CC BY
428
НУЖНО ЛИ НАЗНАЧАТЬ ФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ БОЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В ПЕРИОД ЛЕЧЕНИЯ МЕТОТРЕКСАТОМ?
Ю.В.Муравьев, Е.В.Скрипко ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
В настоящее время метотрексат(МТ) является наиболее широко применяемым модифицирующим болезнь антиревмати-ческим препаратом для лечения ревматоидного артрита (РА), однако уже спустя год от начала лечения до 30% больных вынуждены прекращать его прием, главным образом из-за неблагоприятных эффектов 111, которые условно можно разделить на малые [язвы слизистой рта и неблагоприятные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)| и большие (токсическое действие на костный мозг и печень). Считается, что как лечебное, так и токсическое действия МТ определяются его антифо-латными свойствами. В организме человека фолиевая кислота расщепляется дегидрофолатредуктазой (ДФР) с образованием дегидрофолиевой и тстрагидрофолиевой кислот, активно участвующих в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК [2|. Подавляя ДФР, препарат вызывает фолатную недостаточность |3]. В высоких дозах, применяемых для лечения онкологических заболеваний, МТ полностью ингибирует ДФР и, снижая синтез ДНК, действует как цитотоксический препарат, что составляет основу его антипролиферативного действия. В низких дозах, применяемых при РА, поступающий в клетки МТ подвергается полиглютамилириванию с образованием метаболитов, способствующих его внутриклеточной задержке и подавляющих не только ДФР, но и ряд фолатзависимых ферментов, в частности, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (AICAR) трансамилазу |4|. Накопление AICAR трансамилазы повышает выход аденозина на поверхность клеток, где он , взаимодействуя с рецепторами нейтрофилов и мононуклеаров, проявляет противовоспалительное действие, что позволяет рассматривать используемый в низких дозах МТ как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)|2].
Предполагается, что именно неблагоприятные желудочнокишечные реакции, часто возникающие в период лечения МТ, могут быть связаны с недостатком фолиевой кислоты, поскольку при ее дефиците наблюдается сходная симптоматика [5]. Гематологические неблагоприятные реакции МТ также подобны изменениям, встречающимся при дефиците фолатов |6]. В период лечения МТ клеточные запасы фолатов у больных РА уменьшаются, что считается фактором риска проявления токсичности препарата [2]. В специально проведенном исследовании показано, что назначение фолиевой кислоты уменьшает токсическое действие МТ у больных РА|7]. Кроме того, у больных РА, длительно получающих МТ, была обнаружена взаимосвязь между желудочно-кишечными неблагоприятными реакциями и повышением уровня гомоцистеина |8]. Клинически значимые повышения уровня ферментов печени у больных, получающих МТ, также связывают с гипергомоцистеинемией 19,10].Однако повышение уровня гомоцистеина у больных РА наблюдается и без лечения МТ |11], что, по-видимому, может быть обусловлено наблюдающимися в популяции:
• дефицитом в пище фолиевой кислоты, а также витаминов Вби BI2
• гипотиреозом
• хронической почечной недостаточностью
• наследственным дефицитом ферментов, участвующих в
Адрес: 115522, Москва, Каширское ш., я.34 А. ГУ Институт ревматологии РАМН Тел. I И-42-84.
метаболизме гомоцистеина, обусловленным мутацией генов, кодирующих их синтез: цистатион-в-синтстазы |12| и 5,10-мети-лентетрагидрофолатредуктазы.
