CC BY
236
А.Э. ТАЛЫПОВ, д.м.н., М.Ю. МЯТЧИН, к.м.н., Н.С. КУКСОВА, к.б.н., Ю.С. ИОФФЕ, к.м.н., А.Ю. КОРДОНСКИИ
Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ
В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одним из наиболее часто встречающихся видов повреждений головного мозга и занимает одно из первых мест среди причин смерти и инвалидизации населения. У большинства пострадавших с ЧМТ наблюдаются последствия различной степени выраженности - от функциональных до грубых неврологических расстройств, также требующих коррекции и влияющих на трудоспособность. Медикаментозная нейропротекция является одним из наиболее перспективных направлений в лечении пострадавших с ЧМТ. В статье обсуждаются результаты оригинального исследования эффективности нейропротекторного препарата Церебролизин в лечении пациентов с ЧМТ средней степени тяжести.
Ключевые слова:
черепно-мозговая травма ушиб головного мозга медикаментозная нейропротекция Церебролизин
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одним из наиболее часто встречающихся видов повреждений головного мозга и занимает одно из первых мест среди причин смерти и инвалидизации населения. В связи с этим вопросы лечения и реабилитация пострадавших с ЧМТ представляются крайне актуальными. Количество пострадавших с ЧМТ возрастает с каждым годом, и среди пациентов преобладают лица трудоспособного возраста. Увеличение числа пациентов со стойкой потерей нетрудоспособности приводит к большим экономическим потерям [7, 11, 12, 17].
Доля ЧМТ легкой и средней степени тяжести составляет до 80% от общего числа пострадавших с ЧМТ, доля ушибов головного мозга легкой и средней степени тяжести - 25-30%. Несмотря на кажущуюся «легкость» неврологической симптоматики, у большинства пострадавших с ЧМТ даже легкой и средней степени тяжести наблюдаются последствия различной степени выраженности - от функциональных до грубых неврологических расстройств, также требующих коррекции и влияющих на трудоспособность [8, 9, 13]. Нейропротекция представляет собой комплекс мероприятий, направленных на защиту нейронов от повреждения и стимулирование процессов нейропластичности, воздействующих на различные звенья каскадов вторичного повреждения мозга [9]. Одним из наиболее перспективных направлений в лечении пострадавших с ЧМТ является медикаментозная нейропротекция.
В основе патогенеза ЧМТ лежат понятия первичных и вторичных повреждений мозга [6, 8, 9, 13, 19]. Первичные повреждения образуются в момент травмы. Выраженность первичных повреждений зависит от места приложения
травмирующего агента, интенсивности и длительности воздействия. В области первичного повреждения возникает некроз мозговой ткани, повреждение нейронов и глиальных клеток, образуются синаптические разрывы, тромбоз сосудов, нарушается целостность сосудистой стенки. Вокруг очага первичного повреждения образуется зона пенумбры (или зона перифокального торможения), в которой клетки морфологически не повреждены и сохраняют свою жизнеспособность, но страдают от недостатка доставки кислорода и питательных веществ [7, 10, 12, 17, 27].
Несмотря на кажущуюся «легкость» неврологической симптоматики, у большинства пострадавших с ЧМТ даже легкой и средней степени тяжести наблюдаются последствия различной степени выраженности - от функциональных до грубых неврологических расстройств, также требующих коррекции и влияющих на трудоспособность
Вторичные повреждения представляют собой каскад биохимических воспалительных и иммунологических стрессовых реакций, которые развиваются в ответ на первичное повреждение. Вследствие нарастания реакций вторичного повреждения в конечном итоге происходит необратимое ишемическое поражение и гибель клеток, расположенных в непосредственной близости от очага первичного повреждения, и при дальнейшем развитии - вовлечение в патологический процесс неповрежденных клеток мозга. Однако наряду с реакциями вторичных повреждений в момент травмы происходит инициация процессов нейрорегенерации и нейрорепа-рации, основную роль в которых играют нейротрофиче-ские факторы (специфические внутриклеточные нейро-регуляторные белки) и полипотентные стволовые клетки, расположенные в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и под эпендимальным слоем
боковых желудочков. В экспериментальных исследованиях на биологических моделях было показано, что при повреждении мозга эти клетки способны мигрировать в пораженную область и в течение нескольких месяцев дифференцироваться в нейрональную или глиальную ткань [21]. Однако в условиях повреждения при массивных очагах некроза и ишемии нервной ткани наблюдается недостаток нейротрофических факторов (НТФ) или их действие сильно ограниченно, что приводит к нарушению трофических и регенераторных функций клетки и преобладанию процессов вторичного повреждения над процессами нейрорепарации [13, 19].
Однако в реальных условиях регенерация и репарация нервной ткани сильно ограниченны, в т. ч. из-за недостатка НТФ, и их интенсивность в значительной мере уступает степени вторичных повреждений мозга, которые приводят к ишемии мозга, ухудшают восстановление психической и моторной деятельности больных, повышают риск развития неблагоприятного функционального исхода. Таким образом, важнейшими задачами нейропротекции у пострадавших с ЧМТ являются предупреждение процессов вторичного повреждения, блокада биохимических каскадов, приводящих к гибели клетки, на разных уровнях, а также стимуляция и поддержание нейрорегенерации и нейрогенеза [7-12, 18, 27, 30].
В настоящее время находят применение несколько групп нейропротекторных препаратов, действующих на разные звенья биохимического каскада вторичного повреждения мозга [7, 9, 26].
1. Блокаторы кальциевых каналов (нимодипин) ограничивают поступление в клетку ионов кальция, уменьшают эксайтотоксическое действие и препятствуют активации апоптоза.
