CC BY
703
Как же назначать фолиевую кислоту при ревматоидном артрите в период лечения метотрексатом?
Ю.В. Муравьев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев muravyu@mail.ru
Contact: Yuri Vladimirovich Мишуеу muravyu@mail.ru
Поступила 20.06.12
Метотрексат (МТ) — базисный противовоспалительный препарат (БПВП), широко применяемый в лечении ревматоидного артрита (РА) [1—4]. Ингибируя фермент дегидро-фолатредуктазу, он вызывает недостаточность фолатов, уменьшая их внутриклеточные запасы [5, 6].
В среднем до 30% больных РА, лечившихся МТ в течение года, отменяли его, главным образом из-за неблагоприятных реакций (НР), часть которых, включая желудочно-кишечные нарушения, цитопении и алопецию, оказались весьма сходными с проявлениями фолатной недостаточности
[7], что позволяет считать ее фактором риска развития НР в период лечения МТ[6, 8]. Теоретически это является обоснованием для обязательного назначения фолатов с целью уменьшения числа НР у больных РА, получающих МТ Однако в разных странах долгое время не было консенсуса по этому вопросу. Так, в США с начала 90-х годов прошлого века становится стандартной практикой назначение фолиевой кислоты (ФК) всем больным, получающим МТ [9]. В то же время в рекомендациях Британского общества ревматологов, опубликованных в 2000 г., содержалась лишь информация о том, что регулярный прием ФК уменьшает токсичность МТ однако не предусматривалось ее обязательное назначение [10]. В целом рекомендации по применению ФК в период лечения МТ больных РА заметно различались, без вразумительного объяснения причин [11, 12]. После их оценки с использованием метода Дельфи [13] было сделано заключение о том, что при использовании МТ больные должны регулярно получать ФК в дозе 5 мг/нед, выдерживая продолжительный интервал между приемом этих препаратов. Было установлено, что тщательно сбалансированная диета позволяет большинству больных избежать фолатной недостаточности [14].
Первые клинические исследования влияния ФК на частоту возникновения НР в период лечения МТ больных РА были проведены в начале 90-х годов прошлого века [6, 15]. В одном из них, плацебоконтролиру-емом двойном слепом, приняли участие 32 больных РА. Ежедневное применение ФК значительно уменьшило частоту НР и не повлияло на эффективность МТ. НР отмечались у 15 больных: 67% были из группы, по-
лучавшей плацебо (у 4 больных потребовалась отмена МТ), и 33% — из группы принимавших ФК (отмен МТ не было). Изначально низкий уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах оказался прогностическим показателем возникновения НР в период лечения МТ Авторы сделали вывод, что ежедневный прием 1 мг ФК при использовании низких доз МТ (в период лечения низкими дозами МТ — в среднем 7,5 мг/нед) полезен, поскольку, снижая частоту НР, он не влияет на эффективность препарата в течение первых 6 мес лечения [6]. В другом, рандомизированном двойном слепом плацебоконтро-лируемом, исследовании оценивалось влияние двух разных еженедельных доз ФК (5 и 27,5 мг) на частоту НР и эффективность низких доз МТ у 79 больных РА. Оказалось, что ФК, независимо от применяемой дозы, не влияла на эффективность МТ, но значительно снижала частоту НР (р < 0,0 01). При этом ФК назначалась независимо от дня приема МТ [15]. Имеется сообщение, что ФК даже в дозе 50 мг/нед не влияла на лечебный эффект МТ при РА [16].
В дальнейшем было установлено, что применение ФК снижает частоту отмен МТ из-за НР у больных РА, главным образом, в результате уменьшения числа случаев повышения активности ферментов печени [17].
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что назначение ФК, независимо от ее дозы (низкой или высокой), на 79% уменьшало частоту возникновения НР со стороны слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
[8]. Поэтому рекомендовалось пероральное назначение ФК в дозе 5 мг один раз в неделю всем больным РА, получающим МТ, хотя преимущество применения препарата один раз в неделю или ежедневно не доказано. Большинство исследователей старались не назначать ФК больным РА в один день с приемом МТ Некоторые авторы предлагают унифицировать назначение ФК: 5 мг один раз в неделю, на следующий день после приема МТ, а при возникновении НР увеличить разовую дозу ФК до 10 мг/нед [18].