Наиболее распространенной является мутация гена С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы |13,14|, участвующей в регуляции реметилирования гомоцистеина из метионина. Указанная мутация способствует уменьшению конверсии 5,10-метилен-тетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, что препятствует ремитилированию гомоцистеина и, как следствие, ведет к ги-пергомоцистенемии. Полагают, что эта мутация может иметь значение только у людей с приобретенной фолатной недостаточностью [15]
Гомоиистеин - аминокислота, образующаяся при катаболизме метионина[16]. Гипергомоцистеинемия, т.е. повышение концентрации аминокислоты более 15 мкмоль/л [17[, встречается в популяции с частотой 5-10% 112] и классифицируется как слабая (15-30 мкмол/л), умеренная(30-100 мкмоль/л) и выраженная (>100 мкмоль/л). Оказалось, что гомоиистеин влияет на атерогенез и тромбогенез [18]. В дальнейшем была показана роль гипергомоцистеинемии в развитиии связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно-сосудистой системы [19,20]. Работы последних лет подтвердили, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, поскольку не связано с гиперлипидемией, артериальной гипертонией, диабетом и курением [21,22,23]. Поэтому высокий уровень гомоцистеина, обнаруживаемый у большинства больных РА, по крайней мере частично, может быть связан с ростом сердечнососудистой смертности при этом заболевании |24,25[, поскольку оказывает отрицательное влияние на эндотелий сосудов, окисление липидов и гемостаз [1,26]. В большинстве работ, посвященных изучению влияния лечения МТ на уровень гомоцистеина, установлено, что последний существенно повышается в период применения препарата, однако в целом этот эффект был обратим при назначении фолиевой кислоты [27,28,29]. В специальном исследовании, проведенном у 11 больных РА, с определением уровня гомоцистеина через 1,2,4,8,12 и 48 часов после подкожного применения МТ в среднем 30 (25-40) мг/нед. была сделана попытка определить дозовый режим применения фолиевой кислоты [30]. Установлено, что предпочтительнее ежедневное назначение фолиевой кислоты (кроме дня приема МТ) или всей недельной дозы спустя 12 часов после его применения. Другие исследователи полагают, что 5 мг фолиевой кислоты следует назначать на следующее утро после применения МТ всем больным РА, что способствует значительному уменьшению неблагоприятных реакций, связанных с механизмом действии препарата, включая снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с гипергамоцистеинемией, без влияния на его лечебное действие |31 ].
Все вышеизложенное является достаточным обоснованием для применения фолатов с целью уменьшения неблагоприятных реакций, возникающих в период лечения МТ. Однако среди медицинских работников до сих пор еще нет общепринятого мнения относительно их назначения больным, принимающим этот препарат. По-видимому, это связано с тем, что в отечественном руководстве для врачей "Ревматические болезни" нет никаких указаний относительно назначения фолиевой кислоты в период применения МТ больными РА |32]. В раде диссертационных работ, посвященных применению МТ при РА и выполненных отечественными соискателями, о назначении фолиевой
кислоты вообще не упоминается [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39].
Проведенный нами ретроспективный анализ рекомендаций, имеющихся в выписных эпикризах Института ревматологии РАМН 180 больных РА, получающих МТ 5-20 мг/нед. фолиевая кислота была рекомендована лишь 54 (30%). Несоответствующие формулярной системе дозы фолиевой кислоты или ошибочная схема ее применения были обнаружены в рекомендациях 21 больному. Так, 3-м из них фолиевая кислота была рекомендована в дозе 1 мг/нед.; 8 - одновременно с приемом МТ 10 - ежедневно по 1 мг/сут. Соответствующие современным представлениям рекомендации относительно назначения фолиевой кислоты в период лечения МТ были даны 33(18%) больным: 3-5 мг/нед. То есть .только 18% больных РА, получающим МТ, даются рекомендации по назначению фолиевой кислоты с учетом данных доказательной медицины. В то же время, согласно мета-анализу рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых шести месяцев лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты неблагоприятных желудочно-кишечных реакций [2].
В двойном слепом плацебо контролируемом годичном исследовании показано, что основаниями для назначения фолиевой кислоты в период лечения МТ являются профилактика:
• фолатной недостаточности
• токсичности МТ
• гипергомоцистеинемии - фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [5,27].
Однако в разделе "Взаимодействие" статьи "Метотрексат" Регистра лекарственных средств России (в том числе и последнего издания) указано, что фолиевая кислота и ее производные снижают его эффективность [40,41].
В листке с информацией о МТ (Ebewebe Arzneimiitel Ges.m.b.H. А-4866 Unterach, Austria),вкладываемом в каждую упаковку препарата, в разделе "Особые указания" можно прочесть "Одновременное назначение витаминов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные (особенно фолиновую кис-
ЛИТЕРЛТУРЛ
1. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. J. Am. Med. Assoc., 1995, 274,1049-1057.
2. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. РМЖ, 2000.8, 9, 372-376.
3. Cronstein В.N.Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr. Rheum. ,1996, 39, 1951-1960.
4. Genestier L.,Pallot R., Quemeneur L. et al. Mechanisms of action of methotrexate. Immunopharmacol., 2000, 47, 247-257.
5. Morgan S.L.,Baggott J.E.,Vaughan W.H. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis:a double-blind, placebo controlled trial. Ann.Intem.Med., 1994, 121,833-841.
6. Wtinblatt M.E, Fraser P. Elevated mean corpuscular volume as a predictor of hacmatologic toxicity due to methotrexate therapy. Arthr.Rheum., 1989, 32, 1592-1596.
7. Hornung N., Ellingsen Т., Stengaard-Pedersen K., Poulsen J.Folate, homocysteine, and cobalamin status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate, and the effect of low dose folic acid supplement. J.Rheumatol.,2004, 31, 23742381
8. Haagsma C.J.,Blom H.J., van Riel P.L.C.M., vann't Hof M.A. Influence of sulphasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1999,58,79-84.
9. Andersen L.S., Hansen E.L., Knudsen J.B. et al. Prospectively measured red cell folate levels in mrthotrexate treated patients with rheumatoid arthritis: relation to withdrawal and side effectsJ.Rheumatol., 1997, 24, 830-837.
10. van Ede A.E, Laan R.F.J.M., Blom H.J. et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid
лоту), приводят к ослаблению действия метотрексата". Естественно, что располагая такой информацией, мало кто из практикующих врачей решится назначить фолиевую кислоту больному, получающему МТ.
Отечественная формулярная система рекомендует больным, принимающим МТ, фолиевую кислоту 1-5 мг/сут [42,43]. Согласно американским рекомендациям по лечению РА, МТ назначается без фолиевой кислоты [44|. Однако указывается, что стоматит, тошнота, диарея и возможно алопеция, связанные с приемом МТ, могут быть уменьшены сопутствующим приемом фолиевой [45] или фолиновой кислоты [20] без заметного влияния на его эффективность, но дозы и кратность приема этих препаратов не приводятся.
В дополнении к английским рекомендациям по лечению медленно-действующими препаратами указывается, что регулярный дополнительный прием фолиевой кислоты предположительно уменьшает токсичность МТ, при этом ее доза и кратность приема не приводятся [46]. Однако ни отечественные, ни зарубежные литературные источники не дают конкретных рекомендаций относительно дозового режима (времени назначения и доз) применения фолиевой кислоты.
Таким образом, в настоящее время считается общепризнанным, что больным РА в период лечения МТ целесообразно назначение фолатов, в частности фолиевой кислоты, с первых дней, не дожидаясь возникновения неблагоприятных реакций, поскольку:
* доказано ее профилактическое действие на неблагоприятные реакции со стороны слизистой ротовой полости и ЖКТ, вызываемые МТ [47];
* уменьшается риск развития атеросклероза в результате снижения уровня гомоцистеина, исходно повышенного у некоторых больных РА и нарастающего при применении низких доз МТ (независимо от исходных показателей);
* снижается неблагоприятный эффект МТ на исходы у больных РА с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [24].
arthritis. Rheumatology (Oxford), 2002, 41, 658-665.
11. Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M.R. étal. Abnormal homocystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997,
40, 718-722.
12. \\felch G.N.,Loscalzo J.Homocysteine and atherothrombosis. N.Engl.J.Med., 1998, 338, 1042-1050
13. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofo-late reductase. Nature Genet., 1995, 10, 111-113
14. Engbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H.J. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am.J.Hum.Genet.,1995, 56, 142-150.
15. Rosen R.Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylentetrahyddrofolate reductase (MTHFR).Thromb.Haemost., 1997,78,523-526.
16. Butz L.W.,Du Vigneaud V.The formation of a homologue of cystine by the decomposition of methionine with sulfuric acid.J. Biol.Chem., 1932, 99,135-142.
17. Mudd S.H.,Finkelstein J.D.,Refsum H. et al. Homocysteine and its disulfide derivalives:a suggested consensus terminology.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2000, 20, 17041706.