2. Антиоксиданты и антигипоксанты (Актовегин, Нейрокс, Цитофлавин, токоферол, Унитиол, аскорбиновая кислота, коэнзим О10) являются антагонистами синтазы азота, акцепторами свободных радикалов или предотвращают их образование, восстанавливают активность ферментов антиоксидантной защиты, ускоряют гликолиз.
3. Антагонисты ЫМЮА-рецепторов (мемантин, Цитофлавин) способствуют ограничению эксайтотоксического действия глутамата.
4. Блокаторы воспалительного и иммунного ответа (цитофлавин, циклоферон, ингибиторы ЦОГ-2, антитела CD11 и CD18) увеличивают концентрацию противовоспалительных цитокинов, блокируют активность фосфолипаз, адгезию гранулоцитов.
5. Стабилизаторы мембран клеток (промежуточные продукты синтеза фосфатидилхолина - цитиколин, препараты магния - магния сульфат, калия - аспаркам, панангин).
6. Препараты, улучшающие проведение нервного импульса в синапсах (предшественники синтеза аце-тилхолина - глиатилин).
7. Блокаторы апоптоза (ингибиторы каспазы-3, ингибиторы кальпаинов).
8. Препараты с НТФ-подобным действием (Церебролизин).
Применение нейропротектора, блокирующего только один фактор повреждения, малоэффективно из-за того, что при ЧМТ происходит инициация сразу нескольких биохимических реакций, ведущих к вторичному повреждению клетки. Оптимальная нейропротективная стратегия должна базироваться на использовании комбинации препаратов разных групп, блокирующих по возможности все звенья цепочки патологических реакций вторичного повреждения. В этой связи большое значение имеет группа нейропротекторных препаратов, которые не только блокируют отдельные реакции вторичного биохимического каскада, но и активируют процессы нейропротекции и нейрорегенерации в нервной ткани. Одним из представителей этой группы препаратов является Церебролизин - лекарственный препарат, представляющий собой очищенный гидролизат головного мозга свиньи; действующими веществами препарата являются биологически активные аминокислоты и нейропептиды с низкой молекулярной массой (не более 10 000 Дальтон) [13].
Механизм действия Церебролизина аналогичен действию эндогенных НТФ (нейронспецифическое нейро-трофическое действие) [29]. Главным преимуществом применения Церебролизина, по сравнению с НТФ, является способность препарата проникать через гематоэнце-фалический барьер, тогда как НТФ не могут этого сделать в силу большой молекулярной массы [13, 19]. Подобно естественным эндогенным НТФ биологически активные аминокислоты и нейропептиды, входящие в состав Церебролизина, индуцируют нейрональную дифферен-цировку, активируют процессы нейрональной пластичности, регенерации нейронов, обладают антиапоптозным действием за счет ингибирования кальпаинов и инактивации каспаз, а также ограничивают образование свободных радикалов, стимулируют аэробный гликолиз и предотвращают эксайтотоксический каскад путем активации ГАМК- и аденозиновых А1-рецепторов. Таким образом, Церебролизин воздействует одновременно на несколько звеньев патологического каскада посредством стимуляции системы эндогенной защиты нервной ткани [13-14, 23, 28, 31-33].
Главным преимуществом применения Церебролизина, по сравнению с НТФ, является способность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер, тогда как НТФ не могут этого сделать в силу большой молекулярной массы
Проведенные исследования показали безопасность и эффективность применения Церебролизина как в остром периоде травмы, так и у пациентов с последствиями ЧМТ. Как правило, в остром периоде ЧМТ Церебролизин применяют в максимальной дозе 30-50 мл/сут, в позднем периоде травмы и при лечении ее отдаленных последствий используют малые дозы препарата - 2-10 мл/сут.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка эффективности применения препарата Церебролизин у пострадавших с ЧМТ средней степени тяжести.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Контролируемое проспективное рандомизированное клиническое испытание препарата Церебролизин проведено на основании анализа результатов лечения 62 пациентов с ЧМТ средней степени тяжести, находившихся в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского с 01.09.2012 по 14.03.2014.
Пострадавшие были включены в исследование по следующим критериям:
■ Мужчины и женщины в возрасте от 20 до 60 лет.
■ Наличие у пострадавшего ушиба головного мозга средней степени тяжести (мелкоочаговые ушибы головного мозга, травматическое субарахноидальное кровоизлияние (САК), сочетание ушиба мозга и оболочечной гематомы), подтвержденного рентгеновской компьютерной томографией (КТ) головы.
■ Срок до 48 ч от момента травмы.
■ Планируемая или осуществляемая терапия препаратом Церебролизин® (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению).
Критерии исключения из исследования.
■ Тяжелая сочетанная и (или) комбинированная травма (более 15 баллов по шкале тяжести повреждения - Injury Severity Score).
■ Снижение уровня бодрствования при поступлении менее 10 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ).
■ Наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на лекарственные препараты (в т. ч. к Церебролизину).
■ Тяжелые соматические заболевания, включая онкологические заболевания, хроническую легочную, почечную и печеночную недостаточность, хронический алкоголизм.
■ Использование в ходе лечения пациента иных ноо-тропных средств.
Всем пострадавшим проводили консервативную терапию.
Основную группу составили 30 пациентов, которые, наряду с лечением в соответствии с медицинскими экономическими стандартами, получали препарат Церебролизин. Все пациенты или их родственники давали информированное согласие на применение препарата.
В контрольную группу вошли 32 пострадавших, которые получали стандартную терапию. Пострадавших относили в основную или контрольную группу после вскрытия исследователем конверта с указанием метода лечения.
Продолжительность наблюдения пациентов составила от 14 до 21 дня.