В двух больших исследованиях, одно из которых было проведено в Северной Америке [19], а другое — в европейских странах [20], были получены интересные данные по влиянию ФК на эффект МТ
I
р
ш
В европейском исследовании лишь 11% больных РА получали ФК в период лечения МТ. Ее назначали, главным образом, после возникновения НР, в то время как 98% больных в американском исследовании получали ФК с самого начала, в соответствии с протоколом. 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (АСЯ20) отмечалось соответственно у 65 и 52% (р<0,05). Кроме того, в американском исследовании у 24% пациентов МТ был отменен из-за недостаточной эффективности, по сравнению с 3% — в европейском. Эти данные позволили сделать предположение о том, что фолаты уменьшают не только число НР, связанных с применением МТ, но и лечебный эффект последнего [21]. При тщательном анализе проведенных исследований возникло сомнение в правильности такого предположения [22]. Основанием для сомнения послужили следующие соображения:
1. Влияние ФК на эффективность МТ изначально не планировалось изучать в этих исследованиях, различающихся по методологии (рандомизированное плацебоконтролируемое и рандомизированное не плацебоконтролируемое), проведенных на разных континентах (Европа, Африка, Северная Америка), с участием больных, имеющих разные демографические и клинические характеристики.
2. Отсутствие контрольной группы, получавшей плацебо, в многонациональном исследовании делает невозможным сравнение ответа на МТ в этой работе с ответом, наблюдавшимся в американском исследовании. Известно, что ответ в плацебоконтро-лируемых исследованиях ниже, а частота отмен выше, нежели в контролируемых исследованиях без плацебо (больные знают, что получают активный препарат).
3. Средняя продолжительность болезни в американском исследовании составила 6,5 года, в европейском — 3,8 года.
4. Больные в европейском исследовании получали большее количество НПВП.
5. К концу второго года улучшение отмечалось соответственно у 72 и 67%, хотя пропорция больных, которым была назначена ФК, не изменилась.
Еще в одном проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании установлено, что ежедневный прием 5 мг ФК в течение годичного периода лечения МТ больных РА предупреждает возникновение язв рото-
вой полости, тошноты, рвоты, цитопений, очень мало влияя на лечебный эффект МТ [23].
В то же время в разделе «Взаимодействие» статьи «Метотрексат» Регистра лекарственных средств России было написано, что ФК и ее производные снижают его эффективность [24]. В инструкции по медицинскому применению препарата Метотрексат-ЭБЕВЕ [25], вкладываемом в каждую его упаковку, в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» можно прочесть: «Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом». Эта же фраза содержится в инструкции по медицинскому применению отечественного МТ который производится ОАО «Валента Фармацевтика» [26]. Естественно, что, располагая такой информацией, мало кто из практикующих врачей назначал ФК больному, получающему МТ Кроме того, в отечественных руководствах по ревматологии не было никаких указаний относительно назначения ФК в период применения МТ у больных РА [27, 28]. Хотя в книге «Секреты ревматологии», опубликованной еще в конце прошлого века, приводятся убедительные данные о том, что прием ФК в дозе 1 мг/сут существенно уменьшает частоту НР, связанных с применением МТ, без снижения его эффективности, большинство врачей предпочитали использовать ФК только после появления НР [29].
В таблице отражена эволюция представлений о влиянии ФК на частоту НР, связанных с приемом МТ.
У больных РА, длительно получающих МТ, была обнаружена взаимосвязь между желудочно-кишечными НР и повышением уровня гомоцистеина [32]. Клинически значимое повышение уровня ферментов печени у больных, получающих МТ, также связывают с гипергомоцисте-инемией [33, 34]. Однако повышение уровня гомоцистеина у больных РА наблюдается и без лечения МТ [35], что, по-видимому, может быть обусловлено наблюдающимся в популяции дефицитом в пище ФК, а также витаминов В6 и В12; гипотиреозом; хронической почечной недостаточностью; наследственным дефицитом ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, обусловленным мутацией генов, кодирующих их синтез: цистатион-В-синтетазы [36] и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы.
Наиболее распространенной является мутация гена С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы [37, 38], участвующей в регуляции реметилирования гомоцистеина из метионина, способствующая уменьшению конверсии
Влияние ФК на частоту НР, связанных с приемом МТ
Год Источник НР, снижение частоты которых отмечено Доза ФК
1998 [8] Изменения слизистой оболочки ротовой полости, желудочно-кишечные нарушения 5-10 мг один раз в неделю, утром перорально после применения МТ
1999 [30] Лейкопении 1 мг/сут
1999 [29] Язвы ротовой полости, тошнота 1 мг/сут (иногда до 3 мг/сут)
2000 [23] Язвы ротовой полости, тошнота, рвота, цитопении 5 мг ежедневно
2001 [17] Повышение активности ферментов печени 1 мг/сут, ежедневно утром; после увеличения дозы МТ до 15 мг/нед или 2 мг/сут ежедневно утром
2008 [31] НР со стороны ЖКТ, печени, цитопении и гипергомоцистеинемия 5-10 мг/нед после приема МТ
5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат, что препятствует реметилированию гомоцистеина и, как следствие, ведет к гипергомоцистеинемии. Полагают, что эта мутация может иметь значение только у людей с приобретенной фолатной недостаточностью [39].
