CC BY
25
© С.Л. Хайс, К.Г. Мамонтов, А.Ф. Лазарев, 2014
УДК [616.345+616.351]-006.6-033.2:616.36-089.8-059
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ
С.Л. Хайс, К.Г. Мамонтов, А.Ф. Лазарев
Алтайский филиал ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Барнаул
COMBINED TREATMENT FOR RESECTABLE COLORECTAL CANCER METASTASES IN THE LIVER EXHIBITING POOR PROGNOSIS
S.L. Khays, K.G. Mamontov, A.F. Lazarev
Altay branch of the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of the RAMS, Barnaul
Хайс Сергей Львович — научный сотрудник отделения хирургии печени и поджелудочной железы 656015, г. Барнаул, пр-т. Строителей, д. 25, кв. 26, тел. +7-923-643-39-88, e-mail: khayss@mail.ru Khays S.L. — research associate of the Department of Liver and Pancreas Surgery 25 Stroiteley St., fl. 26, Barnaul, Russian Federation, 656015, tеl. +7-923-643-39-88, e-mail: khayss@mail.ru
Реферат
Цель — улучшение результатов лечения больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени c неблагоприятным прогнозом.
Материал и методы. В анализ включено 240 больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени, имеющих не менее одного неблагоприятного фактора отдаленного прогноза: множественные, билобарные метастазы в печени, большие размеры метастазов, наличие внепеченочных метастазов и др. Все больные разделены на 3 группы, в зависимости от вида комбинированного лечения: комбинированное лечение с адъювантной системной химиотерапией (64 больных), комбинированное лечение с периоперационной системной химиотерапией (54 больных), комбинированное лечение с периоперационной регионарной химиотерапией (122 больных). Все резекции печени в силу значительного поражения печени носили исключительно обширный характер.
Результаты. Летальность среди оперированных — 4%. Уровень осложнений — 52%. Послеоперационная летальность и осложнения в сравниваемых группах статистически не различались. Объем интраоперационной кровопотери в сравниваемых группах статистически достоверно не различался. Добавление бевацизумаба к дооперационной химиотерапии не увеличило интраоперационную кровопотерю. 5-летняя выживаемость после комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией — 26±4%, что достоверно превосходит показатели 5-летней выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией (13±5%) и статистически недостоверно превосходит 5-летнюю выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией (20±5%). Заключение. При резектабельных метастазах колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом показано комбинированное лечение с адъювантной системной химиотерапией. При исходно нерезектабельных метастазах в печени в отсутствии внепеченочных проявлений заболевания лечение следует начинать с регионарной химио- и биотерапии. При исходно нерезектабельных метастазах с внепеченочными проявлениями заболевания лечение должно начинаться с системной химиотерапии.
Ключевые слова: метастазы колоректального рака в печени, неблагоприятный прогноз, гемигепатэктомия, адъювантная химиотерапия, периоперационная химиотерапия.
Abstract
Objective. The current study aimed to improve treatment effects for patients with resectable metastases of colorectal cancer in the liver exhibiting a poor prognosis.
Material and methods. Overall 240 patients were enrolled with metastatic colorectal cancer in the liver exhibiting at least one adverse factor of long-term prognosis: multiple metastases, bilobar liver metastases, large-size metastases, the presence of
extrahepatic metastases, etc. All patients were divided into three groups, according to the type of combined treatment: combined treatment with adjuvant systemic chemotherapy (64 patients), combined treatment with perioperative systemic chemotherapy (54 patients), and combined treatment of perioperative regional chemotherapy (122 patients). All liver resections were extensive due to the widespread metastases.
Results. Mortality among operated patients was 4%. The complication rate stood at 52%. Postoperative mortality and complications in the two groups were not statistically different, nor was the intraoperative blood loss in the two groups. Adding bevacizumab to preoperative chemotherapy did not increase blood loss.
After combined treatment with adjuvant chemotherapy the 5-year survival was 26±4%, significantly outperforming the 5-year survival rate after combined treatment with perioperative systemic chemotherapy (13±5%). Survival was also superior to the 5-year survival after combined treatment with perioperative regional chemotherapy (20±5%), although not statistically so. Conclusion. The study demonstrates the benefits of combined treatment with adjuvant systemic chemotherapy for resectable colorectal cancer metastases in the liver exhibiting poor prognosis. For initially unresectable liver metastases in the absence of extrahepatic manifestations of the disease, treatment should begin with regional chemotherapy and biotherapy, whereas for initially unresectable metastases with extrahepatic manifestations of the disease, treatment should begin with systemic chemotherapy.