Методы введения, дозировку, длительность курса лечения определяли на основании инструкции по применению препарата. В течение первой недели Церобро-лизин вводили внутривенно капельно по 20 мл на 200 мл физиологического раствора два раза в день. С 8-го по
14-й день дозировка уменьшалась (внутривенно капельно 20 мл на 200 мл физиологического раствора один раз в день).
Обследование пострадавших при поступлении включало клинико-неврологический осмотр, КТ головного мозга. Проводили КТ в динамике на 7-й и на 14-й день или экстренно при необходимости. Оценивали лабораторные анализы: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови. Поясничную пункцию и анализ цереброспинальной жидкости выполнили всем 62 пациентам. Невролог осматривал пострадавших при поступлении, на 5-е и 10-е сут.
Данные заносили в базу данных в программе <^а^Б^са». При формализации клинических признаков для оценки степени бодрствования применяли ШКГ, для определения периода посттравматической амнезии применяли тест на ориентацию и амнезию Галвестон (GaLvest onorientationandamnesiatest). Индивидуальную оценку степени головной боли оценивали по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ). Субъективная оценка пациентами результатов лечения производилась на 14-й день лечения по 5-ступенчатой шкале: 0 - ухудшение, 1 - без динамики, 2 - удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 - хорошо (заметное улучшение), 4 - отличный эффект.
Контролируемое проспективное рандомизированное клиническое испытание препарата Церебролизин проведено на основании анализа результатов лечения 62 пациентов с ЧМТ средней степени тяжести, находившихся в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского с 01.09.2012 по 14.03.2014
К вестибулярно-атаксическим расстройствам относили нистагм, атаксию при выполнении координаторных проб, головокружение. Симптомами астено-вегетативно-го синдрома были общая слабость, утомляемость, раздражительность, плаксивость, дневная сонливость и нарушения ночного сна, лабильность пульса и артериального давления, дистальный гипергидроз. Оценивали наличие и степень выраженности менингеального синдрома (светобоязнь, болезненность движений глазных яблок, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига).
Электроэнцефалографию (ЭЭГ) проводили в день поступления и на 14-е сут. у 20 пострадавших из основной группы и 24 из контрольной группы. У 6 пострадавших проводили регистрацию ЭЭГ в динамике до и сразу после внутривенного введения Церебролизина. Монополярную ЭЭГ регистрировали на картографе фирмы МБН по международной схеме 10-20% с последующей математической обработкой безартефактных фрагментов и построением графиков и топографических карт спектральной мощности основных ритмов ЭЭГ в диапазоне частот от 1 до 30 Гц. Для анализа пароксизмальной активности использовали программу трехмерной локализации эквивалентных источников Вгат_ос с целью поиска предположительного фокуса.
Рисунок 1. Виды повреждений мозга
□ ОчагУГМ
□ Травматическое САК
□ Эпидуральная или субдуральная гематома
а)основная группа (n = 30) б)контрольная группа (n = 32)
Таблица 1. Результаты анализа распределения сравниваемых факторов в основной и контрольной группах
Факторы Основная группа n = 30 Me [0, ; 0,] Контрольная группа n = 32 Me [0, ; 0,] Уровень значимости
Пол* 26/4 28/2 р > 0,05
Возраст 34 [26; 47] 35 [28; 47] р > 0,05
Уровень бодрствования при поступлении 15 [14; 15] 15 [14; 15] р > 0,05
Объем геморрагического компонента УГМ при поступлении 5 [2; 13] 4[1;12] р > 0,05
Объем эпи- или субдуральной гематомы при поступлении 6 [4; 13] 6 [4; 8] р > 0,05
Примечание. Ме - медиана; - верхний квартиль; 02 - нижний квартиль. * Точный критерий Фишера.
Транскраниальную допплерографию (ТКДГ) проводили всем пациентам при поступлении и на 10-е сут. Измеряли скорость кровотока по средней мозговой и передней мозговой артериям, как на стороне патологического очага, так и на противоположной стороне.
При статистической обработке материала использовали непараметрические критерии. Данные представляли в виде медианы (Ме) с верхним и нижним квартилями (Oj и O2) в формате Ме [O^ O2]; для определения значимости различий в сравниваемых выборках использовали критерий Манна - Уитни, точный критерий Фишера, для выявления корреляционной связи - метод ранговой корреляции Спирмена. Анализ проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica v. 8.0 фирмы StatSoft@ Inc., USA.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Мелкоочаговые ушибы головного мозга (УГМ) были у 17 из 30 пациентов основной группы и 20 из 32 пациентов в контрольной группе. Эпидуральная или субдуральная гематома была обнаружена у 10 пациентов из основной и 12 пациентов из контрольной группы.У 21 больного в основной группе и 18 в контрольной было травматическое САК по данным анализа поясничной пункции (рис. 1).
Объем геморрагической части ушиба в обеих группах составлял от 2 до 18 см3, зона перифокального отека составляла от 3 до 32 см3. Объем эпи- или субдуральной гематомы колебался от 4 до 13 см3.
Проведен анализ случайности распределения в основной и контрольной группах по полу, возрасту, степени бодрствования при поступлении, КТ-данным (вид повреждения, объем плотной части и общий объем очага ушиба мозга, объем гематомы). Достоверных различий при сравнении по этим признакам не выявлено (критерий Манна - Уитни) (табл. 1).
Посттравматическая амнезия различной степени была у 22 пострадавших в основной и у 20 в контрольной группе. Средний балл по шкале Галвестон при поступлении у пострадавших в основной группе составлял 62, в контрольной группе - 64 балла.
Головная боль была у всех пострадавших в обеих группах.
