CC BY
58
© Шамаракова М.В, 2011
УДК 618.146-007.17-097+616-006.52-002.7]-08
ИЗУЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ P16INK4A, KI-67, VEGF И Е-КАДГЕРИНА ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ
М.В. Шамаракова
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова»
Минздравсоцразвития России
В статье представлены результаты изучения функционального состояния плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки, с использованием современных методов молекулярной биологии, выделение биомаркеров, способствующих диагностике пролиферативных изменений эпителия и определению течения предраковых состояний шейки матки. Исследование показало, что поражения со структурными особенностями CIN2 имеют разный злокачественный потенциал и соответственно морфологические критерии данного патологического процесса не отражает сущности биологического процесса.
Ключевые слова: плоскоклеточные интраэпителиальные поражения, шейка матки, иммуногистохимические маркеры.
Морфологические особенности плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки (англ. Squamous intraepithelial lesion - SIL) или цервикальной интраэпителиальной неоплазии (англ. cervical intraepithelial neoplasia - CIN) принято считать золотым стандартом диагностики предраковых поражений. Однако дифференциальная диагностика последних все еще остается предметом дискуссии. Так, при оценке воспроизводимости диагнозов CIN среди патологов нередко отмечаются расхождения [11]. Наблюдается гипердиагностика CIN/SIL и, вследствие этого, неоправданное лечение женщин [4]. Кроме того, в некоторых случаях возможна самопроизвольная регрессия SIL [2, 17]. В настоящее время как для повышения качества диагностической работы и определения индивидуального прогноза течения поражения шейки матки, так и проведения обосновано необходимых лечебных мероприятий большое внимание уделяется иммуногистохимическому исследованию экспрессии биомаркеров в тканях пораженной шейки матки. Наибольшее распространение получило использование биомаркера ингибитора циклин-зависимой киназы р 16IN^4&, экспрессия которого усиливается при инактивации протеина, регулирующего клеточный цикл Rb онкопротеином Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ), и показателя пролиферации Ki-67 [5, 6]. Вместе с тем, воспроизводимость диагнозов SIL ограничена из-за отсутствия стандартов оценки иммуногистохимического окрашивания p16INK4a [18]. Определение экспрессии Ki-67 хотя и способствует более полноценному определению степени тяжести поражения, она не является специфической для цервикальной неоплазии или инфецирования ВПЧ [12]. Хотя, сочетанное использование биомаркеров р^^43 и Ki-67 при определении степени тяжести поражения позволяет компенсировать недостатки, возникающие при их изолированном применении, для определения прогноза SIL/CIN этого недостаточно. Имеются сообщения о стимулирующем влиянии онкопротеина Е6 ВПЧ на экспрессию VEGF [16], а также о нарушении экспрессии Е-кадгерина при инактивации Rb онкопротеином Е7 [9]. Учитывая вышесказанное, не вызывает сомнения необходимость уточнения морфологических критериев SIL и выявление биомаркеров, определяющих их прогноз.
Цель исследования состояла в изучении функционального состояния плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки, с использованием современных методов молекулярной биологии, выделение биомаркеров, способствующих диагностике пролиферативных изменений эпителия и определению течения предраковых состояний шейки матки
Материалы и методы
Материалом для исследования служили биоптаты шейки матки 73 женщин: 25 наблюдений с SIL низкой степени тяжести (плоская кондилома, CIN1) (средний возраст 23±2,3 лет), 28 -высокой степени (CIN2, CIN3) (средний возраст 28,5±4,7 лет) и 20 - составили группы контроля, в
том числе 11 - неороговевающей плоскоклеточной карциномы (средний возраст 32,9±4,1 лет), и 9 -ткани неизмененной шейки матки (средний возраст 27,7±5,6 лет). Критериями отбора служили репродуктивный возраст, отсутствие воспалительных и реактивных изменений в биоптированной ткани шейки матки, наличие проведенного ВПЧ Digene теста. Что касается тканей неизмененной шейки матки, то поводом для взятия биопсии послужило клиническое подозрение на наличие CIN/SIL, не подтвержденное при гистологическом исследовании.
Иммуногистохимическое исследование проводили на депарафинированных срезах толщиной 4 мкм с использованием моноклональных мышиных антител к ядерному антигену делящихся клеток Ю-67 (1:500, клон MIB-1, «Dako», Дания), поликлональному антителу против рекомбинантного человеческого VEGF (1:500 «Dako», Дания) и диагностического набора р 16INK4a-kit (1:400,«Dako», Дания), моноклональных мышиных антител Е-кадгерина (1:700,«Dako», Дания ),. В качестве демаскирующего приема применяли нагревание предметных стекол со срезами в Tris буфере в водяной бане (t=98°C в течение 30 мин). Эндогенная пероксидаза была блокирована с помощью инкубации срезов с 3% перекисью водорода (15 мин.). Специфическое связывание выявляли с помощью вторичных кроличьих антител фирмы Labvision. Специфическое окрашивание проводили диаминобензидином (DAB, «Dako», Дания). Срезы докрашивали гематоксилином. В каждом случае применяли позитивный и негативный контроль исследования.
