гiстеректомiю, було встановлено, що захворюванють на НАЖХП становила приблизно 2/1000 людино-роыв [7]. Крiм метаболiчних предикторiв та вку, на захворюванiсть НАЖХП впливае також стать та гормональний фон пацiентiв [8]. За даними бтьшосп опублiкованих до-слГджень, у чоловiкiв бiльш високий ризик розвитку НАЖХП, нiж у жшок [3], але пiсля менопаузи через де-фiцит естрогенiв !х шанси дорiвнюються [4].
Патогенез НАЖХП, i особливо НАСГ, повнiстю не вивчений. Однак було запропоновано илька мехашз-мiв для пояснення пошкодження печшки, пов'язаного з метаболiчним синдромом [9]. Вважаеться, що цен-тральну роль у розвитку хвороби вщграе шсулшоре-зистентнiсть. Вона е основною особливютю метабо-лiчного синдрому, який, крГм не!, включае ожирiння, гiпертонiю, дiабет та дислiпiдемiю [10]. У даний час НАЖХП розглядаеться як печшковий прояв метабо-лiчного синдрому [11, 12]. Хоча надмiрна вага й ожи-рiння наявнi в бГльшосл пацiентiв, у рiдкiсних випад-ках стеатогепатит може виникати навпъ у пащентав iз нормальною масою тГла [13]. Iнсулiнорезистентнiсть сприяе порушенням лшГдного обмiну, збiльшенню надходження вiльних жирних кислот у печiнку, пору-шенню !х Р-окислення в мiтохондрiях, збГльшенню ль погенезу de novo, що призводить до накопичення жиру в паренхiмi [14]. Перевантаження печiнки лшГдами iнiцiюе множиннi патологiчнi шляхи, включаючи ак-тивiзацiю перекисного окислення лшщв, утворення активних форм кисню, оксидативний стрес i продук-цiю прозапальних цитокiнiв. Насправдi, оксидативний стрес е пусковим мехашзмом для перекисного окислення лшщв у гепатоцитах, iз подальшою секрецiею прозапальних цитокiнiв та активащею фiброзуючих зiрчастих клiтин, яы е основними медiаторами фiброзу печшки. Прозапальш цитокини, зокрема фактор некрозу пухлин a (TNF-a), штерлейыни-2, -6, збГльшу-ються у пащентав iз НАЖХП i вiдiграють центральну роль у пошкодженнi печiнки i прогресуваннi захворювання вiд простого стеатозу до стеатогепатиту i фiброзу печiнки шляхом активаци як клгган Купфера, так i зГр-частих клгган [9, 15].
1нша концепцГя патогенезу включае роль специфГч-них цитокишв — адипокiнiв, що секретуються жиро-
вою тканиною, вГдомою як бГла жирова тканина (white adipose tissue — WAT) та пов'язаною з вюцеральним ожиршням. WAT вiдповiдае за секрецiю декiлькох ади-поышв та цитоышв, серед яких адипонектин, лептин, TNF-a i штерлейын-6 (IL-6), яы беруть участь в штен-сифшаци запального процесу в печшщ [16].
Сучасна дГагностика НАЖХП складаеться Гз всього спектра патологи — простого стеатозу, стеатогепатиту, наявност рГзних ступенiв фГ6розу та цирозу.
НайбГльш поширеним методом вГзуалГзаци, що ви-користовуеться для дiагностики НАЖХП, е ультрасо-нографiя (УЗД). УЗД — це дiагностичний захiд першо! лши, що дозволяе оцГнити наявнiсть стеатозу. Чутли-вГсть методу коливаеться вГд 60 до 94 % [17] та залежить вГд ступеня стеатозу. Так, мМмальне значення цього показника при вмюту жиру в печшщ менше за 30 % [18] та при морбГдному ожиршш, тобто за умов, коли про-ведення сонографiчного дослiдження ускладнене [19]. 1ншою проблемою е неможливiсть сонографiчноi' Гден-тифiкацГi запальних змГн у печшщ та диференщаци простого стеатозу вГд стеатогепатиту. Також складно вГдрГзнити стеатоз вГд фГ6розу печiнки, тому що вони мають схожу картину при УЗД. Але перевагами методу е низька вартють, загальнодоступнють та легысть у проведенш, що дозволяе використовувати його для скринГнгу та мониторингу НАЖХП. Специфiчнiсть методу у виявленш жирово! шфтьтраци печшки досить висока — близько 90 % [17].