Интенсивность головной боли постепенно уменьшалась в обеих группах. К 5-м сут. головная боль сохранялась у 18 пострадавших в основной и у 25 больных в контрольной группе. Достоверные различия в интенсивности головной боли между основной и контрольной группами были отмечены к 5-му дню наблюдения (тест Манна - Уитни; р < 0,05; п = 62). К концу срока наблюдения умеренная головная боль сохранялась у 2 пострадавших в основной группе и 10 в контрольной, также обнаружены достоверные различия по степени интенсивности головной боли между пострадавшими в основной и контрольной группах (рис. 2).
Симптомы, характерные для посттравматического вестибулярно-атактического синдрома (головокружение, координаторные нарушения, нистагм), при поступлении встречались одинаково часто. Нистагм был зарегистрирован у большинства пациентов (26 в основной группе и 28 в контрольной). Реже встречалась атаксия (10 пациентов в основной и 11 в контрольной) и головокружение (12 в основной и 15 в контрольной). В таблице 2 показана динамика вестибулярно-атактического синдрома. К 5-м сут. атаксия сохранялась у 2 пострадавших из основной группы и у 5 из контрольной. К 5-м сут. у всех пациентов
Рисунок 2. Динамика интенсивности головной боли у пострадавших в основной (п = 30) и контрольной группах (п = 32)
Таблица 2. Динамика вестибулярно-атактического синдрома в изучаемых группах
Симптомы Основная группа Контрольная группа
1-е сут. 5-е сут. 10-е сут. 1-е сут. 5-е сут. 10-е сут.
Головокружение 12 -* - 15 4 -
Атаксия 10 2* - 11 5 -
Нистагм 26 -* - 28 11 -
* Различия между группами (р < 0,05, критерий Манна - Уитни).
из основной группы регрессировало головокружение, тогда как среди пострадавших из контрольной группы оно сохранялось у 4. Таким образом, регресс вестибуляр-но-атактического синдрома достоверно быстрее происходил у пациентов из основной группы (критерий Манна - Уитни, р < 0,05).
Анизорефлексия и оживление сухожильных рефлексов были у 16 пострадавших в основной и у 15 пациентов в контрольной группе. У 2 пациентов в основной и 3 в контрольной группе были патологические стопные рефлексы. К 10-м сут. анизорефлексия и патологические рефлексы не были зарегистрированы ни у одного пациента в основной и контрольной группах. Достоверных различий в динамике рефлексов между группами нами обнаружено не было (табл. 3).
Астено-вегетативный синдром был отмечен у всех пациентов в обеих группах. Наиболее часто у пострадавших выявляли астенические симптомы и вегетативные нарушения. Большинство пострадавших жаловались на общую слабость, повышенную утомляемость, раздражительность, нарушения сна. Подобные жалобы пострадавшие чаще предъявляли на 2-6-е сут. после травмы. В целом астеническая симптоматика быстрее регрессировала у пострадавших, получавших терапию Церебро-лизином. Различия между основной и контрольной группами были выявлены в динамике регресса нарушений сна и общей слабости: нарушения сна к 10-м сут. сохранялись у 2 пациентов в контрольной группе, в то время как в основной группе жалоб на нарушение сна пациенты не предъявляли. Общую слабость к 10-м сут. отмечали 7 пациентов из контрольной группы и ни один пациент из основной (табл. 4).
В группе пациентов, получавших Церебролизин, к 10-му дню 24 пациента из 30 оценили свое состояние как отличное, тогда как в контрольной группе большинство пациентов (19 из 32) отметили лишь заметное улучшение
Достоверная разница была выявлена в субъективной оценке пациентами изменения своего состояния в ходе лечения. В группе пациентов, получавших Церебролизин, к 10-му дню 24 пациента из 30 оценили свое состояние как отличное, тогда как в контрольной группе большинство пациентов (19 из 32) отметили лишь заметное улучшение. Особое внимание следует уделить тому факту, что
Таблица 3. Динамика пареза и рефлексов
Основная группа Контрольная группа
Симптомы При поступлении 5-е сут. 10-е сут. При поступлении 5-е сут. 10-е сут.
Парез мышц 4 1 - 4 2 -
Анизорефлексия 16 5 - 15 5 -
Патологические рефлексы 2 - - 3 1 -
Таблица 4. Динамика астено-вегетативного синдрома
Основная группа Контрольная г руппа
Признаки и и н иле 5-е 10-е и и н иле 5-е 10-е
с о п сут. сут. с о п сут. сут.
Гипертермия 6 1 - 9 2 -
Нарушения сна 18 3* * 22 18 2
Гипергидроз 5 - - 6 2 -
Общая слабость 24 4* * 26 23 7
* Различия между группами (р < 0,05, критерий Манна - Уитни).
Таблица 5. Динамика когнитивных нарушений
Основная группа Контрольная группа
1-е сут. 10-е сут. 1-е сут. 10-е сут.
КШОПС (баллы) 25 29 26 28
Таблица 6. Динамика изменений по данным КТ
Симптомы Основная группа Контрольная группа
1-е сут. 10-е сут. 1-е сут. 10-е сут.
Очаг УГМ 3 [2; 8]/ 8 [5; 16] 5 [2; 7]/ 13 [6; 20] 2 [1;7]/ 9 [3; 14] 5 [1; 9]/ 24 [9; 36]
САК У 15 У 3 У 18 У 7
Эпи-или
субдуральная 6 [4; 13] 5 [3; 10] 6 [4; 8] 4 [2; 7]
гематома
пациенты не всегда могли субъективно адекватно оценить свое состояние в процессе лечения. Это явление было связано с развитием анозогнозии у пострадавших с поражением лобных долей недоминантного полушария, а также наблюдалось у части пациентов основной группы, критика которых к своему состоянию в процессе лечения снижалась.
При анализе когнитивных функций по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) между группами достоверных отличий в динамике обнаружено не было (табл. 5).