Анализ изображения и фото-документацию проводили с использованием программного обеспечения фирмы Karl Zeiss (Германия). Специфическое иммуногистохимическое окрашивание идентифицировали на основании коричневого окрашивания ядер, цитоплазмы и оболочек клеток.
Пролиферативную активность эпителия шейки матки определяли на основании наличия ядер эпителия с экспрессией Ki-67. Низкий уровень экспрессии соответствовал окрашенным клеткам, расположенным в базальном и парабазальном слое эпителия, промежуточный - в нижней и средней трети эпителия, высокий - иммунореактивность Ki-67 определялась в клетках занимающих более 2/3 эпителия.
Оценку экспрессии Е-кадгерина проводили с использованием 2-х категорий: неизмененного и патологического распределения. Под неизмененным распределением экспрессии Е-кадгерина подразумевали наличие окрашивания клеточных оболочек. При патологическом распределении экспрессии Е-кадгерина отмечалось окрашивание цитоплазмы и ядер клеток.
При оценке экспрессии р 16IN^4a учитывали окрашивание ядра и цитоплазмы клеток. Негативными считали образцы, в которых экспрессия р 16in^43 отсутствовала, очаговую экспрессию р161Ж4а характеризовали очаги положительно окрашенных клеток в базальном слое или вариабельное число положительно окрашенных клеток в парабазальном и промежуточном слое, диффузной - иммунореактивные клетки располагались во всей толще эпителия.
Оценку экспрессии VEGF проводили полуколичественным методом с выделением 3х категорий: негативная - отсутствие экспрессии VEGF; очаговая - окрашенные клетки располагаются в 1/3-2/3 эпителиального пласта; диффузная - иммунореактивные клетки занимают более 2/3 эпителия.
Статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проводилась на персональном компьютере с использованием статистического пакета Microsoft Excel XP (Microsoft Corp., США). Значимость различий между средними величинами и относительными показателями в группах сравнивали с помощью U теста по методу Манна-Уитни.
Результаты и их обсуждение
При морфологическом исследовании было выявлено, что SIL низкой степени тяжести (плоская кондилома, CIN1) свойственно расположение незрелых клеток базального типа в нижней трети эпителия, в промежуточном слое определялся койлоцитоз. При SIL высокой степени тяжести (CIN2, CIN2-3, CIN3) атипические клетки занимали более 1/3 эпителия, при этом отмечалась повышенная плотность клеток, последние располагались хаотично. Митотическая активность соответствовала тяжести поражения: в CIN1 митозы определялись редко, лишь в нижней трети эпителия, CIN2 - в 2/3 эпителия, в CIN3 - во всей толщине эпителия.
При иммуногистохимическом исследовании в неизмененной ткани шейки матки экспрессия Ki-67 определялась лишь в парабазальном слое эпителия. В 13 образцах SIL низкой степени тяжести экспрессия Ki-67 отмечалась в нижней трети эпителия, в 12 - более чем в половине эпителиального пласта. При SIL высокой степени экспрессия ki-67 отличалась вариабельностью и наблюдалась у 8 женщин в биоптированной ткани шейки матки в пределах половины эпителиального пласта, у остальных 20 - и в поверхностном отделе эпителия.
Диффузная экспрессия Ki-67 была характерна для раковых поражений шейки матки. Достоверное различие в отношении биомаркера пролиферации обнаружено между показателями неизмененного многослойного плоского эпителия шейки матки и SIL высокой степени тяжести, а также плоскоклеточной карциномы (р<0,05).
Экспрессия Е-кадгерина, которая определялась во всех случаях, изменялась по мере увеличения тяжести патологического процесса с достоверной разницей между SIL низкой степени тяжести и плоскоклеточной карциномой (p<0,001). В неизмененном эпителии экспрессия Е-кадгерина выражалась в окрашивании клеточных оболочек. При SIL низкой степени тяжести у 4 женщин наблюдалось ослабление окрашивания клеточных оболочек и появление слабого окрашивания цитоплазмы клеток, расположенных в нижней трети эпителия, у 8 - в средней трети. У остальных пациенток с SIL низкой степени тяжести экспрессия Е-кадгерина мало отличалась от таковой в неизмененном многослойном плоском эпителии.
В SIL высокой степени тяжести отмечалось выраженное изменение экспрессии Е-кадгерина. У 3 из 28 пациенток в биоптированной ткани шейки матки хотя и сохранялось окрашивание клеточных оболочек, однако его интенсивность была снижена. В 25 случаях отмечалось окрашивание цитоплазмы и ядер клеток, которые занимали более 2/3 эпителия, притом у 4 из них имелось умеренное окрашивание оболочек клеток в верхних слоях поражения.