Key words: colorectal cancer metastases in the liver, poor prognosis, hemihepatectomy, adjuvant chemotherapy, perioperative chemotherapy.
Введение
У абсолютного большинства пациентов печень является наиболее часто поражаемым органом для отдаленных метастазов рака толстой кишки. Изолированное поражение печени отмечается приблизительно у половины [1]. Поражение печени множественными, билобарными метастазами больших размеров, наряду с неудалимыми метастазами в других органах, резко сокращают возможности резекционной хирургии печени. Большинство больных метастазами колоректального рака в печени имеют множественные, билобарные метастазы больших размеров. Как правило, таким больным назначается длительная химиотерапия, предусматривающая периодическую смену одних режимов лечения другими [2, 3]. Непрерывная химиотерапия с применением современных двойных комбинаций препаратов сопровождается выраженной токсичностью, поэтому после 4-6 месяцев лечения большинство больных переводят на менее интенсивную, так называемую «поддерживающую» терапию [4]. Результаты такого лечения не могут считаться удовлетворительными, поскольку едва достижима 3-летняя выживаемость.
Химиотерапия распространенного рака толстой кишки в последнее время достигла видимых результатов, но радикальное хирургическое лечение, где оно возможно, демонстрирует более высокие показатели и, по мнению ряда исследований, является независимым благоприятным фактором [5, 6]. Дискутируются показания к резекции печени по поводу метастазов рака толстой кишки. До недавнего времени кандидатами на хирургическое лечение были пациенты только с солитарными, единичными унилобар-ными метастазами в печени, с размером метастазов
менее 5 см, отсутствием внепеченочных метастазов. Эти пациенты составляют группу так называемого благоприятного прогноза. Если уровень 5-летней выживаемости после хирургического лечения всех больных метастазами рака толстой кишки в печени не превышает 30%, то среди больных с благоприятным прогнозом может достигать 60% [7]. Достоверно лучшие результаты общей выживаемости наблюдаются у пациентов, получавших послеоперационную химиотерапию, поэтому комбинированное лечение признается современным стандартом лечения [5, 8, 9]. Больные с неблагоприятным отдаленным прогнозом, составляя наиболее многочисленную группу, повсеместно подвергаются исключительно системной химиотерапии, даже когда метастазы представляются изначально резектабельными. В этой связи сформулированы критерии нерезектабельности ко-лоректальных метастазов в печени: поражение 6 и более сегментов органа; опухолевая инвазия устьев трех основных печеночных вен; инвазия обеих ветвей воротной вены; диффузное неопухолевое поражение печени (гепатит-цирроз), обусловливающее печеночно-клеточную функцию по классификации СЫ!С-РидЬ — класс В и С; наличие нерезектабельных внепеченочных метастазов [10].
Неудовлетворительные результаты лечения больных резектабельными метастазами с неблагоприятным прогнозом требуют дополнительных клинических исследований, сравнивающих различные методы и виды лечения. Стратегия лечения операбельных пациентов с неблагоприятными факторами прогноза не разработана и является объектом изучения как с точки зрения выработки показаний к хирургическому лечению, так и с точки зрения определения роли периоперационной химиотерапии.
Таблица 1. Характер выполненных обширных резекций печени
Объем операции Количество операций
Правосторонняя гемигепатэктомия 84 (35%)
Левосторонняя гемигепатэктомия 22 (9%)
ПГЭ +резекция оставшейся доли печени 45 (19%)
ЛГЭ +резекция оставшейся доли печени 22 (9%)
Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия 46 (19%)
Расширенная левосторонняя гемигепатэктомия 7 (3%)
РПГЭ + резекция оставшейся части печени 11 (5%)
РЛГЭ + резекция оставшейся части печени 3 (1%)
Больные и методы исследования
Представляем результаты комбинированного лечения 240 больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными факторами отдаленного прогноза, находившихся на лечении в отделении опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и в КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер» с 2005 по 2012 гг. В исследование включены пациенты с морфологически верифицированными метастазами в печени.