При контрольном КТ-исследовании на 10-14-е сут. наблюдалось некоторое нарастание объема очагов УГМ у 10 из 17 пациентов основной и 11 из 20 пациентов контрольной группы, что связано с естественным течением ушиба головного мозга [22]. Значительной разницы в динамике объемов геморрагического компонента ушибов мозга по данным КТ головного мозга между группа-
Рисунок 4. ЭЭГ пострадавшего с ушибом и острой субдуральной гематомой объемом 3 см3 левой лобной доли
Регистрируются умеренные изменения в виде полиморфного, нерегулярного альфа-ритма при низком индексе медленной активности_
Рисунок 3. ЭЭГ пострадавшей с ушибом правой височной доли и травматическим САК
Отмечаются выраженные нарушения электрической активности с высоким индексом медленных колебаний дельта-диапазона преимущественно в правом полушарии
Рисунок 5. ЭЭГ и топографические карты мощности основных ритмов пациентки с ушибом левой лобной и височной долей
Отмечается локальное преобладание мощности медленных колебаний, преимущественно дельта-диапазона, в левой лобно-височной области на фоне асимметрии основного ритма с более высоким индексом альфа-волн справа
ми нами выявлено не было. Достоверных различий динамики объема эпи- и субдуральных гематом в обеих группах обнаружено не было (табл. 6).
При первичном ЭЭГ-исследова-нии в основной группе у 6 из 20 пострадавших были выявлены выраженные диффузные нарушения спонтанной электрической активности с высоким индексом медленной ритмики дельта-диапазона. Альфа-ритм в этих наблюдениях был значительно нарушен или полностью отсутствовал (рис. 3). У 4 пострадавших была зарегистрирована низкоамплитудная активность без зональных различий и медленной ритмики - вариант «плоской» ЭЭГ.
У остальных 10 пациентов в основной группе были зарегистрированы менее выраженные нарушения электрической активности. Альфа-ритм и зональные различия у большинства пострадавших были сохранены, при этом основной ритм мог быть нерегулярным и полиморфным. Индекс медленной патологической активности был сравнительно низким (рис. 4).
Межполушарная асимметрия за счет преобладания медленной патологической активности с одной стороны была выявлена у всех 6 пострадавших с выраженными нарушениями ЭЭГ (рис. 3). У пациентов с умеренными нарушениями электрической активности асимметрия встречалась значительно реже - только в 3 наблюдениях из 10 и выражалась в более высоком индексе и мощности альфа-ритма в одном из полушарий при низком индексе медленной активности. Локальные изменения ЭЭГ были зарегистрированы у трех пострадавших в виде преобладания негрубой медленной активности сравнительно низкой амплитуды (до 40-45 мкВ) на фоне умеренных диффузных нарушений электрической активности (рис. 5).
У 7 пострадавших при первичном исследовании была выявлена парок-сизмальная активность (острые волны, комплекс «острая волна -медленная волна» и др.), преимущественно генерализованного характера. У 4 пострадавших амплитуда
Рисунок 6. ЭЭГ и данные трехмерной локализации пароксизмальной активности пациентки с ушибом лобных и височных долей
Рамкой выделен пароксизмальный разряд по типу «острая волна - медленная волна», преобладающий по амплитуде справа. В правом нижнем углу представлены данные Вгат1_ос, указывающие на локализацию эквивалентных источников данного разряда в области медио-базальных отделов правой лобной доли
Рисунок 7. Динамика показателей электрической активности пациента с ушибом левых лобной и височной долей и травматическим САК: а) - ЭЭГ и карты мощности до лечения, б) - после курса лечения
преобладала в одном из полушарий (рис. 6).
В контрольной группе выраженные диффузные нарушения спонтанной электрической активности были у 5 из 24 пострадавших (рис. 3). Медленную активность, главным образом в виде локальных медленных волн умеренной амплитуды, регистрировали у 8 пострадавших из 24, пароксизмальную - у 3 пациентов.
У 6 пострадавших из основной группы после регистрации первичной ЭЭГ проводили ЭЭГ-исследо-вание во время или сразу после внутривенного введения Церебро-лизина. Среди пострадавших, которым ЭЭГ регистрировали во время введения препарата, у 2 пациентов была отмечена тенденция к нарастанию индекса альфа-ритма и у 2 -некоторое увеличение мощности билатерально-синхронной активности. У одного пострадавшего были зарегистрированы более четкие изменения параметров ЭЭГ: нормализация зональных различий и снижение индекса медленной активности. Нарастания пароксизмальной активности во время введения препарата не было зарегистрировано ни у одного пациента.
При динамическом исследовании в основной группе у 9 пациентов было выявлено улучшение показателей спонтанной электрической активности, главным образом за счет нормализации альфа-ритма, реже - за счет снижения мощности медленной активности и частичного регресса межполушарной асимметрии (рис. 7).
У 8 пострадавших существенной динамики показателей электрической активности за время наблюдения выявлено не было. У одного пострадавшего с ушибами лобной и височной долей отмечено увеличение индекса пароксизмальных разрядов и нарастание активности билатерального характера альфа- и тета-диапазона (рис. 8). Еще у 2 пострадавших из основной группы была зарегистрирована разнонаправленная динамика, заключающаяся в увеличении мощности альфа-ритма, снижении индекса активности
По сравнению с записью при поступлении (рис. 4) отмечается значительное нарастание пароксиз мальной активности с тенденцией к генерализации разрядов и признаками вовлечения в процесс генерации срединных образований стволово-диэнцефального уровня (по данным BrainLoc)
билатерального характера, что свидетельствовало о нормализации ЭЭГ в целом. Также было отмечено нарастание в одном наблюдении локальной медленной активности, а в другом - пароксизмальной активности.