В 9 образцах плоскоклеточной карциномы отмечалось резкое снижение экспрессии Е-кадгерина, клеткам всего эпителиального пласта было свойственно окрашивание цитоплазмы, в 2 образцах имелись мелкие участки, в которых сохранялось слабое окрашивание оболочек клеток.
Экспрессия р i6IN^4e в эпителии неизмененной шейки матки отсутствовала. В биоптатах шейки матки с SIL низкой степени тяжести экспрессия р i6IN^4e была вариабельной. У 8 женщин экспрессия данного ингибитора циклин-зависимой киназы в ткани шейки матки отсутствовала. В биоптированной ткани шейки матки 9 пациенток отмечалась очаговая экспрессия р 16INK4e, при этом у 5 женщин положительно окрашенные клетки определялись в парабазальном слое эпителия, в базальном отделе экспрессия биомаркера была негативной, у 4 - в нижней трети эпителиального пласта. Следует также отметить, что диффузная экспрессия р 16i^K4b характеризовалась интенсивным окрашиванием и ядер, и цитоплазмы клеток, в то время как очаговая - слабым окрашиванием ядер.
Рис. 1. Экспрессия p16INK4a при SIL низкой степени тяжести. Иммунореактивность Рис. 2. Экспрессия p16INK4a при SIL
p16INK4a определяется в клетках пабазального и высокой степени тяжести. Иммунореактивность промежуточного слоя многослойного плоского p16INK4a диффузная, в том числе в клетках эпителия базального слоя многослойного плоского
эпителия
В биоптированной ткани шейки матки с SIL высокой степени тяжести у 15 женщин экспрессия p16INK4a была диффузной и отмечалась на всем протяжении эпителиального пласта, у 13 наблюдалась очаговая, местами интенсивная экспрессия p16INK4s в более 1/3 эпителия.
В препаратах неороговевающей плоскоклеточной карциномы шейки матки преобладала диффузная экспрессия р161МК4а, лишь в опухолевой ткани одной женщины она отсутствовала.
В ткани неизмененной шейки матки и 12 образцах SIL низкой степени экспрессия VEGF отсутствовала. В 12 образцах SIL низкой степени тяжести определялась очаговая экспрессия VEGF в нижней трети эпителиального пласта, в 1 - она была интенсивной и занимала 2/3 эпителиального пласта.
При SIL высокой степени тяжести экспрессия VEGF достоверно усиливалась по сравнению с поражениями низкой степени (р<0.001). В 21 биоптате шейки матки определялась диффузная экспрессия VEGF, представленная цитоплазматическим окрашиванием, в 5 - очаговая, в 2 - негативная.
В ткани плоскоклеточной карциномы наблюдалась очаговая (у 5) и диффузная экспрессия VEGF (у 5). У одной женщины в опухолевой ткани экспрессия VEGF отсутствовала.
Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что по мере прогрессирования патологического процесса экспрессия Ki-67 в эпителии шейки матки повышается. Вместе с тем следует отметить, что при SIL высокой степени (CIN2, CIN2-3, CIN3) отмечалась вариабельность экспрессии Ki-67. Подобная вариабельность экспрессии этого биомаркера указывает на субъективную оценку CIN2 и CIN3 при морфологическом исследовании биоптированной ткани шейки матки, и возможно более целесообразным представляется их объединение и выделение SIL двух степеней тяжести.
Особенности распределения окрашивания p16INK4a отражают инфицирование низкоонкогенными и/или высокоонкогенными типами ВПЧ. SIL низкой степени тяжести, обусловленные ВПЧ находящимся в эписомальной форме, свойственно окрашивание клеток парабазального и промежуточного слоя, поскольку при данном варианте инфицирования экспрессия вирусных онкогенов строго регулируется и ее высокие уровни наблюдаются только в клетках парабазального и промежуточного слоя. При интеграции ВПЧ в пролиферирующие клетки эпителия экспрессия вирусных онкогенов наблюдается на всем протяжении эпителиального пласта, что определяет окрашивание клеток базального слоя при SIL низкой степени тяжести и диффузную экспрессию p16INK4a при SIL высокой степени тяжести [10].
Отсутствие экспрессии p16INK4a в ткани плоскоклеточной карциномы возможно указывает на иной механизм развития последней, не ассоциированный с ВПЧ [1, 13].