Всем оперированным на печени пациентам (240 человек) выполнены обширные резекции в различных вариантах. Отсутствие экономных резекций печени обусловлено контингентом больных с распространенным опухолевым поражением печени. Больные были распределены в зависимости от времени проведения химиотерапии относительно операции на печени и пути введения лекарственных препаратов на три группы: группа с адъювантной системной химиотерапией, группа с периоперационной системной химиотерапией и группа с периоперационной регионарной химиотерапией. Сравниваемые группы состояли из больных, имеющих не менее одного неблагоприятного фактора отдаленного прогноза, которые наиболее часто рассматриваются в научной литературе: множественные, билобарные метастазы, в том числе и солитарные, больших размеров, вне-печеночные метастазы наряду с метастазами в печени, местнораспространенный характер первичной опухоли, локализация первичной опухоли в прямой кишке, синхронные метастазы в печени по отношению ко времени диагностики первичной опухоли,
РЭА >100 нг/мл, отступ от края опухоли до плоскости транссекции печени менее 1 см, прогрессирование заболевания на фоне дооперационной химиотерапии. Химиотерапия в группах комбинированного лечения проводилась в основном по схеме FOLFOX с интервалом в две недели. Инфузионное введение лекарственных препаратов в группе дооперацион-ной регионарной химиотерапии осуществляли через общую печеночную артерию. Резекцию печени выполняли через 4-6 недель после окончания дооперационной химиотерапии. После резекции печени при получении эффекта или стабилизации процесса адъювантная химиотерапия проводилась в том же режиме. Медиана количества курсов дооперационной химиотерапии — 4, послеоперационной — 6.
У 40 (17%) больных имелись внепеченочные метастазы, которые были удалены. Наиболее часто внепеченочные метастазы локализовались в лимфоузлах печеночно-двенадцатиперстной связки — у 31 больного. У 4 больных диагностирован солитарный метастаз в легкое, у 2 — в яичниках, у 2 — по брюшине и еще у 1 — конгломерат забрюшинных узлов.
Количественные данные с нормальным распределением признака сравнивались методом дисперсионного анализа. Количественные данные с непараметрическим распределением признака сравнивались критерием Манна — Уитни для двух групп и критерием Фридмана ANOVA для множества групп. При множественном сравнении использовалась поправка Бонферони. Качественные данные сравнивались тестом х2. Если качественный признак не подходил под критериих2, то применялся двухсторонний тест Фишера. Выживаемость оценивалась по методу Ка-план — Майер. Кривые выживаемости сравнивались
Таблица 2. Эффективность дооперационной химиотерапии
Группы дооперационной химиотерапии
Эффективность лечения Системная химиотерапия, n=54 Регионарная химиотерапия FOLFOX, n=75 Регионарная химиотерапия FOLFOX+ бевацизумаб, n=47 р
Полный 1 (2%) 1 (1%) 5 (11%) 0,024
Частичный 10 (18%) 32 (43%) 25 (53%) 0,0001
Стабилизация 21 (39%) 32 (43%) 14 (30%) 0,36
Прогрессирование 22 (41%) 10 (13%) 3 (6%) 0,0001
с помощью log-rank теста. Для выявления прогностических факторов применялся одно- и многофакторный пропорциональный Сох-регрессионный анализ. Различия считались достоверными при р<0,05, т.е. при вероятности ошибки не более 5% (Statistica 8.0).
Результаты
Характер обширных резекций печени представлен в таблице 1.
Выполнено 106 (44%) стандартных правосторонних или левосторонних гемигепатэктомий. Гемигепа-тэктомия с резекцией контрлатеральной доли печени 67 (28%) больным. Расширенная правосторонняя или расширенная левосторонняя гемигепатэктомия, включая перенесших расширенную гемигепатэкто-мию с резекцией оставшейся части печени — 28%.
Данные об эффективности дооперационной химиотерапии представлены в таблице 2.
Объективный эффект достигнут у 11 (20%) пациентов в группе дооперационной системной химио-
терапии, в группе регионарной химиотерапии без бевацизумаба — у 33 (44%), различия статистически достоверны (р=0,02). Добавление к лечению беваци-зумаба в подгруппе регионарной химиотерапии увеличивает частоту эффекта до 64 %, что статистически достоверно выше частоты эффекта в группе доопе-рационной системной химиотерапии (р=0,001). Наибольшая частота объективного эффекта отмечена при размерах метастазов менее 5 см в группе до-операционной регионарной химиотерапии с бе-вацизумабом — 73%, что достоверно превосходит эффективность дооперационной системной и регионарной химиотерапии без бевацизумаба.
