CC BY
25
Модификаторы лейкотриенов при вирус-индуцированной
^ и и
бронхиальной астме у детей
(Часть 1)
В.А. Булгакова ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН
Leukotriene modifiers in virus-induced asthma in children
V.A. Bulgakova
Acute respiratory infection exacerbates inflammation in bronchial asthma. Recurrent respiratory tract infections are often the cause of lack of control over the symptoms of the disease. As a separate clinical pheno-type of asthma in children excrete the virus-induced asthma. Effective anti-inflammatory drugs for the prevention of virus-induced exacerbations of asthma at this stage seem leukotriene receptor antagonists.
Бронхиальная астма (БА) у детей характеризуется периодически возникающими приступами затруднения дыхания или удушья в результате диффузной обструкции, обусловленной бронхо-констрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком слизистой оболочки бронхов [1]. Острая респираторная инфекция провоцирует обострение болезни у подавляющего большинства детей, страдающих бронхиальной астмой [2-4]. По этой причине до недавнего времени в нашей стране, в соответствии с классификацией А.Д. Адо, П.К. Булатова (1969) выделяли так называемую инфекционно-аллергическую форму бронхиальной астмы. В настоящее время бронхиальная астма рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, поэтому принято выделять аллергическую (атопическую), преобладающую в детском возрасте, и неаллергическую формы болезни [5]. По степени тяжести и частоте обострений болезни выделяют интермиттирую-щую БА, легкую персистирующую БА, персисти-рующую БА средней тяжести и тяжелую персистирующую БА. В 2006 г. эксперты GINA (Global Initiative for Asthma) рекомендовали выделять на основе оценки состояния больных контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА [6].
Воспалительная концепция бронхиальной астмы отражает возможность участия вирусной инфекции в патогенезе болезни. Развитие патологического процесса от аллергической сенсибилизации до атопической БА встречается наиболее часто в тех случаях, когда атопия рано сопровождается респираторными вирусными инфекциями. Вирусные инфекции усиливают ассоциированные с атопией эффекторные механизмы и усиливают развитие аллергического воспаления в инфицированной слизистой оболочке дыхательных путей, ускоряя развитие БА. Кроме того, инфекционные агенты могут вызывать обструкцию бронхов путем неспецифической либерации биологически активных веществ бронхокон-стриктивного действия [7].
Все современные ключевые документы по астме выделяют роль респираторной вирусной инфекции в усилении воспалительного процесса при бронхиальной астме, и в настоящее время форма «вирус-индуцированная астма» представляет собой одну из фенотипических видов болезни [6, 8, 9]. В 2007 году эксперты Европейского респираторного общества опубликовали документ GAILEN и InterAirways, в котором представлено современное видение и перспективы изучения вирус-индуцированной астмы у детей и взрослых [10]. В обзоре детально рассмотрены: экспериментальная модель вирус-индуцирован-ной астмы; вирус-индуцированная бронхиальная гиперчувствительность; структурные клетки и внеклеточный матрикс; иммунные клетки и их функции (нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, Т- и В-клетки, макрофаги); медиаторы; нейрогенные механизмы; молекулярные пути: взаимодействие между вирусной инфекцией и другими факторами (атопия, аллергены, поллю-танты).
В 2008 г. эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии
(ЕААС1) и Американской академии аллергологии, астмы и иммунологии (АААА1) опубликовали международные рекомендации - Консенсус по бронхиальной астме у детей PRACTALL (Practical Allergology), где БА определена как «повторяющиеся эпизоды обструкции дыхательных путей и симптомы нарастающей реактивности дыхательных путей на триггерные факторы, такие как физическая нагрузка, экспозиция к аллергенам и вирусные инфекции» [8]. Предложены различные фенотипы бронхиальной астмы в зависимости от основного триггера обострения (аллергены, физическая нагрузка, респираторная инфекция) у детей старше 2 лет: аллерген-индуцированная, вирус-индуцирован-ная, астма физического напряжения и «неуточ-ненная» астма. Тем не менее разные фенотипы бронхиальной астмы не исключают наличие ато-пии у основного большинства пациентов.
Наиболее часто обострение БА вызывают вирусы гриппа, РС-вирусы, риновирусы, вирусы парагриппа, аденовирусы, возможно обострение БА при наслоении хламидийной и микоплазмен-ной инфекций, показано участие «новых» вирусов в развитии бронхообструкции - метапневмо-вируса, бокавируса, коронавируса [3, 7, 11, 12].