1ншими альтернативами е комп'ютерна томогра-фГя (КТ) та магштно-резонансна томографiя (МРТ), але !х використання обмежене високою вартiстю та на-явнГстю тГльки в лшувальних закладах високого рГвня. ПорГвняно з УЗД сканування КТ та МРТ е кращими за наявност вогнищевого вГдкладення жиру [17], в шших випадках УЗД е 6Гльш чутливим у дiагностицi НАЖХП [17, 20]. Багатообщяючим методом вважаеться магшт-но-резонансна спектроскошя (MRS), що вимiряе вмют протонно! фракци жиру та рiвень триглiцеридiв (ТГ) у печiнцi, починаючи з 5 %, але цей метод використо-вуеться бГльше в рамках наукових дослiджень [21, 22].
В останне десятилiття iнтенсивного розвитку зазнали нешвазивш та малошвазивш методи визначен-ня ступеня стеатозу, активност запального процесу та фГ6розу печiнки при НАЖХП. Серед них оцшка рГзних сироваткових маркерiв [23, 24] та розрахункових шдекшв, серед яких вiдношення активностi аспартат-амiнотрансферази (АСТ) до числа тромбоципв (APRI), вiдношення аспартатамiнотрансферази до аланшамь нотрансферази — АЛТ (AAR), комерцшш штеграль-нГ показники — NAFLD fibrosis score (NFS), fibrosis 4 calculator (FIB-4) [25]. Наприклад, так званий коефь цiент де Ртса, або спiввiдношення АСТ i АЛТ, е предиктором тяжкост захворювання печшки, а його збГльшення свГдчить на користь цирозу або вираженого фГ6розу [26]. Але треба зазначити, що бшьшють пащ-ентiв (приблизно 80 %) мають нормальш функцюналь-нГ тести печiнки та лише у невелико! частини е помГрне шдвищення амГнотрансфераз [27], i не завжди печш-ковГ ензими вГдображають наявнГсть гГстологГчного
запалення та стадш хвороби. Так, Frаcаnzаni е1 а1. ви-вчили 455 пацieнтiв iз НАЖХП, роздiлених на двi гру-пи залежно вiд рiвня АЛТ у сироватцi. Вони порiвня-ли клшчш i гiстологiчнi характеристики пащенпв iз збiльшенням сироватково! АЛТ та без нього. НАСГ був дiагностований у 62 i 74 % пащентав iз нормальним та шдвищеним рiвнем АЛТ вiдповiдно за вщсутносп ю-тотних вiдмiнностей у стада фiброзу мiж двома група-ми [28].
Крiм того, ильисть лшщв, що накопичуються в пе-чшщ, не можна оцiнити за допомогою функщональних тестiв. Однак ступiнь шфтьтраци печiнки жиром може бути дiагностований iз використанням рiзних методiв в1зуал1защ1.
Жоден цей метод не дае можливост вiдрiзнити простий стеатоз вщ стеатогепатиту. Бiопсiя печiнки залишаеться золотим стандартом для дiагностики ста-дц НАЖХП. Це единий метод, що надiйно вiдрiзняe НАЖХП вiд НАСГ, визначае тяжысть ураження пе-чшки, стадiю запалення i фiброзу [19, 29]. Крiм того, морфологiчне дослщження дозволяе лiкарю виклю-чити iншi причини патологи печiнки, особливо в разi значного 11 пошкодження, коли використання лише сонографiчного методу недостатньо.
Пстолопчна картина НАЖХП може вiдображатись:
а) простим стеатозом;
б) стеатозом iз вогнищевим або портальним запа-ленням без балонування;
в) стеатозом iз балонною дистрофieю гепатоципв, але без запалення.
Дiагноз НАСГ вимагае одночасно! наявност усiх трьох компонентiв: стеатозу, балонно! дистрофи ге-
патоцитiв та часточкового запалення [30—32]. Iншi гiстологiчнi ознаки: портальне запалення, перисину-сощальний фiброз, апоптоз, полiморфнi iнфiльтрати, тiльця Меллор^ вакуолiзованi ядра, збiльшенi мггохон-дрй' — також можуть виявлятися при НАСГ, але вони не е необхiдними для його дiагностики. Для бтьшо1 точностi, а також ушфшацй' морфологiчноï дiагности-ки НАЖХП було розроблено декшька шкал, серед яких NAS, Brut score, SAF тощо.
Найбтьш часто використовують систему, що за-пропонована Е.М. Brunt у 1999 р. та модифшэвана у 2002 рощ (табл. 1, 2) [33].