Анализ результатов интраоперационной крово-потери при выполнении обширных резекций печени проведен в трех группах и представлен в таблице 3.
Отмечается более высокая интраоперационная кровопотеря в группе с дооперационной системной химиотерапией — 1500 мл, но все сравниваемые группы по объему интраоперационной кровопотери статистически достоверно не различаются (р=0,4).
Таблица 3. Кровопотеря во время обширной резекции печени в сравниваемых группах
Кровопотеря среди оперированных больных (мл)
Без дооперационной Сдооперационной системной Сдооперационной регионарной химиотерапией, (n=122)
химиотерапии, n=64 химиотерапией, n=54 FOLFOX, n=75 FOLFOX+ бевацизумаб, n=47
Медиана 1200 1500 1100 1250
(квартили) (800:2000) (1000:2000) (600:1900) (500:2000)
Таблица 4. Летальность и уровень осложнений в сравниваемых группах
Группы лечения
Сдооперационной регионарной
Без дооперационной С дооперацион. системной химиотерапией, n=122
химиотерапии, n=64
химиотерапией, n=54 FOLFOX, n=75 FOLFOX бевацизумаб, n=47
Осложнения 33 (51%) 29 (54%) 40 (53%) 23 (49%)
Летальность 2 (3 %) 5 (9%) 2 (3%) 1 (2%)
Медиана объема интраоперационной кровопотери в объединенной группе с дооперационной регионарной химиотерапией составила 1200 мл. Добавление бевацизумаба к лечению в группе регионарной химиотерапии достоверно не увеличивает объема интраоперационной кровопотери (р=0,4).
Летальность и осложнения в группах лечения рассмотрены в таблице 4.
Летальность и уровень послеоперационных осложнений в сравниваемых группах статистически не различаются (р=0,9) и (р=0,2). Добавление бевацизумаба к лечению в группе регионарной химиотерапии не увеличило послеоперационную летальность и уровень осложнений (р=0,7).
Послеоперационная летальность среди всех оперированных больных составила 4%. Из всех умерших пациентов стандартная правосторонняя гемигепатэктомия выполнена 6 пациентам, 4 оставшимся — расширенная правосторонняя гемигепатэктомия. Причиной смерти 5 (50%) пациентов явилась печеночная недостаточность. На втором месте по частоте летальности отмечалось кровотечение: из острых язв желудочно-кишечного тракта — два человека и у одного пациента — профузное кровотечение во
время проведения операции. По одному наблюдению: инфаркт миокарда и тромбоэмболия легочной артерии.
Дооперационная химиотерапия не привела к статистически значимому росту уровня послеоперационных осложнений при сравнении однотипных операций в группе без дооперационной химиотерапии и с дооперационной химиотерапией. Печеночная недостаточность — единственное осложнение, частота которого статистически достоверно выше среди больных, которым выполнены различные варианты обширной резекции печени с дооперационной химиотерапией (31%) по сравнению с перенесшими аналогичные операции без дооперационной химиотерапии (13%) (р=0,00001). Установлены достоверные различия в уровне осложнений между перенесшими гемигепатэктомию и расширенную гемигепатэкто-мию вне зависимости от дооперационной химиотерапии (p=0,005).
Показатели общей выживаемости больных после различных методов и видов комбинированного лечения представлены в таблице 5.
Показатели выживаемости в группе комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией до-
Таблица 5. Общая выживаемость в зависимости от методов и видов лечения
Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)
Адъювантная системная химиотерапия, п=64 47±4% 26±4% 32 (19:64) мес.
Периоперационная системная химиотерапия, п=54 24±6% 13±5% 15 (7:34) мес.
Периоперационная регионарная химиотерапия, п=122 42±5% 20±5% 33 (27:52) мес.
Таблица 6. Общая выживаемость больных множественными метастазами колоректального рака в печени
Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)
Адъювантная системная химиотерапия, п=21 34±6% 16±5% 25 (15:39) мес.
Периоперационная системная химиотерапия, п=21 30±10% 19±9% 21 (10:40) мес.
Периоперационная регионарная химиотерапия, п=58 35±7% 15±6% 30 (25:41) мес.