Гомоцистеин — аминокислота, образующаяся при катаболизме метионина [40]. Гипергомоцистеинемия, т. е. повышение концентрации гомоцистеина более 15 мкмоль/л [41], встречается в популяции с частотой 5—10% [42] и классифицируется как слабая (15— 30 мкмол/л), умеренная (30—100 мкмоль/л) и выраженная (>100 мкмоль/л). Оказалось, что гомоцистеин влияет на атерогенез и тромбогенез [40]. В дальнейшем была показана роль гипергомоцистеинемии в развитии связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно-сосудистой системы [41, 43]. Работы последних лет подтвердили, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, поскольку не связано с гипер-липидемией, артериальной гипертензией, диабетом и курением [44—46]. Поэтому высокий уровень гомоцистеина, обнаруживаемый у большинства больных РА, по крайней мере частично может быть связан с ростом сердечно-сосудистой смертности при этом заболевании [47, 48]. Он оказывает отрицательное влияние на эндотелий сосудов, окисление липидов и гемостаз [49]. В большинстве работ, посвященных изучению влияния лечения МТ на уровень гомоцистеина, установлено, что он существенно повышается в период применения препарата, однако в целом этот эффект был обратим при назначе-
нии ФК [50—52]. В специальном исследовании, проведенном у 11 больных РА, с определением уровня гомоци-стеина через 1, 2, 4, 8, 12 и 48 ч после подкожного применения МТ в средней дозе 30 (25—40) мг/нед была сделана попытка определить дозовый режим применения ФК [53, 54]. Установлено, что предпочтительнее ежедневное назначение ФК (кроме дня приема МТ) или всей недельной дозы спустя 12 ч после его применения. Другие исследователи полагают, что 5 мг ФК следует назначать на следующее утро после применения МТ всем больным РА, что способствует значительному уменьшению числа НР, связанных с механизмом действия препарата, включая снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с гиперцистеинемией, без влияния на его лечебное действие [55].
Ряд сообщений наводит на мысль о том, что фолаты обладают канцерогенным эффектом. В специальном метаанализе рассмотрены случаи рака, описанные в шести ранее опубликованных больших проспективных исследованиях применения ФК у мужчин и женщин. В группах больных, получавших ФК, случаи рака наблюдались чаще, чем у тех, кто его не получал (относительный риск 1,21; 95% доверительный интервал 1,05—1,39) [56]. Поэтому при назначении ФК следует учитывать и эти данные.
Таким образом, согласно современным представлениям, для профилактики фолатной недостаточности ФК следует назначать через сутки после приема МТ в течение всего периода лечения, перорально один раз в неделю в дозе не менее 5 мг.
ЛИТЕРАТУРА
1. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45.
2. Tugwell P., Bennett K., Gent M. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indications, contraindications, efficacy, and safety. Ann Intern Med 1987;107:358-66.
3. Felson D., Anderson J.J., Meenan R.F. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two meta-analyses. Arthr Rheum 1990;33:1449-61.
4. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of published clinical trials. Arthr Rheum 1992;35:1117-25.
5. Cronstein B.N. Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr Rheum 1996;39:1951-60.
6. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1990;33:9-18.
7. Alarcon G.S., Tracy I.C., Blackburn W.D. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment. Arthr Rheum 1989;32:671-6.
8. Ortiz Z., Shea B., Suarez-Almazor M.E. et al. The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 1998;25:36-43.
9. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthr Rheum 1996;39:723-31.
10. National Guidelines for the Monitoring of Second Line Drugs. London: British Society for Rheumatology, 2000.
11. Canhao H., Santos M.J., Costa L. et al. Portuguese recommendations for the use of methotrexate in the treatment of rheumatoid
arthritis. Acta Reumatol Port 2009;34:78-95.
12. Diaz-Borjon A. Guidelines for the use of conventional and newer disease-modifying antirheumatic drugs in elderly patients with rheumatoid arthritis. Drugs Aging 2009;26:273-93.
13. Pavy S., Constantin A., Pham T. et al. Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006;73:388-95.
14. Endresen G.K., Husby G. Folate supplementation during methotrexate treatment of patients with rheumatoid arthritis. An update and proposals for guidelines. Scand J Rheumatol 2001;30:129-34.
15. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994;121:833-41.
16. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. 5 mg or 50 mg/week of folic acid supplementation does not alter the efficacy of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients [abstract]. Arthr Rheum 1992;35(Suppl 5):18.
17. Van Ede A.E., Laan R.F., Rood M.J. et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2001;44:1515-24.
18. Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology (Oxford) 2004;43:267-71.