Широкому використанню золотого стандарту за-важае швазивнють методу, небезпека розвитку усклад-нень та неможливють його використання як скринiнгу й динамiчного спостереження за хворими.
Метою нашого дослiдження було провести ощнку дiагностичноï точностi сироваткових маркерiв та лабо-раторних iндексiв для визначення морфолопчних змiн печiнки у хворих на НАЖХП.
Матерiали та методи
У дослщження увiйшли пацiенти з НАЖХП, яы проходили обстеження та лкування у вiддiленнi захво-рювань печiнки та пiдшлунковоï залози ДУ «1нститут гастроентерологй' НАМН Украши». Пащенти з iншою патологiею печiнки, а саме вiрусними, лiкарськими, автоiмунними та алкогольними гепатитами, з дослi-дження виключалися.
Дiагноз Грунтувався на морфологiчному дослщжен-ш тканин печiнки, отриманих за допомогою через-шкiрноï пункцiйноï трепан-бiопсiï печшки (ЧПТБП).
Таблиця 1 — Оцнка стеатозу ne4ÏH^ та пстолопчноï активност НАЖХП за Е.М. Brunt 1999р., у модиф'кацп 2002р.
Стушнь активност Стушнь стеатозу Балонна дистрофiя Запалення
I — м'який < 33 %,велико-краплинний Мiнiмальна, у 3 зон ацинуса Лобулярне — розаяна або м^мальна iнфiльтрацiя полiморфноядерними лейкоцитами (ПЯЛ) i монону-клеарами; портальне — вщсутне або мiнiмальне
II — помiрний 33-66 %, велико-краплинний, дрiб-нокраплинний Помiрна, у 3 зон ацинуса Лобулярне — помiрна iнфiльтрацiя ПЯЛ i мононукле-арами (може не поеднуватися з балонною дистро-фieю або перицелюлярним фiброзом); портальне — вiдсутне або м'яке (помiрне)
III — тяжкий > 66 %, 3 зона або панацинарно, великокраплин-ний, дрiбнокрап-линний Домiнуe у 3 зон ацинуса, представлена панаци-нарно Лобулярне — виражена дифузна Ыфтьтращя ПЯЛ i мононуклеарами (максимально виражено в 3 зон ацинуса, поряд iз балонною дистрофiею або пери-синусоïдальним фiброзом); портальне — м'яке (по-мiрне)
Таблиця 2 — Оцнка ф'брозу печнки у хворих i3 НАЖХП за Е.М. Brunt 1999 р., у модиф1каци 2002 р.
Стадiя фiброзу Гiстологiчнi змiни
I Перисинусоïдальний/перицелюлярний фiброз у 3 зон ацинуса, вогнищевий/поширений
II I стадiя + вогнищевий/поширений перипортальний фiброз
III Утворення портоцентральних септ
IV Циротична трансформащя (утворення несправжых часточок)
Одноразово в кожного пащента були взят 3 бюптати з pi3H^ зон печшки (V, VII сегменти). ЧПТБП вико-нували пiд безперервним УЗ-контролем пiд мюцевою анестезiею голкою 16 G. Опис морфолопчних змiн проводився за шкалою Brunt.
Ушм хворим виконувалось УЗД оргашв черевно! порожнини, проводилися стандартш бiохiмiчнi досль дження та визначення в сироватщ кровi палуроново! кислоти, а2-макроглобулшу, аполшопротешу А1, фь бронектину, гаптоглобшу.
Для кожного пацiента було визначено сшввщно-шення АСТ/АЛТ (AAR). 1ндекси APRI та FIB-4 розра-ховувались так:
APRI = АСТ (Од/л) х х 100/ верхня границя норми АСТ (Од/л) х х тромбоцити (Г/л);
FIB-4 = eiK (роки) х х АСТ (Од/л) / тромбоцити (Г/л) х <АЛТ (Од/л).
Статистичний аналiз проводився за допомогою прикладних програм Statistica for Windows 6.0. Осюль-ки бтьшють даних мали нормальний розподт, вико-ристовувалися показники параметрично! статистики — середне (М) i стандартне вщхилення (SD). Для виявлення взаемозв'языв мiж рiзними значеннями до-
Таблиця 3 — Антропометричн1 дан пац1ент1в
Стать Вага, кг 1МТ, кг/м2
Чоловки 91,4 ± 12,9 28,2 ± 3,6
Жшки 84,4 ± 12,7 29,0 ± 4,5
слщжуваних показникiв застосовувався кореляцшний аналiз. Для визначення значущостi вщмшностей мiж iнтегральними показниками фiброзу AAR, APRI i FIB-4 та сироватковими маркерами вщповщно до стади фь брозу використовували t-критерiй Стьюдента. Рiзниця вважалася вiрогiдною при р < 0,05. Для кореляцшного аналiзу використовували метод Стрмена.