стоверно превосходят показатели выживаемости в группе системной химиотерапии и достоверно не отличаются от показателей выживаемости в группе с регионарной химиотерапией (р=0,9).
На основании однофакторного анализа рассматриваемых признаков неблагоприятного прогноза выявлено 6, которые достоверно оказывают влияние на общую выживаемость. При многофакторном анализе подтверждена независимая прогностическая роль 4 из них: множественные метастазы (р=0,004), билобарное поражение (р=0,04), размер наибольшего метастаза более 4 см (р=0,001), наличие внепеченочных метастазов (р=0,03).
Общая выживаемость больных множественными метастазами колоректального рака в печени в сравниваемых группах лечения представлена в таблице 6.
Показатели общей выживаемости больных множественными метастазами колоректального рака в печени после комбинированного лечения с адьювант-ной химиотерапией составили: 3-летняя — 34±6%, 5-летняя — 16±5%, медиана продолжительности жизни — 25 месяцев. Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиоте-
рапией (Cox's F-Test=1,02, р=0,47). Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией статистически достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости (3-летняя — 35±7%, 5-летняя — 15±6%, медиана — 30 месяцев) после комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией (Cox's F-Test=1,2, р=0,2). Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией статистически достоверно уступают показателям общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией (Cox's F-Test=1,85, р=0,02).
Общая выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени с билобарным поражением в сравниваемых группах лечения представлена в таблице 7.
Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с би-лобарным поражением после комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией составили: 3-летняя — 31±6%, 5-летняя — 16±5%, медиана общей выживаемости — 25 месяцев. Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией достоверно не отлича-
Таблица 7. Общая выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени с билобарным поражением в груп-
пах лечения
Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)
Адъювантная системная химиотерапия, п=34 31±6% 16±5% 25 (17:47) мес.
Периоперационная системная химиотерапия, п=33 19±7% 10±6% 15 (10:32) мес.
Периоперационная регионарная химиотерапия, п=69 32±6% 13±6% 31 (25:42) мес.
Таблица 8. Общая выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени с наибольшим размером опухоли более 4 см
Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)
Адъювантная системная химиотерапия, n=42 44±5% 24±4% 30 (18:58) мес.
Периоперационная системная химиотерапия, n=32 19±7% 10±5% 12 (5:20) мес.
Периоперационная регионарная химиотерапия, n=61 36±7% 14±6% 29 (24:43) мес.
ются от показателей общей выживаемости комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией (Cox's F-Test=2,9, p=0,12). Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией достоверно уступают показателям общей выживаемости в течение первых трех лет в группе регионарной периопераци-онной химиотерапии (Cox's F-Test=1,75, p=0,002).
Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с билобар-ным поражением после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией составили: 3-летняя — 19±7%, 5-летняя — 10±6%, медиана общей выживаемости — 15 месяцев. Показатели общей выживаемости больных метастазами колорек-тального рака в печени с билобарным поражением после комбинированного лечения с периопераци-онной системной химиотерапией статистически достоверно ниже показателей общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперацион-ной регионарной химиотерапией (Cox's F-Test=2,27, p=0,001).
Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с наибольшим размером метастаза более 4 см представлена в таблице 8.
Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с наибольшим размером более 4 см после комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией составили: 3-летняя — 44±5%, 5-летняя — 24±4%, медиана — 30 месяцев. Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией статистически достоверно превосходят показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией (Cox's F-Test=2,24, p=0,00023). Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией уступают показателям общей выживаемости в сроки до 3-х лет и превосходят в сроки от 3 до 5 лет показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией, хотя эти различия не носят статистически достоверный характер (Cox's F-Test=1,46, p=0,21).
Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией составили: 3-летняя — 19±5%, 5-летняя — 10±5%, медиана — 12 месяцев. Общая выживаемость после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией статистически достоверно уступает показателям общей
Таблица 9. Общая выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени при наличии внепеченочных метастазов
Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)
Адъювантная системная химиотерапия, n=7 39±11% 15±9% 29 (13:50) мес.
Периоперационная системная химиотерапия, n=6 17±15% - 15 (6:31) мес.
Периоперационная регионарная химиотерапия, n=27 16±8% 6% 27 (22:31) мес.
выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией (Cox's F-Test=3,9, p=0,00001).
