CC BY
62Как улучшить прогноз у больных стабильной стенокардией?
В.П. Лупанов
В большинстве европейских стран распространенность стенокардии составляет 20000-40000 на 1 млн. населения. В экономически развитых странах смертность при стабильной стенокардии составляет 2-3% в год. Частота развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) также составляет 2-3% в год. Результаты Фремингем-ского исследования показали, что у больных стабильной стенокардией риск развития нефатального ИМ и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) в течение 2 лет составляет 14,3 и 5,5% у мужчин и 6,2 и 3,8% у женщин соответственно. Однако индивидуальный прогноз у больных стенокардией варьирует в широких пределах (до 10 раз) в зависимости от клинических, функциональных и анатомических факторов, что подчеркивает важность тщательной оценки риска.
Прогноз хронической ИБС зависит от тяжести и распространенности поражения коронарных артерий, наличия нарушения функции левого желудочка и степени этого нарушения, толерантности к физической нагрузке, частоты приступов стенокардии.
В настоящее время на "естественное" течение стабильной стенокардии влияют комплекс противоишемичес-кого, антитромбоцитарного, гипотензивного, гиполипидемического, цито-протективного и других видов лечения, а также процедуры по реваскуляриза-ции миокарда, что придает заболеванию иной характер течения, связанный с результатами проводимых вме-
Владимир Павлович Лупанов -
профессор, ведущий науч. сотр. отдела проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.
шательств. Для улучшения прогноза у больных ИБС необходимо проводить весь комплекс медикаментозных и немедикаментозных вмешательств.
Важное значение в лечении и прогнозе больных стабильной стенокардией имеет контроль факторов риска атеросклероза, в частности - лечение артериальной гипертонии, дислипи-демии, сахарного диабета, прекращение курения. Кроме того, больные ИБС нуждаются в приеме ряда лекарственных средств, которые позволяют снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Медикаментозное лечение
Согласно новым рекомендациям Европейского общества кардиологов 2006 г. [1], основными направлениями фармакотерапии, доказанно улучшающими прогноз больных стабильной стенокардией, являются:
• антиагрегантная терапия;
• гиполипидемическая терапия;
• терапия р-адреноблокаторами;
• антигипертензивная терапия ингибиторами ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ).
Антиагрегантная терапия
Антиагрегантная терапия проводится антитромбоцитарными препаратами - ацетилсалициловой кислотой (АСК, аспирин), клопидогрелом.
Аспирин назначается всем больным при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия или непереносимость АСК) - уровень доказательности А (табл. 1).
Антитромботической терапии аспирином принадлежит ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза. В настоящее время общепризна-
но, что назначение аспирина при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным ИБС. Применение препарата достоверно снижает риск развития сосудистых событий у различных пациентов высокого риска: при стабильной стенокардии, ишемичес-ком инсульте, церебральном атеросклерозе, периферическом сосудистом поражении, сахарном диабете [2]. Низкие дозы аспирина (75-150 мг/сут) эффективны для длительной терапии, вызывают меньше побочных явлений. В исследовании SAPAT [3] аспирин в дозе 75 мг/сут снижал риск развития ИМ или смерти от сердечно-сосудистых причин на 34% по сравнению с плацебо. Аспирин значительно снижает частоту окклюзий венозных шунтов в течение первого года после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ).
Клопидогрел назначается больным со стабильной стенокардией, которые не могут принимать АСК (при аллергии к АСК), - уровень доказательности В.
Клопидогрел в сравнительном исследовании превосходил аспирин в снижении комбинированного риска ИМ, сосудистой смертности и инсульта у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, инсультом и периферическим атеросклерозом.
Гиполипидемическая терапия
Гиполипидемическая терапия проводится препаратами из группы ста-тинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин и др.).
Статины назначаются всем больным с установленным диагнозом ИБС - уровень доказательности А.
Снижение уровня холестерина (ХС) плазмы крови при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений со-
Таблица 1. Рекомендации по фармакотерапии больных стабильной стенокардией с целью улучшения прогноза (ЕОК, 2006) [1]
Класс Уровень
рекоменда- Препараты Группы больных доказатель-
ций ности
I (1) Аспирин Все больные при отсутствии противопо- А
75 мг/сут казаний
(2) Статины Все больные А
(3) Ингибиторы АПФ При наличии дополнительных показаний (гипертония, сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда или диабет) А
(4) р-блокаторы После инфаркта миокарда и при наличии сердечной недостаточности А
IIa (1) Ингибиторы АПФ Все больные со стенокардией В
(2) Клопидогрел Альтернатива аспирину при наличии аллергии В
(3) Статины в высо- У пациентов высокого риска (ежегодный B
ких дозах риск сердечно-сосудистой смерти >2%)
IIb (1) Фибраты У больных с низким уровнем ХС ЛВП и высоким уровнем триглицеридов, страдающих диабетом или метаболическим синдромом В
(2) Фибраты или ни- У больных высокого риска с низкими С
котиновая кислота уровнями ХС ЛВП и высокой концентра-
в сочетании со ста- цией триглицеридов
тинами
Примечания. Классы рекомендаций: класс I - лечение полезно и эффективно по данным исследований и/или общему мнению экспертов; класс IIa - данные исследований и мнения экспертов склоняются в сторону полезности и эффективности лечения; класс IIb -анализ имеющихся данных или мнений специалистов не столь убедительно свидетельствует о полезности или эффективности лечения.