Результати
Обстеженi 60 хворих iз НАЖХП, серед яких 26 (42,3 %) чоловiкiв та 34 (56,7 %) жшки, середнш вiк обстежених становив (37,1 ± 12,4) та (44,3 ± 7,3) року вщповщно. Антропометричнi данi пащенпв наведенi в табл. 3.
При морфолопчному дослiдженнi встановлено вiдсутнiсть фiброзу у 24 (40 %), слабкий фiброз (F1) мав мiсце у 23 (38,3 %), помiрний (F2) — у 5 (8,3 %), виражений (F3) — у 4 (6,7 %), цироз (F4) виявлявся у 4 (6,7 %) хворих. Вщповщно до стади фiброзу хворi були розподтеш на п'ять груп.
Таблиця 4 — Результати морфолопчного дослдження
Кшькють Ступшь стеатозу (S) Ступшь активност (А)
пащенлв 1 2 3 0 1 2 3
N 17 25 18 8 26 23 3
% 28,3 41,7 30 13,3 43,3 38,3 5
Таблиця 5 — PiBHi трансам1наз залежно вд стадП' ф'брозу
Показники Група
I (n = 24) II (n = 23) III (n = 5) IV (n = 4) V (n = 4)
АЛТ (Од/л) 67,7 ± 77,5 54,8 ± 35,1 109,2 ± 111,1 94,9 ± 65,4 66,8 ± 52,1
АСТ (Од/л) 42,7 ± 47,8 35,3 ± 16,2 53,0 ± 36,9 56,0 ± 13,0* 90,7 ± 76,1**
Таблиця 6 — Чутливiсть неiнвазивних тест'в залежно в'щ стадП фiброзу
Нешвазивш тести Група
I (n = 24) II (n = 23) III (n = 5) IV (n = 4) V (n = 4)
FIB-4 (результат/чутливють (%)) 0,82 ± 0,52* 0,79 ± 0,35** 0,80 ± 0,35 1,05 ± 0,28 1,46 ± 0,66
4,3 0 0 50
APRI (результат/чутливють (%)) 0,40 ± 0,43 0,32 ± 0,14** 0,45 ± 0,30 0,70 ± 0,34*** 0,84 ± 0,53
17,4 20 75 75
AAR (результат/чутливють (%)) 0,76 ± 0,25* 0,74 ± 0,24** 0,62 ± 0,21 0,74 ± 0,31 1,32 ± 0,65
13 0 25 50
Примтки: вiрогiднiсть розбiжностей мiж показниками: * — р < 0,05 — I та V групи; ** — р < 0,005 — II та Vгрупи; *** — р < 0,005 — IVта Vгрупи.
Примтки: * — р < 0,05 — вiрогiднiсть розбiжностей мiж показниками II та IVгруп; ** — р < 0,05 — вiрогiднiсть розб'жностей мж показниками II та Vгруп.
Даш щодо ступеня активност та стеатозу наведеш в табл. 4.
За результатами дослщження печшкових трансамь наз (табл. 5) не виявлено кореляцй' зi ступенем фiброзу та бiохiмiчноï активностi, вiрогiднi вiдмiнностi спосте-риались мiж II i IV та II i V групами.
Специфiчнiсть неiнвазивних методiв виявилася до-сить високою: для APRI, AAR — 87,5 % та 95,8 % — для FIB-4. Але чутливють цих теспв була недостатньою на-вiть при вираженому фiброзi.
Данi тестiв залежно вщ стадй' фiброзу, а також вiро-гiднiсть вiдмiнностей показниив мiж групами наведенi в табл. 6.
Кореляцшний аналiз виявив слабкий позитив-ний зв'язок мiж ступенем фiброзу та FIB-4 i APRI (r = 0,26 i 0,27 при р < 0,05 для Spearman кореляцй' вщ-повщно).