Общая выживаемость больных метастазами ко-лоректального рака в печени при наличии внепе-ченочных метастазов в различных группах лечения представлена в таблице 9.
Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с наличием внепеченочных метастазов после комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией составили: 3-летняя — 39±11%, 5-летняя — 15±9%, медиана общей выживаемости — 29 месяцев. Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с наличием внепеченочных метастазов после комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией выше показателей общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией, но различия статистически недостоверны (Cox's F-Test=1,9, р=0,1). Показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией также статистически достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперацион-ной регионарной химиотерапией (Cox's F-Test= 1,1, р=0,36).
Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с наличием внепеченочных метастазов после комбинированного лечения с периоперационной системой химиотерапией составили: 3-летняя — 17±15%, 5-летняя — нет, медиана общей выживаемости — 15 месяцев и статистически достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией (Cox's F-Test=1,78, р=0,13), хирургического лечения (Cox's F-Test=1,4, р=0,27).
Обсуждение
Выбор лечебной тактики у больных резектабель-ными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными факторами отдаленного прогноза — сложная задача. Улучшение результатов лечения в этой группе достигается путем комбинированного подхода, в котором роль резекции печени и химиотерапии продолжает обсуждаться [6, 9, 11-14].
Достаточно аргументировано, на первый взгляд, выглядит позиция исследователей, которые отда-
ют предпочтение химиотерапии на I этапе лечения, особенно при множественных метастазах. Можно согласиться с тем, что противоопухолевая терапия, продолжаясь в течение 3-4 месяцев, позволяет выделить больных с особенно агрессивным течением заболевания, лечебный эффект возможной операции у которых сомнителен. Исключив больных с про-грессированием заболевания на фоне проводимого лекарственного лечения из кандидатов на резекцию печени, автоматически улучшаются показатели выживаемости в группе комбинированного лечения с дооперационной химиотерапией. Неоадъювантная химиотерапия может оказать воздействие на определяемые и скрытые метастазы, уменьшая объем опухолевой массы, снижая риск диссеминации во время операции и делая возможную операцию более радикальной. Кроме того, дооперационная химиотерапия определяет чувствительность опухоли к конкретным препаратам, что учитывается в назначении адъювантного лечения [15, 16].
При этом, как правило, недооцениваются контраргументы: первый — многокурсовая химиотерапия оказывает повреждающее действие на паренхиму печени и повышает риск печеночной недостаточности при выполнении в дальнейшем резекции печени; второй — время, затраченное на неоадъювантную химиотерапию, в случае прогрес-сирования заболевания на фоне лекарственного лечения, может привести к нерезектабельности метастазов. Последнее особенно важно, поскольку показатели выживаемости после радикальной резекции печени на фоне прогрессирования заболевания, насколько бы скромными они не были, все равно превосходят показатели выживаемости на фоне одной химиотерапии без операции.
Аргументом в пользу регионарного, внутриар-териального введения противоопухолевых препаратов является создание высокой концентрации противоопухолевого агента в органе с относительно низкой системной токсичностью, что оправданно при изолированном поражении печени метастазами [17, 18].
Недостаточно изученным остается доопераци-онное применение таргетных препаратов [11, 12]. В нашем исследовании рассмотрено 47 больных, которым проводилась дооперационная внутриартери-альная химиотерапия, включающая внутриартери-альное введение бевацизумаба. Включение данного препарата в дооперационную регионарную химиотерапию достоверно увеличивает эффективность
дооперационной регионарной химиотерапии до 52% и достоверно увеличивает частоту лекарственного патоморфоза III ст. в опухоли до 55 % по сравнению с группой системной дооперационной химиотерапии без бевацизумаба. Также нами установлено, что использование бевацизумаба в неоадьювантном режиме не приводит к достоверному увеличению объема интраоперационной кровопотери и частоты послеоперационных осложнений. Но самое главное нами показано: применение бевацизумаба не дает достоверного прироста показателей отдаленной выживаемости. Подобные данные представлены также другими авторами [19, 20, 21].
Дооперационная химиотерапия в составе комбинированного лечения больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени при неблагоприятном отдаленном прогнозе, по нашим данным, не привела к улучшению выживаемости по сравнению с комбинированным лечением без до-операционной химиотерапии. А вот радикальная резекция печени, в ряде случаев с удалением внепеченочных метастазов, и последующим проведением многокурсовой адъювантной химиотерапии всегда обусловливает более высокие показатели выживаемости.