19. Strand V., Cohen C., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomidecompared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542-50.
20. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39:655-65.
I
р
ш
21. Schiff M.H. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience. Scand J Rheumatol 1999;112(Suppl):31-5.
22. Strand V., Alto P., Morgan S.L. et al. Folic acid supplementation and methotrexate efficacy: comment on articles by Schiff, Emery et al, and others. Arthr Rheum 2000;43:2615-6.
23. Griffith S.M., Fisher J., Clarke S. et al. Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology 2000;39:1102-9.
24. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «РЛС», 2004; 544 с.
25. Инструкция по медицинскому применению препарата Метотрексат-ЭБЕВЕ (methotrexate-ebewe). Регистрационный номер: П № 015225/01, П № 015225/02, П № 015225/03.EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG A-4866 Unterach, Austria.
26. Инструкция по медицинскому применению препарата Метотрексат(Methotrexate), регистрационный номер
Р № 000970/01, ОАО «Валента Фармацевтика».
27. Ревматические болезни: Руководство для врачей. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997; 520 с.
28. Клиническая ревматология: Руководство для врачей.
Под ред. чл.-корр. РАМН проф. В.И. Мазурова. 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: ФОЛИАНТ, 2005; 520 с.
29. Вест С.Дж. Секреты ревматологии: Пер с англ. М.-СПб.: Изд-во БИНОМ - Невский Диалект, 1999; 768 с.
30. Cush J.J. Rheumatoid arthritis. Clin Simp 1999;51:2-40.
31. Ревматология: Национальное руководство. Под ред.
Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 209 с.
32. Haagsma C.J., Blom H.J., van Riel P.L. et al. Influence of sul-phasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999;58:79-84.
33. Andersen L.S., Hansen E.L., Knudsen J.B. et al. Prospectively measured red cell folate levels in mеthotrexate treated patients with rheumatoid arthritis: relation to withdrawal and side effects.
J Rheumatol 1997;24:830-7.
34. Van Ede A.E., Laan R.F., Blom H.J. et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:658-65.
35. Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M.R. et al. Abnormal homo-cystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1997;40:718-22.
36. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis.
N Engl J Med 1998;338:1042-50.
37. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofo-late reductase. Nature Genet 1995;10:111-3.
38. Engbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H.J. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet 1995;56:142-50.
39. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylentetrahyddrofolate reductase (MTHFR).
Thromb Haemost 1997;78:523-6.
40. Butz L.W., Du Vigneaud V. The formation of a homologue of cys-
tine by the decomposition of methionine with sulfuric acid. J Biol Chem 1932;99:135-42.
41. Mudd S.H., Finkelstein J.D., Refsum H. et al. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1704-б.
42. Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M. R. et al. Abnormal homo-cystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1997;40:718-22.
43. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia; implications for the the patogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 19б9;5б:111-28.
44. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortaliry in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:230-7.
45. Shiroky J.B., Neville C., Esdaile J.M. et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis: results of a multicenter randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 1993;3б:795-803.
46. Шершава В.С., Шершава Н.В. Современные научные представления о факторах риска развития сердечнососудистых заболеваний (по материалам 15-го Всемирного Конгресса по кардиологии, состоявшегося 5-9 мая 2002 г. в г. Сиднее, Австралия). Кардиоваск тер профилакт 2003;2:111-7.
47. Graham I., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA 1997;277:1775-81.
48. Mangioni A.A., Jackson S.H.D. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am J Med 2002;112:55б-б5.
49. Landewe R.B., van den Borne B.E., Beedveld F.C., Dijkmans B.A. Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity. Lancet 2000;355:1б1б-7.
50. Erb N., Kitas G.D. Homocysteine modulation as a reason for continuous folic acid supplementation in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford) 2001;40:715-б.
51. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149-55.
52. Morgan S.L., Baggott J.E., Lee J.Y., Alarcon G.S. Folic acid supplementation prevent deficient blood folate levels and hyperhomo-cysteinemia duruing longterm, low dose methoterxate therapy for rheumatoid arthritis:implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatol 1998;25:441-б.
53. Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid. Scand J Rheumatol 2001;30:305-7.
54. Hoekstra M., Haagsma C.J., Doelman C.J.A., van de Laar M.A.FJ. Intermittent rises in plasma homocysteine in patients with rheumatoid arthritis treated with higher dose methotrexate. Ann Rheum Dis 2005;б4:141-3.
55. Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment rheumatoid arthritis:a review. Rheumatology 2004;43:2б7-71.
56. Baggott J.E., Oster R.A., Tamura T. Meta-analysis of cancer risk in folic acid supplementation trials. Cancer Epidemiol 2012;3б:78-81.