Аналiз отриманих даних сироваткових маркерiв фь брозу виявив вiрогiднi вiдмiнностi мiж кожною з груп за показником а2-макроглобулшу, для фiбронекти-ну вiрогiдна рiзниця виявлена мiж групою з вщсутшм (група I), мшмальним (група II) фiброзом та iншими групами. Показники гiалуроновоï кислоти вiдрiзняли-ся при вщсутносп фiброзу (група I) з групами з фiбро-зом вщ F1 до F4 (групи II—V) з р < 0,05 та мiж групою
з мшмальним (група II) та вираженим (групи IV, V) фiброзом (р < 0,05). Для гаптоглобшу вiрогiднiсть вщ-мшностей визначалася лише мiж групою з вираженим фiброзом (група V) та шшими групами. Рiвень аполшо-протешу А1 вiрогiдно вiдрiзнявся мiж групою з вщсут-нiм (група I), мшмальним (група II) фiброзом та групами з помiрним (група III) та вираженим (групи IV, V) фiброзом (рис. 1—5).
i
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
|р < 0,051
|р < 0,051
1-1 0,35 ± 0,02
0,30 ± 0,03 X
0,37 ± 0,08 -ï-
0,45 ± 0,02 -ï-
I група II група III група IV група V група
П ф1бронектин
Рисунок 3 — Показники фiбронектину залежно вд стадП' ф'брозу
0
M I I
I 1 2,03 ± 0,3.
р < 0,05
|р < 0,051
1,14 ± 0,30 fa
I група II група III група IV група V група
Q Палуронова кислота
Рисунок 1 — Показники палуроновоï кислоти залежно вд стадП ф 'брозу
2 1,8 1,6 1,4 1,2 1
0,8 0,6 0,4 0,2
1,12 ± 0,28 ^ °,99±0,12 0,93 ± 0,14 — i
I р <0,05| 0,14 ± 0,03
_JÈL_
I група II група III група IV група V група
Ш Гаптоглоб1н
Рисунок 4 — Показники гаптоглобшу залежно в 'щ стадП' ф 'брозу
-|р < 0,051—
3,48 ± 0,41 *
2,57 ± 0,1
2,87 ± 0,07 -ï-
1,99 0,10
1,48 ± 0,15 Î-
I група II група III група IV група V група
Q а2-макроглобул1н
Рисунок 2 — Показники а2-макроглобулну залежно вД стадП ф 'брозу
|р < 0,051 1,91 ± 0,22
im
I р < 0,о
1,79 ± 0,24
Л
|р < 0,051
1,09 ± 0,05
0,98 ± 0, -I-
I група II група III група IV група V група
П Апол1попротеТн А1
Рисунок 5 — Показники аполпопроте'ну А1 залежно вд стадП' ф 'брозу
2,5
2
1,5
0,5
0
0
2
0
0
Таблиця 7 — Коефiцieнти кореляцй мiж стадieю ф'брозу, ступенем активност та сироватковими маркерами
Сироватковi маркери фiброзу Стадiя фiброзу Ступшь активност
Коефщент кореляцй Коефщент кореляцй
Палуронова кислота 0,72* 0,54*
Аполтопроте'ш А1 -0,61* -0,56*
Альфа-2-макроглобулш 0,93* 0,67*
ГаптоглобЫ -0,35* -0,33*
Фiбронектин 0,71* 0,55*
Примтка. * — р < 0,05.
Кореляцшний аналiз показав сильний прямий зв'язок мiж стадiею фiброзу та рiвнем палуроново! кис-лоти, а2-макроглобулшу i фiбронектину (r = 0,72, 0,93 та 0,71 при р < 0,05 для Spearman кореляцй' вщповщно). М!ж показниками аполшопротешу А1, гаптоглобшу та стадiей фiброзу виявлений зворотнiй зв'язок помiрноl сили (r = —0,61 i —0,35 при р < 0,05 для Spearman кореляцй' вщповщно). М!ж ступенем активност запального процесу визначено прямий зв'язок помiрноl сили для показнитв палуроново! кислоти, а2-макроглобулшу i фiбронектину (r = 0,54, 0,67 та 0,55 при р < 0,05 для Spearman кореляцй' вщповщно) i зворотнш жмр-ний зв'язок для аполшопротешу А1 та гаптоглобшу (r = —0,56 i —0,33 при р < 0,05 для Spearman кореляцй' вщповщно). Даш щодо цих показнитв наведеш у табл. 7.
Обговорення
За результатами нашого дослщження, найбтьш чутливим iз розрахункових iндексiв виявився APRI, але його чутливiсть була достатньою тльки при розви-нутому фiброзi (F3—4). Цi данi збiгаються з шоземними дослiдженнями.