Уровни доказательности: А - достаточное количество данных, полученных в нескольких многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях или при метаанализе; В - небольшое количество данных, полученных в единичных рандомизированных исследованиях или в крупных нерандомизированных исследованиях; С - данные основаны на общем мнении специалистов, стандартной практике. Обозначения: ХС ЛВП - липопротеиды высокой плотности.
провождается значительным снижением фатальных сердечно-сосудистых осложнений. 5-летнее скандинавское исследование 4Э (лечение симва-статином) продемонстрировало снижение смертности больных ИБС на 32%. Кроме того, в нем было отмечено снижение риска коронарной смерти, нефатального ИМ, инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения, а также частоты процедур ре-васкуляризации миокарда (АКШ и транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики - ТБКА) у больных ИБС [5].
Статины желательно применять в дозах, профилактический эффект которых подтвержден в клинических исследованиях (симвастатин 40 мг, пра-вастатин 40 мг, аторвастатин 10 мг, розувастатин 10 мг). Иногда в более высоких дозах статины не позволяют
добиться снижения уровней липидов до целевых значений (у больных ИБС и с любым другим проявлением атеросклероза, в том числе после АКШ, значения холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) должны быть <1,8 ммоль/л).
Широкое внедрение статинов в клиническую практику стало возможным в связи с появлением генериков, которые, в отличие от оригинальных препаратов, имеют более низкую стоимость.
В простое многоцентровое 24-не-дельное исследование по оценке ги-полипидемической эффективности и безопасности генерика аторвастатина (Тулип, "Лек", Словения) было включено 134 пациента в возрасте от 30 до 75 лет с документированной ИБС или другими клиническим формами атеросклероза либо с наличием двух и
более факторов риска при 10-летнем риске развития ИБС, равном 10-20% по Фремингемской шкале. У всех больных при включении в исследование уровень ХС ЛНП в сыворотке крови после 4 нед гиполипидемической диеты был >2,6 ммоль/л. До начала лечения уровень общего ХС составил 6,42 ± 0,80 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,39 ± ±0,82 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,25 ± ± 0,35 ммоль/л, триглицеридов - 1,82 ± ± 0,87 ммоль/л. Пациенты получали аторвастатин (Тулип) в начальной дозе 10 мг/сут вечером (65 человек). Если в течение 1 мес не достигался целевой уровень ХС ЛНП (ниже 2,6 ммоль/л), доза препарата увеличивалась вдвое -20 мг/сут (41 человек), далее - до 40 мг/сут (12 человек) и у 6 больных -до 80 мг/сут) [33]. Аторвастатин (Тулип) в дозе 10 мг/сут проявил достаточную эффективность у 49% пациентов. У 31% больных возникла необходимость приема препарата в дозе 20 мг/сут, дальнейшее увеличение дозы до 40 мг/сут понадобилось в 9% случаев, и в 8% случаев для достижения целевого уровня ХС ЛНП препарат применялся в дозе 80 мг/сут. Средняя суточная доза аторвастатина (Тулип) составила 24 мг/сут, при этом уровень ХС ЛНП снизился в среднем на 46%, общего ХС - на 36%, а ХС ЛВП повысился на 7%. Применение Тулипа в дозах до 80 мг/сут в течение 24 нед не сопровождалось повышением уровней аланин- и аспартатаминотранс-фераз (АлАТ, АсАТ), креатинфосфоки-назы (КФК) и других осложнений, обусловливающих необходимость отмены препарата. В этом исследовании подтверждена безопасность и эффективность ингибитора ГМГ-КоА-ре-дуктазы - генерика аторвастатина препарата Тулип в дозах 10-80 мг/сут, что открывает перспективы для его широкого клинического применения.
В другом открытом проспективном неконтролируемом исследовании у 40 пациентов в возрасте от 44 до 72 лет с гиперлипидемией (общий ХС составлял в среднем 7,13 ммоль/л, ХС ЛНП 5,04 ммоль/л) [34] при проведении 8-недельной гиполипидемической терапии генериком аторвастатина -
лекарственным препаратом Тулип - в дозах 10-20 мг/сут (средняя доза 15,3 ± 0,8 мг/сут) также отмечен выраженный гиполипидемический эффект, сопоставимый с эффектом оригинального аторвастатина (ХС ЛНП снизился к концу 4-й недели на 2,09 ммол/л и к концу 8-й недели на 2,25 ммоль/л). Тулип продемонстрировал свою безопасность и хорошую переносимость. Кроме того, авторы показали, что препарат имеет преимущество перед другими оригинальными статинами в связи с меньшими экономическими затратами на его приобретение (преимущества в категории стоимость-эффективность).