При динамическом исследовании в контрольной группе положительная динамика по данным ЭЭГ была выявлена у 15 пострадавших из 24 и выражалась в увеличении индекса альфа-ритма, снижении мощности медленной активности и активности билатерально-синхронного характера, частичном регрессе межполушарной асимметрии или локальных изменений. В одном наблюдении было отмечено снижение индекса пароксизмальной активности. В трех наблюдениях существенной динамики выявлено не было. Отрицательная динамика была отмечена у одного пострадавшего и выражалась в появлении пароксимальной активности и активности альфа-диапазона билатерально-синхронного характера. Разнонаправленная динамика, аналогичная той, которая была выявлена у пострадавших основной группы, была выявлена в двух наблюдениях.
При ТКДГ достоверных признаков ангиоспазма обнаружено не было ни у одного пациента в обеих группах. Однако отмечена некоторая тенденция к увеличению скорости кровотока на стороне УГМ и снижению ее в ходе лечения в обеих группах.
ОБСУЖДЕНИЕ
Современная концепция лечения пациентов с УГМ направлена на поддержание нормального мозгового кровотока и сохранение функции клеток в зоне «пенум-бры». Дискуссия относительно целесообразности раннего применения нейропротективной терапии и ее эффективности в настоящее время является одной из самых обсуждаемых научным сообществом [2, 9]. Основная проблема, возникающая при проведении подобных исследований, заключается в неоднородности выборки. Пострадавшие,
включенные в исследования, значительно различаются по многим параметрам, как эпидемиологическим, так и клиническим [4, 16]. Другой немаловажной проблемой является оценка эффективности применения препарата.
В исследование были включены пациенты без значительного нарушения бодрствования, выраженной дислокационной симптоматики, у которых преобладали общемозговые, вегетативные и астено-невротиче-ские симптомы, что позволило широко применять числовые шкалы, позволяющие свести к минимуму субъективизм. Для инструментальной оценки эффективности мы применяли регистрацию ЭЭГ в динамике, в т. ч. регистрацию ЭЭГ во время или сразу после введения препарата.
Церебролизин достоверно ускорял регресс общемозговой симптоматики. Так, пациенты из контрольной группы достигали такого же снижения интенсивности степени болевого синдрома к 10-м сут., как пациенты из основной группы к 5-м сут. (рис. 4).
Головная боль представляет собой симптом, который может возникать вследствие различных причин, однако не вызывает сомнений, что на субъективную оценку боли оказывает влияние множество факторов, таких как эмоциональное состояние пострадавшего, когнитивные нарушения, наличие сопутствующего болевого синдрома и многие другие. Нами, в частности, было отмечено, что эмоциональное состояние пациентов основной группы было значительно лучше, чем в контрольной, причем различие становилось очевидным уже к 3-5-м сут. и сохранялось в течение всего периода лечения, что, конечно, влияло и на оценку пострадавшим общего состояния, качество сна и эффективность лечения (табл. 4). Более того, у некоторых пострадавших из основной группы с ушибами лобных долей лечение приводило к повышенной общей активности, недооценке тяжести своего состояния, несоблюдению режима.
Современная концепция лечения пациентов с УГМ направлена на поддержание нормального мозгового кровотока и сохранение функции клеток в зоне «пенумбры». Вопрос целесообразности раннего применения нейропротективной терапии и ее эффективности в настоящее время является одним из самых обсуждаемых научным сообществом
Не было выявлено достоверных различий в динамике парезов и рефлексов между группами, что объясняется подбором пациентов с ушибом мозга средней степени
тяжести, когда патологический очаг имел относительно небольшой размер и не приводил к тяжелым пирамидным расстройствам (табл. 5).
Обнаруженное при контрольном КТ-исследовании нарастание очагов геморрагического повреждения у некоторых пациентов как в основной, так и контрольной группе было связано с естественным течением УГМ. Согласно современной концепции микрососудистой дисфункции, прогрессирование очагов при УГМ основано на отсроченном молекулярном повреждении эндотелия церебральных капилляров. Кинетическая энергия, недостаточная для создания морфологического повреждения клеток и сосудов головного мозга, может привести к дезорганизации сигнальных путей на молекулярном уровне: нарушению транскрипции регуляторных молекул, гиперактивации транспортных ионных каналов, инициации процессов апоптоза в клетках эндотелия сосудов [17]. Вероятно, Церебролизин не оказывает влияние на эти процессы, поскольку отличия в нарастании очагов УГМ между группами не было.
Церебролизин достоверно ускорял регресс общемозговой симптоматики. Так, пациенты из контрольной группы достигали такого же снижения интенсивности степени болевого синдрома к 10-м суткам, как пациенты из основной группы к 5-м суткам
Также механизм действия препарата не позволяет прогнозировать эффективность его применения на травматический ангиоспазм. По данным нашего исследования, разницы в скоростях кровотока по средним и передним мозговым артериям между пациентами обеих групп обнаружено не было.