Так, FC. Kruger, C.R. Daniels, M. Kidd iз колегами по-рiвнювали чутливiсть i специфiчнiсть APRI з NFS i сшв-вщношенням АЛТ/АСТ. Проведений аналiз показав, що для дiагностики вираженого фiброзу APRI був бтьш точним, нгж NFS i АЛТ/АСТ Показники NFS при стеа-тогепатитi були вiрогiдно нижче в групi з вираженим фь брозом. Позитивна прогностична цшшсть становила для APRI 54 %, тсда як для NFS — 34 %. Негативна прогностична цшшсть була 93 % для APRI i 94 % — для NFS [34].
Китайськими вченими Q. Li, C. Lu, W. Li було досль джено 131 пащента, серед яких 41 (31,3 %), 20 (15,3 %) i 10 (7,6 %) були вщнесеш до тих, хто мае помiрний фiброз, тяжкий фiброз i цироз вщповщно. Було вста-новлено найбтьшу точнiсть APRI при важкому фiброзi (AUROC 0,77) та цирозi печшки (AUROC 0,86) [35].
Результати нашого дослщження сироваткових мар-керiв фiброзу печiнки показали !х високу кореляцш зi стадiею фiброзу та ступенем активност запалення. Використання комбiнацi! цих показнитв може зна-чно покращити дiагностику НАЖХП. Так, за даними шдшських вчених A. Shukla, S. Kapileswar, N. Gogtay iз колегами було встановлено високу кореляцш комбшаци кшькост тромбоцитiв, гамма-глутамiлтранспептидази та аполшопротешу А з вщсутшстю фiброзу печшки у паць
енпв i3 НАЖХП (негативне прогностичне значення — 94,3 %) [23]. У дослщженш Sakugawa 3i спiвавторами за допомогою piBra гiалуроновоi кислоти було можливо Bi-рогщно pозpiзнити початковий (F0—2) та виражений фь броз (F3—4) (AUC = 0,97) [36]. Kaneda et al. виявили, що гiалуpонова кислота була незалежним прогностичним фактором важкого фiбpозу (F3—F4) (AUC = 0,97) [37].
Висновки
Таким чином, результати проведеного дослщження вказують на високу дiагностичну точнють комбiнацii сироваткових маpкеpiв для дiагностики як наявностi фiбpозу, так i його стадii в пащенпв iз НАЖХП. Ма-лошвазивнють, доступнiсть та можливiсть повторного використання цих маpкеpiв дозволить визначати бтьш ефективну тактику лiкування та скриншг динамiки стану цiei категори хворих.
Конфлшт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтеpесiв при пщготовщ дано'1' статтi.
References
1. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med. 2000 Jan 18;132(2):112-7. PMID: 10644271.
2. Powell EE, Jonsson JR, Clouston AD. Dangerous liaisons: the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2005Nov 15;143(10):753-4. PMID: 16287799.
3. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(3):274-85. doi: 10.ПЛ//.1365-2036.20Л.04724.х.
4. Turola E, Petta S, Vanni E, et al. Ovarian senescence increases liver fibrosis in humans and zebrafish with steatosis. Dis Model Mech. 2015Sep 1;8(9):1037-46. doi: 10.1242/dmm.019950.
5. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, WymerM. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84. doi: 10.1002/hep.28431.
6. Marchesini G, Mazzotti A. NAFLD incidence and remission: only a matter of weight gain and weight loss? J Hepatol. 2015 Jan;62(1):15-7. doi: 10.1016/j.jhep.2014.10.023.
7. Bruno S, Maisonneuve P, Castellana P, et al. Incidence and riskfactorsfor non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial. BMJ. 2005Apr 23;330(7497):932. doi: 10.1136/bmj.38391.663287.E0.
8. Lonardo A, Trande P. Are there any sex differences in fat-tyliver? A study of glucose metabolism and body fat distribution. J Gastroenterol Hepatol. 2000 Jul;15(7):775-82. PMID: 10937684.
9. Carter-Kent C, Zein NN, Feldstein AE. Cytokines in the pathogenesis of fatty liver and disease progression to steato-hepatitis: implications for treatment. Am J Gastroenterol. 2008 Apr;103(4):1036-42. doi: 10.1in/j.1572-0241.2007.01709.x.
10. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med. 1999 Nov;107(5):450-5. PMID: 10569299.
11. Younossi ZM. Review article: current management of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Jul;28(1):2-12. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03710.x.
12. Tarantino G. Should nonalcoholic fatty liver disease be regarded as a hepatic illness only? World J Gastroenterol. 2007 Sep 21;13(35): 4669-72. doi: 10.3748/wjg.v13.i35.4669.