Если высокие дозы статинов плохо переносятся, то дозу их можно уменьшить, а к лечению добавить эзети-миб, подавляющий всасывание холестерина в кишечнике.
Благоприятные эффекты статинов объясняют не только гиполипидеми-ческими, но и другими свойствами, в частности противовоспалительными и антитромботическими.
Исследование ARMYDA (Atorva-statin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) показало
[6], что предварительное лечение аторвастатином в течение 7 дней снижает риск развития инфаркта миокарда во время проведения чрескожных оперативных вмешательств у пациентов со стабильной стенокардией на 81%. Этот эффект может быть частично объяснен подавлением активации эндотелия.
В 1999 г. результаты многоцентрового исследования GISSI Prevenzione
[7] показали положительное влияние высокоочищенных ш-3 полиненасыщенных жирных кислот (в дозе 1 г/сут) на клинические исходы у больных, перенесших инфаркт миокарда (снижение на 20% всех случаев смерти и на 45% внезапной сердечной смерти).
В последние годы проведен целый ряд исследований, позволяющий рассматривать ю-3 полиненасыщенные жирные кислоты в качестве дополнительного средства (обладающего ги-полипидемическим и противовоспа-
лительным свойствами) для улучшения исходов оперативного лечения ИБС [8].
Р-адреноблокаторы
Р-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол, карведилол и др.) назначаются больным, перенесшим инфаркт миокарда, или при наличии сердечной недостаточности - уровень доказательности А.
Р-блокаторы считаются обязательным компонентом терапии всех форм ИБС исходя из их эффективности у больных, перенесших инфаркт миокарда. Было продемонстрировано 25% снижение частоты повторных инфарктов миокарда и смертности у больных ИБС на фоне применения р-блокато-ров. Препараты этой группы являются средствами первого выбора для лечения больных со стенокардией, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда, так как они приводят к доказанному уменьшению смертности и частоты повторного инфаркта миокарда [4]. Возобновление терапии р-бло-каторами в раннем послеоперационном периоде после АКШ достоверно уменьшает также вероятность развития пароксизмов фибрилляции предсердий.
Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ (периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.) назначаются при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, сахарного диабета - уровень доказательности В.
Данные о профилактической эффективности ингибиторов АПФ при ИБС с нормальной левожелудочковой функцией противоречивы [9]. В мета-анализах изучены данные 33959 пациентов из 7 крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых ингибиторы АПФ добавлялись к стандартной терапии. Оказалось, что прием ингибиторов АПФ достоверно снижает сердечно-сосудистую смертность - на 17% (р = 0,006), общую смертность - на 13% (р = 0,0002), риск нефатального инфаркта миокарда -
на 18% (р = 0,001), потребность в реваскуляризации миокарда - на 8% (р = 0,04). Однако авторы отмечают, что существенное снижение риска инфаркта миокарда и смертности от ССЗ произошло лишь в двух крупных исследованиях (EUROPA, 2003; HOPE, 2003) (табл. 2).
Это подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у больных ИБС с низким риском осложнений и нормальной левожелудочковой функцией. Хотя в эти исследования не включали больных с неконтролируемой гипертонией, тем не менее частично благоприятные результаты могли быть связаны с гипотензивным и ангиопротективным действием ингибиторов АПФ. Однако протективный эффект ингибиторов АПФ в отношении окклюзии шунтов вследствие гиперплазии интимы касается преимущественно венозного материала.
В последние годы показания к использованию ингибиторов АПФ существенно расширены. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы, накапливается опыт их применения для лечения стабильной стенокардии, при сопутствующей гипертрофии миокарда левого желудочка. Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить развитие этих патологических изменений или даже вызвать их частичное обратное развитие. Показана также способность ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингибиторы АПФ могут улучшать функциональное состояние эндотелия, что может положительно сказаться на течении ИБС не только при сопутствующей артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. Имеются данные, что положительный вклад ингибиторов АПФ может распространяться и на группы больных ИБС без дисфункции левого желудочка, с высоким риском развития "коронарных событий". Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения инги-
Таблица 2. Влияние ингибиторов АПФ на прогноз у больных ИБС
Исследование, Лечение Пациенты Главные критерии эффективности (конечные точки) Относительный p
год риск
EUROPA, Престариум 12218 пациентов со стабильной ССС, ИМ, остановка кровообращения -20% <0,0003
2003 [10] ИБС и нормальной функцией ЛЖ с успешной реанимацией
HOPE, Рамиприл 9297 пациентов с высоким ИМ, инсульт, ССС -22% <0,001
2000 [11] против плацебо риском ССО
PEACE, Трандолаприл 8290 пациентов со стабильной ССС, нефатальный ИМ, реваскуляризация -4% 0,43
2004 [12] против плацебо ИБС и нормальной функцией ЛЖ миокарда
CAMELOT, Эналаприл 1991 пациент с ИБС и диастоли- ССС, нефатальный ИМ, реваскуляризация -15% 0,16
2004 [13] против плацебо ческим АД <100 мм рт. ст. миокарда, остановка кровообращения с успешной реанимацией, госпитализация из-за нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности, мозговые инсульты, ПНМК, заболеваемость атеросклерозом периферических артерий
QUIET Квинаприл 1750 пациентов со стабильной ССС, нефатальный ИМ, остановка крово- -13% 0,6
1993 [14] против плацебо ИБС и нормальной функцией ЛЖ обращения с успешной реанимацией
PART-2, Рамиприл 617 пациентов с ИБС и атеро- ССС, госпитализация с ИМ, нестабильной -5% НД
2000 [15] против плацебо склерозом церебральных артерий стенокардией, сердечной недостаточностью или инсультом
SCAT, Эналаприл 460 пациентов с ИБС и нормаль- Вторичные:
2000 [16] против плацебо ным уровнем холестерина крови общая смертность ССО НД НД 0,641 0,372
Обозначения: НД - различия недостоверны, ССС - сердечно-сосудистая смертность, ССО - сердечно-сосудистые осложнения, ЛЖ - левый желудочек, ИМ - инфаркт миокарда, ПНМК - преходящие нарушения мозгового кровообращения.