18. McCully K.S., Vascular pathology of homocysteimemia; implications for the the patogénesis of arteriosclerosis.Am.J.Pathol., 1969, 56,111-128.
19. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortaliry in patients with coronary artery diseased.Engl.J.Med., 1997, 337,230-237.
20. Shiroky J.B., Neville C.,Esdaile J.M. et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis: results of a multicenter randomised, double -blind,
placebo-controlled trial. Arthr. Rheum., 1993, 36, 795-803.
21. Шершава B.C.,Шершава H.В.Современные научные представления о факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (по материалам 15 Всемирного Конгресса кардиологии, 5-9 мая 2002 г, г. Сидней, Австралия). Кардиовас-куляр. терап.профилакт., 2003, 2, 1, 111-117.
22. Graham I.,Daly L., Refsum H. et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1997, 277, 1775-1781.
23. Mangioni A.A, Jackson S.H.D. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am. J. Med.,
2002, 112, 556-65.
24. Landewe R.B., van den Borne B.E., Beedveld F.C., Dijkmans B.A. Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity. Lancet, 2000, 355, 1616-1617.
25. Erb N, Kitas G.D. Homocysteine modulation as a reason for continuous folic acid supplementation in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford), 2001,40,715-16.
26. Clarke R, Daly L, Robinson K. et al. Hypcrhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N.Engl. J. Med., 1991,324,1149-55.
27. Morgan S.L.,Baggott J.E.,Lee J.Y.,Alarcon G.S.Folic acid supplementation prevent deficient blood folate levels and hyperho-mocysteinemia duruing longterm,low dose methoterxate therapy for rheumatoid arthritis:implications for cardiovascular disease prevention.J. Rheumatol., 1998,25(3),441-446.
28. Min Ede A.E.,Laan R.F.J.M.,Blom H.J. et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Arthr. Rheum. ,2001,44,11,2525-2530.
29. Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid. Scand. J. Rheumatol., 2001, 30, 305307.
30. Hoekstra М., Haagsma C.J., Doelman C.J.A., van de Laar M.A.F.J. Intermittent rises in plasma homocysteine in patients with rheumatoid arthritis treated with higher dose methotrexate. Ann.Rheum. Dis.,2005, 64, 141-143.
31. Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment rheumatoid arthritis:a review. Rheumatol.,2004,43,267-271
32.Ревматические болезни.Рук. для врачей. Под ред. В.А.Насо-новой, Н.В. Бунчука. М., Медицина, 1997, 520.
33. Агаджанян Г.Н. Сравнительное изучение иммунодепрес-
сивных препаратов при ревматоидном артрите. Дисс.кмн, М., 1987, 166.
34. Жуковская Г.Н.Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита.Дисс.кмн, М., 1990, 150.
35. Бочкова А.Г, Сравнительная оценка применения отдельных базисных средств при ревматоидном артрите, начавшемся в пожилом возрасте. Дисс.кмн, М.2000, 181
36. Сальникова Т.С. Сравнительная оценка эффективности де-лагила, сульфасалазина и метотрексата при ранней стадии ревматоидного артрита. Дисс.кмн,М., 2003, 169.
37. Супоницкая Е.В. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита. Дисс.кмн, М.,
2003, 134.
38. Бродецкая К.А.Влияние лефлюномида на активность и прогрессирование ревматоидного артрита. Дисс.кмн, М., 2004,195.
39. Виноградова Н.А. Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите. Дисс.кмн, М.,
2004, 134.
40. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 2002, выпуск 9, 1504.
41. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. ООО "РЛС - 2004", 544.
42. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств(формулярная система). Выпуск 2, М., 2001.
43. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств(формулярная система). Выпуск 5 ,М., 2004, 393.
44. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002 update.Arthr. Rheum., 2002, 46, 2, 328-346.
45. Morgan S.L., Baggott J.E., Vhughan W.H. etal. The effect offolic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis.Arthr. Rheum., 1990, 33, 9-
18.
46. National Guidelines For the Monitoring of Second Line Drugs Produced by the British Society for Rheumatology, 2000.
47. Ortiz Z., Shea B., Suarez Almazor M. et al. Folic acid and folin-ic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4 ,2002. Oxford: Update Software.
Поступила 7.02.05