Сегодня концепции радикального удаления всех опухолевых проявлений с последующей химиотерапией при метастазах колоректального рака как самодостаточному фактору, определяющему наилучший прогноз, противостоит консервативная позиция, которая связывает увеличение выживаемости в основном с современной химиотерапией [22, 23]. Многим больным резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным отдаленным прогнозом (множественные, билобарные метастазы, большие размеры узлов в печени, наличие внепеченочных радикально удалимых метастазов) резекция печени вообще не выполняется по причине кажущейся нерезектабельности метастазов. К сожалению, в выборе лечебной тактики преобладает явное игнорирование четких критериев нерезекта-бельности метастазов в печени. Поводом к отказу от резекции печени под предлогом мнимой нерезекта-бельности метастазов, помимо внепеченочных проявлений, является даже наличие билобарных единичных метастазов в тех случаях, когда радикальная резекция печени или гемигепатэктомия на стороне большего поражения с экономной резекцией контрлатеральной доли с сохранением достаточного количества функционально полноценной печени
могла бы привести к полному избавлению больного от всех определяемых опухолевых проявлений.
Заключение
Полученные результаты лечения больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным отдаленным прогнозом однозначно демонстрируют преимущества комбинированного метода лечения. Наши данные свидетельствуют: радикальная резекция печени с послеоперационной химиотерапией обусловливает самые высокие показатели выживаемости по сравнению с другими видами комбинированного лечения.
Относительно высокая эффективность доопера-ционной регионарной химио- и биотерапии, включающей бевацизумаб, позволяет рекомендовать ее больным нерезектабельными метастазами в печени в отсутствии внепеченочных проявлений заболевания. При этом возможная радикальная резекция печени при переводе больного в операбельное состояние при соблюдении режимов химиотерапии и сроков выполнения операции не будет сопровождаться увеличением интраоперационной кровопотери и ростом послеоперационных осложнений, в том числе и геморрагических.
Роль системной химиотерапии на первом этапе лечения определяется наличием внепеченочных метастазов при нерезектабельности метастазов в печени или внепеченочных метастазов. В этом случае наиболее ожидаемым исходом лекарственного лечения также является перевод больного в операбельное состояние с последующей резекцией печени и радикальным удалением всех внепеченочных проявлений.
Литература
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году; под ред. В.И. Чисова, В.В. Ста-ринского, Г.В. Петровой. — М., 2012. — 240 с.
2. Kubota KI., Makuuchi M., Kusaka K., KobayashiT, Miki K., Hasegawa K., Harihara Y., Takayama T. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resection surgery for hepatic tumors // Hepatology. — 1997. — 26 (5). — P. 1176—1181.
3. Rudorf C., Altendorf-Hoffmann A., Stangl R., Scheele J. Prospective randomized trial on adjuvant hepatic-artery infusion chemotherapy after R0
resection of colorectal liver metastases // Lagenbecks Arch. Surg. — 1999. — 384 (3). — P. 243—249.
4. Schmoll H.J, Van Cutsem E., Stein A, Valentini V., Glimelius B., Haustermans K., Nordlinger B., van de Velde C.J., Balmana J., Regula J., Nagtegaal I.D., Beets-Tan R.G., Arnold D., Ciardiello F., Hoff P., Kerr D., Köhne C.H., Labianca R., PriceT., ScheithauerW., Sobrero A.,Tabernero J., Aderka D., Barroso S., Bodoky G., Douillard J.Y., El Ghazaly H., Gallardo J., Garin A., Glynne-Jones R., Jordan K., Meshcheryakov A., Papamichail D., Pfeiffer P., Souglakos I., Turhal S., Cervantes A. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making // Ann. Oncol. — 2012. — 23 (10). — P. 2479—2516.
5. Laweus D., Taylor I. Chemotherapy for colorectal cancer — an overview of current management for surgeons // Eur. J. Surg. Oncol. — 2005. — 31 (9). — P. 932—941.
6. de Gramont A., Boni C., Navarro M. Oxaliplatin Leucovorin and fluorouracil in the adjuvant treatment of stage II and stage III colorectal cancer: efficacy results with a median follow-up of 4 years. In: Proceedings of the 2005. Gastrointestinal Cancer Symposium. USA, 2005. — P. 167.