Взаимосвязь между инфекцией и развитием бронхиальной астмы имеет сложный характер, так как наличие атопии влияет на реакцию дыхательной системы в ответ на острую респираторную вирусную инфекцию, а вирусная инфекция может влиять на развитие сенсибилизации, и решающее значение имеет одновременное воздействие вирусов и аллергенов на организм больного. Инфекционные агенты могут повреждать дыхательный эпителий, вызывать развитие воспаления, индуцировать гиперпродукцию IgE и бронхиальную гиперреактивность [13]. Одним из механизмов формирования обострения бронхиальной астмы на фоне ОРВИ является выработка IgE-антител на вирусные антигены [14]. Предполагается, что образующиеся при вирусных инфекциях IgE-антитела могут фиксироваться на тучных клетках и затем взаимодействовать с вирусными антигенами. Это взаимодействие может стимулировать образование медиаторов аллергии, что в свою очередь способствует обструкции дыхательных путей. Доказана IgE-опосредованная дегрануля-
ция тучных клеток после контакта с антигенами вирусов парагриппа типа 3, риновируса, РС-вируса. Снижение супрессорной функции Т-лимфоцитов на фоне вирусной инфекции благоприятствует пролиферации В-лимфоцитов и плазмоцитов, ответственных за выработку ^Е [14]. Вирусная инфекция может рассматриваться как самостоятельная причина формирования атопии на фоне наследственной предрасположенности [15]. Комбинированное воздействие респираторных вирусов и аэроаллергенов индуцирует развитие сенсибилизации значительно быстрее, чем эти факторы в отдельности. Было установлено, что РС-вирус провоцирует состояние бронхиальной гиперреактивности и индуцирует аллергическую сенсибилизацию [16, 17]. Эти изменения могут быть связаны со способностью РС-вируса стимулировать эозинофиль-ную инфильтрацию дыхательных путей и активировать синтез цитокинов ТЬ2-системы [18]. Респираторные вирусные инфекции ухудшают мукоцилиарный клиренс, нарушают нейроген-ную регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов, повышают сосудистую проницаемость, стимулируют синтез ^Е [2]. Установлено, что вирусы вызывают деструкцию респираторного эпителия и повышают проницаемость слизистой оболочки дыхательных путей [10]. Это открывает доступ раздражителя к ирритантным рецепторам подслизистого слоя и способствует развитию гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции.
Одним из важных механизмов, объясняющих обострение аллергического воспаления при вирусных инфекциях, является усиление высвобождения провоспалительных цитокинов [15]. Цитокины являются основными регуляторами воспалительного процесса, обусловленного как вирусной инфекцией, так и аллергией. В норме респираторные вирусы индуцируют Т-хелперы первого типа (ТЬ1), что влечет за собой повышение продукции цитокинов №N7 и ^2, которые проявляют антивирусную активность путем активации пролиферации NK-клеток. Развитие иммунного ответа, обусловленного ТЬ2-лимфо-цитами, может проявляться на фоне респираторной вирусной инфекции у детей с атопией. С другой стороны, непосредственно РС-вирусная инфекция может индуцировать переключение
иммунного ответа, обусловленного ТЬ1-лимфо-цитами, на ТЬ2-ответ [18].
Контакт с вирусным антигеном (чаще с РС-вирусом, риновирусом и вирусом парагриппа) запускает раннюю аллергическую реакцию, в результате которой происходит выброс из тучных клеток хемотаксического фактора эозинофи-лов и нейтрофилов, лейкотриенов (Ш) ШС4, LTD4, ШЕ4, фактора активации тромбоцитов (PAF), гистамина, простагландина D2, обладающих бронхоконстриктивным действием, происходит ^4-зависимое переключение CD8+ Т-клеток на синтез ^5, а также отмечается недостаточная выработка №N7, что затрудняет элиминацию вируса [2].
Патофизиологическую основу БА составляет нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу, характеризуемое развитием учащенного затрудненного свистящего дыхания, сопровождаемого удлинением выдоха, спастическим кашлем, и имеющего обратимый характер. У большинства детей возникновение первых симптомов вирус-индуцированной БА приходится на ранний и дошкольный возраст.
Программа ведения детей с БА предусматривает комплексный подход с назначением широкого круга мероприятий. Основные направления программы при БА у детей включают следующее: устранение воздействия причинных факторов (элиминация), разработка индивидуальных планов базисной противовоспалительной терапии, индивидуальных планов купирования обострений, плана реабилитации и диспансерного наблюдения, просвещение и обучение больных детей и членов семьи, профилактика прогресси-рования заболевания, иммунопрофилактика респираторных инфекций (вакцинация против гриппа, гемофильной и пневмококковой инфекций, профилактическое назначение иммуномоду-ляторов микробного происхождения ИРС19, бронхо-мунала, рибомунила, ликопида) [1, 5, 6, 19-21].
Основной целью лечения БА является достижение и поддержание контроля над болезнью, которое возможно при применении адекватной базисной (противовоспалительной) терапии [6].
К препаратам базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии относятся лекарственные средства с противовоспалитель-
ным и/или профилактическим эффектом (ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, модификаторы лейкотриенов, кромоны (кромо-глициевая кислота, недокромил натрия), анти-IgE-препараты); пролонгированные бронходила-таторы (длительно действующие $2-адреномиме-тики, препараты теофиллина с медленным высвобождением); аллергенспецифическая иммунотерапия.