Сравнительный анализ динамики ЭЭГ не выявил достоверных различий у пострадавших: у 67% пациентов в основной группе и 71% в контрольной группе наблюдалась положительная динамика. Однако необходимо отметить, что среди пострадавших в контрольной группе было несколько меньше пациентов с выраженными нарушениями электрической активности мозга. Применение в комплексе лечения больных с ушибом головного мозга Церебролизина чаще способствовало нормализации параметров ЭЭГ у пострадавших с выраженными нарушениями электрической активности с высоким индексом медленных колебаний. И наоборот, отсутствие признаков нормализации ЭЭГ у трети пострадавших основной группы имело место при изначально минимальных нарушениях ЭЭГ без медленной активности или с незначительным количеством медленных
патологических колебаний. Такие нарушения были у пострадавших с более грубым повреждением мозга, обусловленным как первичным ушибом, так и воздействием вторичных факторов, при которых в наибольшей степени может реализовываться нейропротективный и нейроре-генеративный эффект Церебролизина. Наличие медленной активности на ЭЭГ отражает нарушение метаболических процессов в мозге, что показано в ряде как экспериментальных, так и клинических исследований [14, 18, 20-22, 24]. В частности, В. SzeLies е£ а1. (1999) выявили прямую зависимость между снижением уровня метаболизма глюкозы по данным позитронно-эмиссионной томографии и увеличением мощности медленной активности на ЭЭГ [24]. Подобная закономерность зависимости эффективности применения Церебролизина от степени выраженности структурного повреждения головного мозга была отмечена в ранее проведенных исследованиях [5]. Отсутствие положительной динамики показателей электрической активности мозга у пациентов с небольшими изменениями на ЭЭГ может быть обусловлено как наличием преморбидных изменений, так и небольшим сроком наблюдения пострадавших в стационаре. В исследовании было отмечено нарастание пароксизмальной активности у одного пострадавшего после лечения Церебролизином, однако нарастание пароксизмальной активности было и у одного пострадавшего из контрольной группы (рис. 6, 8). Некоторое нарастание пароксизмальной активности, вероятно, было обусловлено про-грессированием очагов ушиба. Необходимо отметить тот факт, что при регистрации ЭЭГ во время введения препарата не было зарегистрировано нарастания пароксизмальной активности.
Клинический пример 1
Пациентка М, 54 лет, поступила в отделение нейрохирургии Научно-исследовательского института скорой помощи (НИИ СП) им. Н.В. Склифосовского с диагнозом «Закрытая ЧМТ, УГМ средней тяжести, травматическое САК, перелом левой височной кости, перлом левой скуловой дуги, ушибы и ссадины мягких тканей головы». Уровень
Эволюция очага УГМ. а) при поступлении пациентки: в правой височной доле очаг УГМ объемом 13 см3 (геморрагический компонент) с зоной окружающего отека 48 см3; б) контрольное исследование на 3-е сут. - отмечается нарастание геморрагического компонента очага УГМ до 24 см3 и зоны окружающего отека - до 102 см3; в) контрольное исследование на 14-е сут. - обратное развитие очага УГМ
бодрствования при поступлении - 14 баллов по ШКГ. Пациентка предъявляла жалобы на головную боль, которую по шкале ВАШ оценила в 8 баллов, а также на общую слабость. При неврологическом обследовании обнаружен менингеальный синдром, атаксия, горизонтальный мелкоразмашистый нистагм, анизорефлексия. По данным КТ выявлен очаг ушиба 13 см3 с отеком-ишемией правой височной доли 48 см3, острая субдуральная гематома правой височной области объемом 3 см3, острая эпиду-ральная гематома левой височной области объемом 2 см3, конвекситальное САК.
Пациентке был проведен курс лечения препаратом Церебролизин, на фоне которого отмечалась выраженная положительная динамика, что выражалось в снижении интенсивности головной боли и полном ее исчезновении уже на 5-е сут. Также пациентка не предъявляла жалобы на общую слабость с 7-х сут. Мелкоразмашистый горизонтальный нистагм и элементы атаксии сохранялись до 5 сут. Отдельно нами было отмечено улучшение эмоционального фона пациентки.
При контрольной КТ на 3-е сут. отмечается некоторое нарастание объема очага ушиба (14 см3) и окружающего отека (102 см3), однако, учитывая положительную клиническую динамику, терапия Церебролизином была продолжена. Нарастание очага ушиба было расценено как его естественная эволюция.
При контрольной КТ головы на 14-е сут. выявлено уменьшение размеров очага УГМ до 4 см3 с зоной окружающего отека до 38 см3 (рис. 9).
Пострадавшая выписана под наблюдение невролога поликлиники на 15-е сут. после травмы с улучшением.
Головная боль представляет собой симптом, который может возникать вследствие различных причин, при этом не вызывает сомнений, что на субъективную оценку боли оказывает влияние множество факторов, таких как эмоциональное состояние пострадавшего, когнитивные нарушения, наличие сопутствующего болевого синдрома и др.
Клинический пример 2
Пациент Р, 25 лет, поступил в отделение нейрохирургии НИИ СП им. Н.В. Склифосовского с диагнозом «Закрытая ЧМТ, УГМ средней тяжести, травматическое САК, перелом затылочной и клиновидной костей, ушибы и ссадины мягких тканей головы».
Уровень бодрствования при поступлении - 15 баллов по ШКГ. Пациент предъявлял жалобы на головную боль, которую по шкале ВАШ оценил в 6 баллов. При неврологическом обследовании обнаружены горизонтальный мелкоразмашистый нистагм, анизорефлексия. По данным КТ выявлены мелкоочаговые ушибы в правой лобной области объемом 6 см3, в левой лобной области объемом 5,3 см3, в правой височной области объемом 2,2 см3, острая субдуральная гематома в левой лобно-височной области объемом 7 см3, базальное и конвекситальное САК.
а) при поступлении пациента: мелкоочаговые ушибы в правой лобной области (6 см3), в левой лобной области (5,3 см3), в правой височной области (2,2 см3), острая субдуральная гематома в левой лобно-височ-ной области (7 см3);
б) контрольное исследование на 4-е сут. - обратное развитие очагов УГМ
Пациенту был начат курс лечения препаратом Церебролизин. На 4-е сут. лечения пациент при осмотре жалоб не предъявлял, однако был некритичен к своему состоянию, расторможен, неадекватно реагировал на осмотр и опрос. При выполненной в экстренном порядке КТ головы была отмечена положительная динамика в виде обратного развития очагов ушиба (рис. 10), однако терапия препаратом Церебролизин была прекращена. В даль-
Применение Церебролизина в комплексном лечении больных с ушибом головного мозга чаще способствовало нормализации параметров ЭЭГ у пострадавших с выраженными нарушениями электрической активности с высоким индексом медленных колебаний
нейшем состояние пациента было с положительной динамикой, пострадавший выписан на 14-е сут. после травмы с улучшением.