биторами АПФ. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на "коронарные события" может быть связано с их ангиопротективным и антипроли-феративным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза.
Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, перенесших ИМ или имеющих признаки сердечной недостаточности различной этиологии, поскольку оказывают противодействие процессу ремоделирования левого желудочка. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять препараты данного класса (периндо-прил, рамиприл) у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в том числе при сохраненной функции левого желудочка.
Другие препараты
Новым антиангинальным препаратом является ивабрадин, селективно ингибирующий функцию синусового узла и оказывающий отрицательное
хронотропное действие [17]. В настоящее время его рассматривают как альтернативу p-блокаторам в случае плохой переносимости последних. Ивабрадин обладает выраженной ан-тиишемической и антиангинальной активностью, благодаря чему улучшает переносимость физической нагрузки и частоту развития приступов стенокардии. В настоящее время ведется широкомасштабное исследование BEAUTIFUL, в которое включено более 10000 больных ИБС с дисфункцией левого желудочка. Цель его - показать клиническое и прогностическое(влия-ние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность) значение лечения ивабрадином больных ИБС.
В настоящее время нет данных, подтверждающих благоприятное влияние антагонистов кальция на прогноз у больных стабильной стенокардией; хотя препараты этой группы, снижающие частоту сердечных сокращений, могут быть альтернативой р-блокато-рам (в случае их плохой переносимости) у больных, перенесших инфаркт миокарда, и больных, не имеющих сердечной недостаточности.
На прогноз больных ИБС (в том числе у перенесших инфаркт миокарда) нитраты (как короткодействующие, так и пролонгированные формы) влияния не оказывают.
Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ)
Краткосрочные результаты ЧКВ характеризуются значительным уменьшением симптомов ишемии, но только 3/5 больных через 5 лет и 1/3 больных через 10 лет не имеют серьезных неблагоприятных кардиальных событий [1].
При проведении чрескожных вмешательств на коронарных артериях следует учитывать, что хотя они и являются важным методом лечения больных ИБС, но полностью не излечивают атеросклероз и, соответственно, не отменяют необходимость в активной медикаментозной вторичной профилактике его прогрессирования. При всей целесообразности восстановления коронарного кровотока с помощью ЧКВ до сих пор остается нерешенным вопрос о предотвращении рецидива болезни в результате развития тром-
боза (в том числе и позднего) и ресте-ноза. Рестеноз стента ограничивает эффективность вмешательств на коронарных артериях у больных стабильной коронарной болезнью сердца (реваскуляризацию целевого сосуда приходится проводить повторно у 5-25% больных). Риск смерти после обычной ангиопластики составляет около 0,3-1%.
Выбору адекватных методов лечения у больных ИБС (реваскуляризация миокарда или медикаментозная терапия) было посвящено множество исследований. В табл. 3 приведены сведения об основных исследованиях.
В исследовании RITA-2 [20, 21] были рандомизированы 1018 больных стабильной стенокардией (у 62% отмечалось поражение нескольких сосудов, у 34% - стеноз проксимального сегмента левой передней нисходящей артерии), которым проводили ЧКВ или медикаментозную терапию. Если фармакотерапия оказывалась недостаточно эффективной, то больным выполнялась реваскуляризация миокарда. Длительность наблюдения составила в среднем 2,7 года. Было показано, что ЧКВ более эффективно уменьшает симптомы и улучшает толерантность к физической нагрузке, чем медикаментозное лечение, однако сопровождается более высокой частотой развития комбинированной конечной точки, включающей в себя смерть и инфаркт миокарда.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по сравнению с медикаментозной терапией дилатация коронарных артерий не всегда приводит к значительному улучшению прогноза у больных стабильной стенокардией.