7. Abdalla E.K., Adam R., Bilchik A.J., Jaeck D., Vauthey J.N., Mahvi D. Improving Respectability of Hepatic Colorectal Metastases: Expert Consensus Statement // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — 13 (10). — P. 1271—1280.
8. Давыдов М.И, Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2010; 21 (прил. 1): 59.
9. 9. Azoulay D., Andreani P., Maggi U., Salloum C., Perdigao F., Sebagh M., Lemoine A., Adam R., Castaing D. Combined liver resection and reconstruction of the supra-renal vena cava: The Paul Brousse experience // Ann. Surg. — 2006. — 244 (1). — P. 80—88.
10. Poston G.J. Onco-Surge: A strategy for improving resectability with curative intent in metastatic colorectal cancer / G.J. Poston, R. Adam, S. Alberts et al. // J. Clin Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 7125—7134.
11. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B., Poston G.J., Schlag P.M., Rougier P., Bechstein W.O., Primrose J.N., Walpole E.T., Finch-Jones M., Jaeck D., Mirza D., Parks R.W., Collette L., Praet M., Bethe U., Van Cutsem E., Scheithauer W., Gruenberger T.
Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTIC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial // Lancet. — 2008. — 371 (9617). — P. 1007—1016.
12. Nordlinger B., Van Cutsem E., Gruenberger T., Glimelius B., Poston G., Rougier P., Sobrero A., Ychou M. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel // Ann. Oncol. — 2009. — 20 (6). — P. 985—992.
13. Kemeny M.M., Adak S., Gray B., Macdonald J.S., Smith T., Lipsitz S., Sigurdson E.R., O'Dwyer P.J., Benson A.B. 3rd. Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy--an intergroup study // J. Clin. Oncol. — 2002. — 20 (6). — P. 1499—1505.
14. Adam R., Laurent A., Azoulay D., Castaing D., Bismuth H. Two stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors // Ann. Surg. — 2000. — 232 (6). — P. 777—785.
15. Abdalla E.K., Adam R., Bilchik A.J., Jaeck D., Vauthey J.N., Mahvi D. Improving Respectability of Hepatic Colorectal Metastases: Expert Consensus Statement // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — 13 (10). — P. 1271 — 1280.
16. Clavien P.-A., Petrowsky H., DeOliveira M.L., Graf R. Strategius for Safer Liver Surgeri and Partial Liver Transplantation // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356 (15). — P. 1545—1559.
17. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. — М.: Практическая медицина, 2005. — 312 с.
18. Гранов Д.А., Таразов П.Г. Рентгенваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени. — СПб: ИКФ «Фолиант», 2002. — 288 с.
19. D'Angelica M., Kornprat P., Gonen M., Chung K.Y., Jarnagin W.R., DeMatteo R.P., Fong Y., Kemeny N., Blumgart L.H., Saltz L.B. Lack of evidence for increased operative morbidity after hepatectomy with perioperative use of bevacizumab: a matched case-control study / Ann. Surg. Oncol. — 2007. — 14 (2). — P. 759—765.
20. Mahfud M., Breitenstein S., El-Badry A.M., Puhan M., Rickenbacher A., Samaras P., Pessaux P., Lopez-Ben S., Jaeck D., Figueras J., Alain-Clavien P. Impact of preoperative bevacizumab on
complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study // Wld. J. Surgery. — 2010. — 34 (1). — P. 92—100.
21. Elias D., Liberale G., Vernerey D., Pocard M., Ducreux M., Boige V., Malka D., Pignon J.P., Lasser P. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: When resectable, their localization does not matter, but their total number has a prognostic affect // Ann. Surg. Oncol. — 2005. — 12 (11). — P. 900—909.
22. Скипенко О.Г., Полищук Л.О., Беджанян А.Л., Сека-чева М.И., Чердаров Н.К., Багмет Н.Н., Бирбков А.Ю.
Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения больных метастазами колоректального рака в печени с использованием международной базы данных Liver Met Survey // Анналы хирургической гепатологии. — 2012. — 2 (3). — С. 17—26.
23. Секачева М.И., Полищук Л.О., Багмет Н.Н., Скипенко О.Г. Результаты хирургического лечения метастатичесчкого колоректального рак после проведения лекарственной терапии с добавлением бевацизумаба // Современная онкология. — 2012. — 14 (2). — С. 38—41.