13. Sanyal AJ. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002 Nov;123(5):1705-25. PMID: 12404245.
14. Edmison J, McCullough AJ. Pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis: human data. Clin Liver Dis. 2007 Feb;11(1):75-104, ix. doi: 10.1016/j.cld.2007.02.011.
15. Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2000 Nov 16;343(20):1467-76. doi: 10.1056/NEJM200011163432007.
16. Abenavoli L, Peta V. Role of adipokines and cytokines in non-alcoholic fatty liver disease. Rev Recent Clin Trials. 2014;9(3):134-40. PMID: 25514909.
17. Sanyal AJ, American Gastroenterological Association. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol-ogy. 2002 Nov;123(5):1705-25. PMID: 12404245.
18. Ryan CK, Johnson LA, Germin BI, Marcos A. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation. Liver Transpl. 2002 Dec;8(12):1114-22. doi: 10.1053/jlts.2002.36740.
19. Rifai K, Cornberg J, Mederacke I, et al. Clinical feasibility of liver elastography by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI). Dig Liver Dis. 2011 Jun;43(6):491-7. doi: 10.1016/j. dld.2011.02.011.
20. Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci. 2010 Mar;55(3):560-78. doi: 10.1007/s10620-009-1081-0.
21. Bril F, Barb D, Portillo-Sanchez P, et al. Metabolic and histological implications of intrahepatic triglyceride content in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2017 Apr;65(4):1132-44. doi: 10.1002/hep.28985.
22. Di Martino M, Pacifico L, Bezzi M, et al. Comparison of magnetic resonance spectroscopy, proton density fat fraction and histological analysis in the quantification of liver steatosis in children and adolescents. World J Gastroenterol. 2016 Oct 21;22(39):8812-9. doi: 10.3748/wjg.v22.i39.8812.
23. Shukla A, Kapileswar S, Gogtay N, et al. Simple biochemical parameters and a novel score correlate with absence of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Indian J Gastro-enterol. 2015 Jul;34(4):281-5. doi: 10.1007/s12664-015-0580-5.
24. Rossi E, Adams LA, Ching HL, Bulsara M, MacQuillan GC, Jeffrey GP. High biological variation of serum hyaluronic acid and Hepascore, a biochemical marker model for the prediction of liver fibrosis. Clin Chem Lab Med. 2013 May;51(5):1107-14. doi: 10.1515/cclm-2012-0584.
25. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1388-402. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
26. Oh MK, Winn J, Poordad F. Review article: diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Sep 1;28(5):503-22. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03752.x.
27. Adams LA, Angulo P. Role of liver biopsy and serum markers of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis. 2007Feb;11(1):25-35, viii. doi: 10.1016/j.cld.2007.02.004.
28. Fracanzani AL, Valenti L, Bugianesi E, et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology. 2008Sep;48(3):792-8. doi: 10.1002/hep.22429.
29. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the American association for the study of liver diseases, American college of gastroenterology, and the American gastroenterological association. Hepatology. 2012 Jun;55(6):2005-23. doi: 10.1002/hep.25762.
30. Tiniakos DG, Vos MB, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease:pathology andpathogenesis. Annu Rev Pathol. 2010;5:145-71. doi: 10.1146/annurev-pathol-121808-102132.
31. Brunt EM. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Apr;7(4):195-203. doi: 10.1038/ nrgastro.2010.21.
32. Younossi ZM, Stepanova M, Rafiq N, et al. Pathologic criteria for nonalcoholic steatohepatitis: inter protocol agreement and ability to predict liver-related mortality. Hepatology. 2011 Jun;53(6):1874-82. doi: 10.1002/hep.24268.
33. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol. 1999Sep;94(9):2467-74. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.01377.x.
34. Kruger FC, Daniels CR, Kidd M, et al. APRI: a simple bedside marker for advanced fibrosis that can avoid liver biopsy in patients with NAFLD/NASH. S Afr Med J. 2011 Jun 27;101(7):477-80. PMID: 21920102.
35. Li Q, Lu C, Li W, Huang Y, Chen L. The gamma-glu-tamyl transpeptidase to platelet ratio for non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and non-alcoholic fatty liver disease. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28641-9. doi: 10.18632/oncotarget.16162.
36. Shukla A, Kapileswar S, Gogtay N, et al. Simple biochemical parameters and a novel score correlate with absence of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Indian J Gastro-enterol. 2015 Jul;34(4):281-5. doi: 10.1007/s12664-015-0580-5.