Все средства базисной (противовоспалительной) терапии назначаются на регулярной основе (принимаются ежедневно и длительно) [5]. У детей старше 5 лет базисная терапия проводится под контролем функции внешнего дыхания.
Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность в настоящее время показана при использовании ингаляционных глюкокортико-стероидов (ИГКС) у детей всех возрастных групп [1, 5, 6, 8]. Однако значимость ИГКС в базисной терапии БА, тригерром которой является вирусная инфекция, ограничена [22]. К тому же глюко-кортикостероиды обладают иммуносупрессив-ным действием. И хотя иммуносупрессия при топическом применении имеет только местный эффект, но этот эффект нежелателен при наличии вирусной инфекции, которая сама вызывает иммуносупрессию и является фактором риска развития бактериальных осложнений, в частности пневмонии.
Продолжение в следующем номереШ
ЛИТЕРАТУРА
1. Геппе Н.А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2012. - Т. 91, № 3. - С. 76 -82.
2. Jackson DJ., Johnston SL. The role of viruses in acute exacerbations of asthma //J. Allergy Clin. Immunol. - 2010; 125 (6): 1178-87.
3. Xepapadaki P., Papadopoulos N.G. Childhood asthma and infection: virusinduced exacerbations as determinants and modifiers // Eur. Respir. J. -2010; 36:438-445.
4. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Респираторная вирусная инфекция у детей и подростков с аллергической патологией // Детские инфекции. - 2005. - Т. 4, № 4.-С. 17-24.
5. Лечение аллергических болезней у детей / Под ред. ИИ. Балаболкина. - М.: МИА, 2008. - 352 с.
6. Global Initiative for Asthma. GINA report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006. Available at: http://www.ginasthma.org/ [Accessed: 20 May 2008].
7. Смоленое И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией // Consilium medicum (приложение). - 2001. - С. 9-13.
8. Bacharier L.B. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. - 2008; 63:5-34.
9. Papadopoulos N.G., Arakawa H., Carlsen K-H. et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma//Allergy. - 2012; 67:976-997.
10. Papadopoulos N.G., Xepapadaki P., Mallia P. et al. Mechanisms of virus-induced asthma exacerbations: state-of-the-art. A GA2LEN and InterAirways document//Allergy. - 2007; 62 (5): 457-470.
11. Esposito S., Blasi F., Arosio C. et al. Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae infections in children with wheezing //Eur. Respir. J. - 2000; 16: 1142-1146.
12. Smuts H., Workman L., Zar H.J. Role of human metapneumovirus, human coronavirus NL63 and human bocavirus in infants and young children with acute wheezing //J. Med. Virol. - 2008; 80: 906-912.
13. MacDowell A.L., Bacharier L.B. Infectious triggers of asthma // Immunol. Allergy Clin. N. Am. -2005; 25:45-66.
14. Murray CS., Simpson A., Custovic A. Allergens, viruses and asthma exacerbations // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2004; 1:99-104.
15. Gern J.E. Mechanism of virus-induced asthma // J. Pediatr. - 2003; 142:9-14.
16.Joshi P., Kakakios A., Isaacs D. The role of respiratory syncytial virus (RSV) in the etiology of atopy and asthma // ACI Interhational. - 2000; 12 (5): 213-217.
17.Juntii H., Kokkonen J., Dunder T. et al. Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy // Allergy. - 2003; 58: 878-884.
18. Roman M., Calhoun W.J., Hinton K.L. et al. Respiratory syncitial virus infection in infants is associated with predominant Th-2-like response // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997; 156: 190-195.
19. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. и др. Применение топических иммунотропных препаратов при интеркуррентных инфекциях у детей с аллергической патологией // Педиатрическая фармакология. - 2006. - Т. 3, № 4. - С. 56 -62.
20. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И. и др. Иммунопрофилактика гриппа и других острых респираторных; вирусных инфекций в достижении контроля над течением бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2013. - Т. 92, № 1. - С. 51-56.
21. Лян Н.А., Хан М.А., Иванова Д.А., Чукина И.М. Физические факторы в реабилитации детей с бронхиальной астмой //Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2012. - Т. 89, № 6. - С. 47-53.
22. McKean M., Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000; (2): CD001107.
Kato M, Yamada Y, Maruyama K, Hayashi Y
Differential effects of corticosteroids on serum eosinophil cationic protein and cytokine production in rhinovirus- and respiratory syncytial virus-induced acute exacerbation
of childhood asthma
[Различия во влиянии кортикостероидов на эозинофильный катионный белок сыворотки крови и продукцию цитокинов при остром приступе бронхиальной астмы у детей, вызванной риновирусом и респираторным синцитиальным вирусом]
Int Arch Allergy Immunol. 2011;155 Suppl 1:77-84
В литературе недостаточно информации об эозинофильной активации и цитокиновом профи-
ле при остром приступе вирус-индуцированной бронхиальной астмы, в связи с чем авторы иссле-