Таким образом, применение Церебролизина при лечении пациентов с УГМ средней тяжести позволяет уменьшить степень выраженности общемозговой симптоматики, астено-вегетативного и вестибуло-атактического синдромов, улучшить эмоциональный статус в ближайшем постравматическом периоде. Применение Церебролизина улучшает показатели электрической активности мозга у пациентов с выраженными нарушениями и преобладанием медленной активности на ЭЭГ. Следует с осторожностью применять препарат Церебролизин у пациентов с ушибом лобных долей в связи с возможным нарастанием психомоторного возбуждения. Применение Церебролизина в комплексе терапии пациентов с ЧМТ средней степени тяжести способствует ранней компенсации нарушенных функций, улучшает функциональные исходы лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бэр М. Нейропротекция: модели, механизмы, терапия: пер. с англ. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. 429 с.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2000. 328 с.
3. Живолупов С.А., Шапкова Е.Ю., Самарцев И.Н., Юрин А.А. Влияние нейромидина и церебролизина на нейродинамические процессы при травматической болезни головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011. 111(4): 31-36.
4. Лебедев В.В., Крылов В.В. Дислокационный синдром при острой нейрохирургической патологии. Нейрохирургия. 2000. 1: 4-11.
5. Островая Т.В., Черний В.И. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины. Медицина неотложных состояний. 2007. 2 (9): 48-53.
6. Потапов А.А., Гайтур Э.И. Биомеханика и основные звенья патогенеза черепно-мозговой травмы. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. Под ред. Коновалова А.Н. и соавт. М.: Антидор, 1998. 1: 152-168.
7. Пурас Ю.В., Кордонский А.Ю., Талыпов А.Э. Механизмы эволюции очагов ушиба головного мозга. Нейрохирургия, 2013, 4: 91-96.
8. Пурас Ю.В., Талыпов А.Э.Факторы риска развития неблагоприятного исхода в хирургическом лечении острой черепно-мозговой травмы. Нейрохирургия. 2013. 2: 8-16.
9. Пурас Ю.В., Талыпов А.Э., Крылов В.В. Декомпрессивная трепанация черепа в ран-
нем периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. Нейрохирургия. 2011. 3: 19-26.
10. Пурас Ю.В., Талыпов А.Э., Кордонский А.Ю. Механизмы вторичного повреждения мозга и нейротрофическое действие Церебролизина при черепно-мозговой травме. Нейрохирургия. 2012. 4: 94-102.
11. Пурас Ю.В., Талыпов А.Э., Трифонов И.С., Крылов В.В. Судорожный синдром в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы. Нейрохирургия. 2011. 2: 35-40.
12. Alvarez XA, Lombardi VR, Fernandez-Novoa L et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection. J Neural Transm Suppl. 2000. 59: 281-292.
13. Bullodk R, Chesunt R, Clifton G et aL Management and Prognosis of Severe Traumatic Brain Injury Brain Trauma Foundation (c), Vashington, 2000. 116.
14. Devinsky O, Sato S, Conwit RA, Schapiro MB. Relation of EEG alpha background to cognitive function, brain atrophy, and cerebral metabolism in Down's syndrome. Age-specific changes. Arch Neurol. 1990 Jan, 47(1): 58-62.
15. Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M. Antiapoptotic effects of the pepti-dergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. J Neural Transm. 2001. 108(4): 459-473.
16. Jantzen JP. Prevention and treatment of intracranial hypertension. Best Pract Res ClinAnaesthesiol. 2007. 21(4): 517-538.
17. Patel AD, Gerzanich V, Geng Z, Simard JM. Glibenclamide reduces hippocampal injury and
preserves rapid spatial learning in a model of traumatic brain injury. J NeuropatholExp Neurol. 2010. 69(12): 1177-1190.
18. Pramming S, Thorsteinsson B, Stigsby B, Binder C. Glycaemic threshold for changes in electroencephalograms during hypoglycaemia in patients with insulin dependent diabetes. Br Med J (Clin Res Ed). 1988 Mar 5, 296(6623): 665-7.
19. Reed AR, Welsh DG. Secondary injury in traumatic brain injury patients - a prospective study. S. Afr. Med. J. 2002. 92: 221-224.
20. Rudolf J, Ghaemi M, Ghaemi M, Haupt WF, Szelies B, Heiss WD. Cerebral glucose metabolism in acute and persistent vegetative state. J Neurosurg Anesthesiol. 1999 Jan, 11(1): 17-24.
21. Sánchez-Arroyos R, Gaztelu JM, Zaplana J, Dajas F, García-Austt E. Hippocampal and entorhinal glucose metabolism in relation to cholinergic theta rhythm. Brain Res Bull. 1993, 32(2): 171-8.
22. Sheridan PH, Sato S, Foster N, Bruno G, Cox C, Fedio P, Chase TN. Relation of EEG alpha background to parietal lobe function in Alzheimer's disease as measured by positron emission tomography and psychometry. Neurology. 1988 May, 38(5): 747-50.
23. Sugita Y, Kondo T, Kanazawa A et al. Protective effect of FPF 1070 (cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil-detection of hydroxyl radicals with salicylic acid. No ToShinkei. 1993. 45(4): 325-331.
24. Szelies B, Mielke R, Kessler J, Heiss WD. EEG power changes are related to regional cerebral glucose metabolism in vascular dementia. ClinNeurophysiol. 1999 Apr, 110(4): 615-20.