В исследовании AVERT [25] был рандомизирован 341 больной со стабильной коронарной болезнью сердца, нормальной функцией левого желудочка и стенокардией I-II функционального класса. Им выполняли ЧКВ или проводили лечение аторвастати-ном в дозе 80 мг/сут. Через 18 мес частота ишемических осложнений у больных, получавших фармакотерапию и перенесших дилатацию коронарных артерий, составила 13 и 21%
Таблица 3. Основные исследования по сравнению чрескожных коронарных вмешательств и медикаментозной терапии у больных ИБС
Число
Исследование Автор, год больных Дизайн
ACME [18, 19] Parisi A.F. et al., 1992; Folland E.D. et al., 1997 212 Баллонная ангиопластика одного сосуда в сравнении с антиангинальной терапией
RITA-2 [20, 21] RITA-2, 1997; Henderson R.A. et al., 2003 1018 ЧКВ в сравнении с антианги-нальной терапией
MASS [22] Hueb W.A. et al., 1995 214 ЧКВ в сравнении с медикаментозной терапией и с АКШ (шунт левой внутренней грудной артерии к передней нисходящей артерии) при изолированном тяжелом проксимальном стенозе ЛКА
MASS II [23, 24] Hueb W. et al., 2004, 2007 611 ЧКВ в сравнении с медикаментозной терапией и с АКШ
AVERT [25] Pitt B. et al., 1999 341 ЧКВ в сравнении с аторва-статином
Обозначения: ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, АКШ - аортокоронарное шунтировние, ЛКА - левая коронарная артерия.
соответственно (р = 0,048). Вмешательства на коронарных сосудах оказывали более выраженный антианги-нальный эффект. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных стабильной стенокардией, относящихся к группе низкого риска, агрессивная ги-полипидемическая терапия не уступает ЧКВ в профилактике ишемических исходов.
Целью исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation) было выяснение вопроса, снижается ли риск смерти и нефатального инфаркта миокарда у больных стабильной стенокардией при использовании ЧКВ в сочетании с оптимальной консервативной (медикаментозной) терапией в сравнении с одним только интенсивным консервативным лечением [26, 27]. В 50 клинических центрах США и Канады в исследование COURAGE в период с июня 1999 поян-варь 2004 г. были включены 2287 больных (средний возраст 62 ± 5 лет, 24% больных были в возрасте 70 лет и старше, 15% женщин) с объективными признаками ишемии миокарда и ангиогра-фически подтвержденной коронарной болезнью сердца. Пациенты были ран-домизированы на две группы лечения: 1-я группа - чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стен-
тов в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией (n = 1149); 2-я группа - только медикаментозное лечение (n = 1138).
По основным клиническим параметрам: среднему возрасту, перенесенному инфаркту миокарда в анамнезе, факторам риска, продолжительности и частоте приступов стенокардии, функциональному классу (II и III ФК отмечались в группе ЧКВ у 59%, в группе только медикаментозной терапии у 56%), толерантности к физической нагрузке на тредмиле (время непрерывной нагрузки равнялось 7,0 и 6,9 мин), наличию множественных дефектов перфузии при сцинтиграфии миокарда (отмечались у 65 и 68% больных), а также по характеру поражения коронарных артерий (двух- и трехсосудис-тое поражение выявлялось у 69 и 70% больных соответственно; фракция выброса равнялась 60,8 и 60,9%) - группы были сопоставимы. Таким образом, в исследование COURAGE были включены больные ИБС с длительным анамнезом заболевания, наличием частых приступов стенокардии, с тяжелым поражением коронарных артерий и с высоким риском кардиальных осложнений.
Все больные получали антитром-боцитарную терапию аспирином в дозе 81-325 мг или клопидогрелом 75 мг
в день в случае непереносимости аспирина. Больные, подвергшиеся процедуре ЧКВ, получали стандартную комбинированную терапию аспирином и клопидогрелом [1]. Медикаментозная антиишемическая терапия в обеих группах включала: длительно-действующий метопролол, амлоди-пин, изосорбида мононитрат в виде монотерапии или в сочетании с лизи-ноприлом или лозартаном как стандарт вторичной профилактики ИБС. Медикаментозное лечение больных обеих групп было одинаковым и может быть охарактеризовано как достаточно активное (или "агрессивное" по зарубежной терминологии). Исходно и в течение последующих 5 лет наблюдения больные группы ЧКВ получали ингибиторы АПФ в 58-66%, в группе медикаментозной терапии - в 60-62% случаев; р-блокаторы получали в 84-85 и 86-89% случаев соответственно; аспирин принимали 95-96 и 94-95% больных обеих групп как исходно, так и в последующие годы.
Особо важное значение имела ги-полипидемическая терапия. Значения основных липидов крови при включении в исследование были следующими: уровень общего ХС равнялся в среднем 174 мг/дл (4,5 ммоль/л), ХС ЛНП - 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) и три-глицеридов - 146 мг/дл. Статины исходно и далее получали 86-93% больных группы ЧКВ и 89-93% больных медикаментозной группы. Все пациенты получали интенсивную гиполипидеми-ческую терапию симвастатином, а в качестве дополнительного гиполипи-демического средства применяли ингибитор всасывания холестерина эзе-тимиб. Таким образом, больные получали терапию, направленную на ин-гибирование как всасывания, так и эндогенного синтеза холестерина. Этот подход (двойное ингибирование холестерина) в настоящее время признан наиболее отвечающим целям вторичной профилактики коронарного атеросклероза. Комбинация симвас-татина с эзетимибом назначалась с целью снижения ХС ЛНП до 60-85 мг/дл (1,55-2,20 ммоль/л). По достижении целевого уровня ХС ЛНП пред-
принимались попытки увеличения уровня липопротеидов высокой плотности >40 мг/дл (1,03 ммоль/л) и снижения триглицеридов <150 мг/дл с помощью пролонгированного ниацина или в сочетании с фибратами. У 70% больных уровень ХС ЛНП поддерживался <85 мг/дл (<2,20 ммоль/л). Медиана ХС ЛНП составила 71 ± ± 1,3 мг/дл (1,84 ± 0,03 ммоль/л).