37. Sakugawa H, Nakayoshi T, Kobashigawa K, et al. Clinical usefulness of biochemical markers of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2005 Jan 14; 11(2): 255-9. doi: 10.3748/wjg.v11.i2.255.
38. Kaneda H, Hashimoto E, Yatsuji S, Tokushige K, Shira-tori K. Hyaluronic acid levels can predict severe fibrosis and platelet counts can predict cirrhosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2006 Sep;21(9):1459-65. doi: 10.1111/j.1440-1746.2006.04447.x.
OTpuMaHO 20.06.2017 ■
Степанов Ю.М., Недзвецкая Н.В., Ягмур В.Б., Кленина И.А., Ошмянская Н.Ю. ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени
Резюме. Актуальность. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя спектр заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью и метаболическими нарушениями, таких как ожирение, сахарный диабет 2 типа и дислипидемия. НАЖБП охватывает простой стеатоз, который имеет доброкачественное течение, неалкогольный стеатогепатит, который может прогрессировать до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Биопсия печени остается золотым стандартом для оценки степени стеатоза, печеночного воспаления и фиброза; однако все больший интерес в последнее время вызывают неинвазивные методы исследования, среди которых оценка различных индексов, основанных на сывороточных маркерах. Цель. Оценка сывороточных маркеров и неинвазивных лабораторных индексов в определении морфологических изменений печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. Материалы и методы. В исследование включены пациенты с НАЖБП, которые проходили обследование и лечение в отделении заболеваний печени и поджелудочной железы ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины». Обследовано 60 больных с НАЖБП, среди которых 26 (42,3 %) мужчин и 34 (56,7 %)
женщины, средний возраст обследованных составил (37,1 ± ± 12,4) и (44,3 ± 7,25) года соответственно. Всем пациентам были выполнены исследование в сыворотке крови гиалуро-новой кислоты, а2-макроглобулина, аполипопротеина А1, фибронектина, гаптоглобина, расчет неинвазивных маркеров фиброза печени AAR, APRI, FIB-4, проведена чрескож-ная пункционная трепан-биопсия печени с последующим морфологическим исследованием ее тканей. Результаты. У больных НАЖБП установлена высокая диагностическая точность сывороточных маркеров фиброза как при разграничении различных стадий фиброза, так и при исключении именно наличия фиброза. Выводы. Определение сывороточных маркеров имеет значение для решения вопроса о необходимости медикаментозного лечения и его тактики, а соответствие неинвазивных маркеров золотому стандарту — морфологическому исследованию позволяет избегать биопсии печени как метода с потенциально возможными осложнениями вследствие своей инвазивности.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени; фиброз печени; биопсия печени; неинвазивные методы диагностики
Yu.M. Stepanov, N.V. Nedzvetskaya, V.B. Yagmur, I.A. Klenina, N.Yu. Oshmyanskaya
State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease
Abstract. Background. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) includes a spectrum of diseases associated with insulin resistance and metabolic disorders, such as obesity, type 2 diabetes mellitus and dyslipidemia. NAFLD includes simple steatosis, which has a benign course, nonalcoholic steatohepatitis, which can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Liver biopsy is the gold standard for assessing the degree of steatosis, liver inflammation and fibrosis; however, a growing interest in recent years is caused by noninvasive methods, including evaluation of various indices based on serum markers. The purpose of the study was the evaluation of serum markers and noninvasive laboratory indices in identifying morphological changes in the liver of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Materials and methods. The study included patients with NAFLD, who underwent examination and treatment in the SI "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine". The study involved 60 patients
with NAFLD, including 26 (43 %) men and 34 (57 %) women, average age of the patients was (37.1 ± 12.4) and (44.30 ± 7.25) years, respectively. All patients had completed the study of serum hyaluronic acid, a2-macroglobulin, apolipoprotein A1, fibronec-tin, haptoglobin, calculation of noninvasive indices of liver fibrosis: AAR, APRI, FIB-4, percutaneous core needle liver biopsy with subsequent morphological study of tissues. Results. In patients with NAFLD, we have established a high diagnostic accuracy of serum markers of fibrosis, both in differentiation of various stages of fibrosis and the exclusion of fibrosis presence. Conclusions. Determination of serum markers is important in the choice of treatment, and the correspondence of non-invasive markers to the gold standard — morphological study allows to avoid liver biopsy as a method with potential complications due to its invasiveness. Keywords: nonalcoholic fatty liver disease; liver fibrosis; liver biopsy; noninvasive diagnostic methods