За время наблюдения в группе ЧКВ отмечено 211 первичных событий, а в группе консервативного лечения 202. Кумулятивная частота первичных критериев оценки эффективности лечения (первичных конечных точек) составляла за срок наблюдения 4,6 года в группе ЧКВ 19,0%, а в группе консервативной терапии 18,5% (относительный риск (ОР) 1,05; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,87-1,27; р = 0,62).
Не отмечено существенного различия между группами больных по суммарному показателю "смерть + инфаркт + инсульт" (20,0 против 19,5% соответственно; ОР 1,05; 95% ДИ 0,87-1,27; р = 0,62); по частоте госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом (12,4 против 11,8%; ОР 1,07; 95% ДИ 0,84-1,37; р = 0,56); по частоте развития инфаркта миокарда (13,2 против 12,3%; ОР 1,13; 95% ДИ 0,89-1,43; р = 0,33); по смертности (7,6 против 8,3%; ОР 0,87; 95% ДИ 0,65-1,16; р = 0,38).
Частота дополнительных процедур реваскуляризации миокарда в группе ЧКВ составила 21,1%, а в изначально консервативной группе - 32,6% (ОР 0,60; ДИ 0,51-0,71; р < 0,001). Реваску-ляризация выполнялась по усмотрению лечащего врача в связи с неконтролируемой стенокардией и объективными признаками прогрессирующей ишемии миокарда. На протяжении первых 3 лет наблюдения отмечалась статистически достоверно большая частота отсутствия стенокардии в группе ЧКВ в сравнении с группой консервативного лечения, через 5 лет наблюдения стенокардия отсутствовала у 74% больных группы ЧКВ и 72% больных группы консервативной терапии (р = 0,35). Были сделаны следующие выводы: 1) как начальная страте-
гия лечения у больных со стабильной коронарной болезнью сердца ЧКВ не уменьшает риск смерти, инфаркта миокарда или других сердечно-сосудистых событий, если добавляется к оптимальной медикаментозной терапии; 2) хотя добавление ЧКВ к оптимальной медикаментозной терапии уменьшило долю больных стенокардией, оно не повлияло ни на частоту случаев смерти, ни на частоту нефатальных ИМ и госпитализаций в связи с острым инфарктом миокарда.
В исследовании MASS [22] рандо-мизировали больных со стабильной стенокардией и изолированным поражением левой передней нисходящей коронарной артерии. Им проводили консервативное лечение, ЧКВ на коронарных артериях (включая стентирова-ние) или АКШ. Комбинированная конечная точка включала в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или рефрактерную стенокардию, требующую повторной реваскуляризации. В течение 3 лет частота ее составила 24% у больных, перенесших чрескожное вмешательство, 17% у пациентов, получавших медикаментозную терапию, и 3% у больных, которым было выполнено АКШ. Выживаемость достоверно не различалась между тремя группами. Частота смерти или инфаркта миокарда составила 2; 1,4 и 1% в трех группах соответственно.
По данным 5-летнего проспективного наблюдения, проведенного в РКНПК, у 202 больных ИБС, мужчин (средний возраст 53 ± 7 лет), со стено-зирующим коронарным атеросклерозом 1-3 основных артерий и сохранной функцией левого желудочка, оценивались клиническое течение, прогноз, эффективность медикаментозного и немедикаментозного лечения (ЧКВ или АКШ). Установлено, что за 5-летний период наблюдения число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин (19,4; 13,7 и 9,8% соответственно) и частота развития нефатального инфаркта миокарда (23,1; 19,6 и 13,7% соответственно) в группе медикаментозного лечения достоверно не отличались от показателей в группах ТБКА
и АКШ. Однако частота первичной ре-васкуляризации за 5 лет наблюдения в группе медикаментозного лечения (38%) и повторной реваскуляризации в группе ЧКВ (52,9%) была достоверно выше, чем в группе коронарного шунтирования (11,8%) [28].
Аортокоронарное шунтирование
Сохранение ишемии миокарда и отсутствие эффекта от медикаментозной антиангинальной терапии свидетельствуют о необходимости направления больного на реваскуляризацию миокарда с помощью баллонной ангиопластики, коронарного стентиро-вания или АКШ. Именно перечисленные выше причины, а не техническая возможность выполнения указанных процедур должны служить основным показанием к их проведению. Вопрос о методе реваскуляризации (ангиопластика, стентирование, АКШ) решается кардиохирургом и кардиологом с учетом общего состояния больного и после тщательного анализа данных коронарографии.
В клинических исследованиях доказано, что АКШ имеет преимущество перед медикаментозной терапией по влиянию на прогноз при наличии определенных анатомических изменений: выраженный стеноз (>50%) главного ствола левой коронарной артерии, выраженный проксимальный стеноз (>70%) трех основных коронарных артерий; выраженный проксимальный стеноз двух основных коронарных артерий, в том числе левой передней нисходящей артерии. Преимущество хирургического вмешательства увеличивается при наличии сниженной функции левого желудочка. Периопе-рационная летальность при АКШ составляет 1-4%. Через 10 лет венозные шунты остаются проходимыми в 50-60% случаев. Использование артериальных шунтов позволяет улучшить этот показатель. Хирургическое вмешательство уменьшает симптомы и ишемию миокарда, улучшает качество жизни больных стабильной стенокардией. Эти эффекты проявляются
значительно чаще, чем происходит улучшение прогноза. Улучшение прогноза после АКШ характеризуется в основном снижением сердечной смертности, в то время как возможность снижения риска развития инфаркта миокарда убедительно не доказана. В связи с этим следует тщательно взвешивать риск и пользу оперативного вмешательства у пациентов группы низкого риска (ежегодная смертность менее 1%), у которых его целью является только уменьшение симптомов. По данным метаанализа АКШ улучшает прогноз только в группах среднего и высокого риска (ежегодная смертность более 2%).
Преимущественно интервенционная тактика лечения показана больным с высоким риском развития инфаркта миокарда, нестабильной гемодинамикой, ишемической митральной регургитацией, постинфарктной стенокардией, желудочковой аритмией, снижением функции левого желудочка, наличием в анамнезе коронарной ангиопластики или коронарного шунтирования [29, 30]. На сегодняшний день доказано, что АКШ достоверно улучшает прогноз жизни больных с поражением не только основного ствола левой коронарной артерии, но и всех основных коронарных артерий.
Коронарная ангиопластика способна положительно повлиять на прогноз жизни, в первую очередь, при поражении двух или трех основных коронарных артерий с существенным проксимальным сужением передней нисходящей артерии. Однако методы хирургического лечения ИБС не решают проблему лечения ИБС в целом, поскольку не оказывают влияния на течение атеросклероза. Поэтому после реваскуляризации миокарда (ЧКВ и АКШ) больным должна проводиться более агрессивная вторичная профилактика атеросклероза, направленная на предупреждение осложнений [8, 31].
К сожалению, процедуры реваску-ляризации миокарда для большинства больных ИБС в РФ остаются недоступными. Так, по данным исследования АТР в нашей стране коронарографию
проводят лишь у 10% больных ИБС, коронарное шунтирование выполняется лишь у 3-4% больных, а чрескож-ные вмешательства на коронарных артериях - у 2% больных [32]. Тем не менее число оперированных больных постепенно увеличивается.
Совершенствование методики коронарной ангиопластики, установка стентов с лекарственным покрытием (иммунодепрессантом сиролимусом, противоопухолевым препаратом пак-литакселем и другими препаратами), более активная антитромбоцитарная терапия (до и после ангиопластики) уменьшают частоту острого тромбоза и последующего рестеноза в зоне вмешательства.
Заключение
Целью лечения стенокардии является ослабление клинических проявлений заболевания, сохранение миокарда и максимальное увеличение продолжительности жизни больного. При выборе способа лечения больных ИБС следует принимать во внимание естественное течение болезни и результаты объективного сопоставления эффективности разных методов терапии.
Оценка прогноза жизни больных стенокардией основывается на всестороннем учете данных анамнеза, факторов риска, клинических проявлений заболевания, результатах инструментальных исследований. Большое значение в улучшении прогноза жизни больных стенокардией имеет противодействие факторам риска и характер лечения ИБС (адекватное медикаментозное и/или хирургическое). Стабильная стенокардия при длительном течении чаще прогрессирует и осложняется инфарктом миокарда и/или наступлением смерти. Симптомы стенокардии можно контролировать и значительно улучшить прогноз больных как при адекватном медикаментозном, так и при хирургическом лечении ИБС (ангиопластика, стентирование или АКШ). В отличие от АКШ чрескожные вмешательства на коронарных артериях у больных стабильной стенокардией не позволяют добиться улучшения прогноза по срав-
нению с адекватной фармакотерапией, поэтому основными показаниями к их выполнению являются плохой ответ на медикаментозное лечение или желание больного сохранить высокую физическую активность. У пациентов с легкой стенокардией ЧКВ на коронарных артериях оправдано при наличии высокого риска ишемических осложнений и выраженном стенозе коронарных артерий, если высока вероятность успешной реваскуляриза-ции и имеется низкий риск ее возможных осложнений.
Течение стенокардии со временем может изменяться, что зависит от образа жизни больного, обеспеченности его лекарствами, тактики ведения больного и т.д. Коронарный атеросклероз, играющий важную роль на ранних этапах ИБС, в дальнейшем может терять свое главенствующее значение в прогнозе выживаемости больных ИБС. Например, на более поздних сроках заболевания сопутствующие заболевания и основные факторы риска могут играть всё более заметную роль в ее течении. При неконтролируемых с помощью лекарственных средств тяжелых симптомах больным ИБС показано срочное выполнение коронарографии с целью проведения возможной реваскуляризации миокарда (ангиопластики или операции коронарного шунтирования) для улучшения прогноза. Операция шунтирования коронарных артерий высокоэффективна в плане уменьшения симптомов стенокардии и позволяет снизить риск смерти у определенных подгрупп больных (со стенозами основного ствола левой коронарной артерии, с трехсосудистым поражением, особенно при нарушенной функции левого желудочка). При одной и той же степени поражения коронарных артерий относительно неблагоприятный прогноз наблюдается у больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда или постинфарктной стенокардией по сравнению с прогнозом больных стабильной стенокардией. Хотя ЧКВ (ТБКА, коронарное стенти-
рование) существенно улучшают клиническое состояние, они не улучшают долгосрочный прогноз. Из-за малочисленности проведенных операций АКШ в России они не играют такой существенной роли в улучшении ситуации в целом, как в других странах. Улучшение прогноза по сравнению с медикаментозной терапией было продемонстрировано только при АКШ у больных с определенными анатомическими изменениями коронарных артерий, особенно при наличии снижения функции миокарда.
Существенная роль в выживаемости больных ИБС принадлежит медикаментозной терапии с доказанным благоприятным влиянием на прогноз (аспирин, p-адреноблокаторы, статины, ингибиторы АПФ - периндоприл, рамиприл). Врачи иногда неохотно применяют "агрессивное лечение" у старых и пожилых пациентов, хотя обычные антиангинальные препараты у этой категории больных так же эффективны, как и у лиц молодого и среднего возраста. В отношении прогноза заболевания пожилые люди получают такую же пользу от медикаментозного лечения, ангиопластики и АКШ, как и более молодые пациенты. Результаты повторных обследований больных, возможность своевременной их госпитализации, диспансерное наблюдение, вторичная профилактика играют важную роль в улучшении прогноза больных со стабильной стенокардией.
Список литературы
1. Fox K. et al. // Eur. Heart. J. 2006. V. 27. P. 1341.
2. Лупанов В.П. // Рус. мед. журн. 2007. Т. 15. № 16. С. 1245.
3. Juul-Moller S. et al. // Lancet. 1992. V. 340. P. 1421.
4. Лупанов В.П. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 10. С. 450.
5. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. P. 1383.
6. Pasceri V. et al. // Circulation. 2004. V. 110. P. 674.
7. Dietary supplementation with ю-3 polyun-saturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI
Prevenzione trial // Lancet. 1999. V. 354. P. 447.
8. Шляхто Е.В. и др. // Кардиоваск. терапия и профилактика. 2007. № 5. С. 94.
9. Лупанов В.П. // Рус. мед. журн. 2007. Т. 15. № 4. С. 309.
10. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease; randomised, doubleblind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. 2003. V. 358. P. 1033.
11. Yusuf S. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 145.
12. Braunwald E. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 351. P. 2058.
13. Nissen S.E. et al. // JAMA. 2004. V. 292. P. 2217.
14. Texter M. et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. V. 7. P. 273.
15. MacMahon S. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2000. V. 36. P. 438.
16. Teo K.K. et al. // Circulation. 2000. V. 102. P. 1748.
17. Елисеев О.М. // Тер. архив. 2006. № 9. С. 78.
18. Parisi A.F. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. V. 326. P. 10.
19. Folland E.D. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1997. V. 29. P. 1505.
20. RITA-2 Trial Participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial // Lancet. 1997. V. 350. P. 461.
21. Henderson R.A. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2003. V. 42. P. 1161.
22. Hueb W.A. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. V. 26. P. 1600.
23. Hueb W. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2004. V. 43. P. 1743.
24. Hueb W. et al. // Circulation. 2007. V. 115. P. 1082.
25. Pitt B. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. V. 346. P. 70.
26. Boden W.E. et al. // Amer. J. Cardiol. 2007. V. 99. P. 208.
27. Boden W.E. et al. // N. Engl. J. Med. 2007. V. 356. № 15. P. 1503.
28. Евстифеева С.Е. // Кардиология. 2006. № 6. С. 4.
29. Ben-Dor I., Dattler A. // Heart. 2007. V. 93. P. 868.
30. Smith S.C. Jr. et al. // Circulation. 2006. V. 113. P. 2363.
31. Лупанов В.П. // Атмосфера. Кардиология. 2007. № 3. С. 18.
32. Оганов Р.Г. и др. // Кардиология. 2003. № 5. С. 9.
33. Кухарчук В.В., Каминный А.И. от имени 5 исследовательских центров // Кардиология. 2007. № 10. С. 51.
34. Моисеева О.М., Карелкина Е.В. // Артериальная гипертензия. 2007. Т. 11. №3. С. 201. é