Учитывая сведения о нарушении регуляции VEGF, обусловленной онкопротеином Е6 высокоонкогенных типов ВПЧ [14, 16], и снижения экспрессии Е-кадгерина при интактивация pRb онкопротеином Е7 [9] мы сопоставили результаты экспрессии VEGF, p16INK4a, Е-кадгерина и ВПЧ Digene теста у этих пациенток и выяснили, что экспрессия VEGF и патологическое распределение Е-кадгерина наблюдалась только у женщин с морфологической картиной CIN1/SIL низкой степени тяжести, инфицированных высокооногенными типами ВПЧ. При этом, экспрессия p16INK4a имела диффузный и очаговый характер, в том числе она наблюдалась в клетках базального слоя, что свидетельствовало об интеграции ВПЧ в геном клеток эпителия. У остальных
• т • »• ж 9 *' Ш #
• . 'Фш. • Í •• • л : -i*
Рис. 3. Экспрессия Ki-67 при SIL высокой степени занимает более 2/3 эпителия.
низкой степени тяжести в виде
цитоплазматического окрашивания атипических клеток нижней трети эпителия
13 пациенток со структурными особенностями SIL низкой степени тяжести экспрессия VEGF и патологическое распределение Е-кадгерина отсутствовали, при этом у 5 из них наблюдалась очаговая экспрессия p16INK4a, все они были инфицированы низкоонкогенными типами вируса. Возможно, вариации экспрессии VEGF и p16INK4a объясняются тем, что онкопротеин Е6 ВПЧ имеет относительно слабую самостоятельную и краткосрочную активность по сравнению с окнопротеином Е7 [15]. M. Branca и соавт указывают, что стимуляция экспрессии VEGF посредством воздействия онкопротеина Е6 ВПЧ является одним из вариантов нарушения ее регуляции [7]. Что касается, онкопротеина Е7, вероятно, он оказывает слабое влияние на снижение иммунореактивности Е-кадгерина, которое в основном связано с неопластической трансформацией клеток. У 2 женщин, инфицированных высокоонкогенными типами ВПЧ, отсутствие экспрессии VEGF и неизмененное распределение Е-кадгерина сочеталось с очаговой экспрессией p16INK4a. По-видимому, у этих женщин поражение представляет собой продуктивную вирусную инфекцию. О такой возможности свидетельствуют данные литературы [8].
При проведении анализа экспрессии изученных маркеров было обнаружено, что у 8 из 25 женщин с SIL низкой степени тяжести отсутствие экспрессии p16INK4a и VEGF сочеталось с расположением Ki-67 позитивных клеток в нижней трети эпителия, экспрессией Е-кадгерина в клеточных оболочках. По результатам ВПЧ Digene теста эти женщины были инфицированы низкоонкогенными типами. Исходя из этого, у них можно предполагать регрессию патологического процесса в будущем и рекомендовать наблюдение с цитологическим контролем.
У других 5 женщин данной группы обнаружены аналогичные изменения изученных маркеров, за исключением p16INK4a, экспрессия которого была очаговой и располагалась в клетках парабазального слоя. Согласно ВПЧ Digene тесту, 2 из них были инфицированы
низкоонкогенными типами, и 3 - высокоонкогенными. Тем не менее, особенности экспрессии p16INK4a указывают на инфицирование ВПЧ, находящимся в эписомальной форме, т.е. не интегрированном в ДНК пролиферирующих клеток, уровни экспрессии остальных маркеров были близкими к таковым в ткани неизмененной шейки матки и у этих женщин также можно ожидать регресс заболевания.
Особого внимания заслуживают 8 женщин с SIL низкой степени тяжести, инфицированных высокоонкогенными типами ВПЧ, у 4 из которых экспрессия p16INK4a была диффузной, а у 4 - очаговой, притом в клетках базального слоя, что свидетельствует об интеграции ВПЧ в геном клеток эпителия. У женщин с очаговой экспрессией p16INK4a экспрессия Ki-67 была относительно низкой, наблюдалась очаговая экспрессия VEGF, цитоплазматическая локализация Е-кадгерина в нижней трети эпителия, остальные показатели мало отличались от ткани неизмененной шейки матки. У женщин с диффузной экспрессией p16INK4a, промежуточным уровнем экспрессии Ki-67 и очаговой экспрессией VEGF, отмечалось патологическое распределение Е-кадгерина в средней трети эпителия. У этих 8 женщин нельзя исключить прогрессирования патологического процесса.
Рис. 5. Экспрессия Е-кадгерина при SIL Рис. 6. Патологическая экспрессия Е-кадгерина
низкой степени тяжести. В нижней трети наблюдается в 2/3 эпителия.
эпителия определяется патологическое распределение экспрессии Е-кадгерина в виде цитоплазматического окрашивания атипических клеток, в то время как в верхней половины
Еще у 4 женщин обнаружены диффузная экспрессия p16INK4a, высокий уровень экспрессии Ki-67, очаговая (у 3) и диффузная экспрессия VEGF (у 1), патологическое распределение Е-кадгерина в клетках средней трети эпителия. Другими словами, результаты
иммуногистохимического исследования биоптированной ткани шейки матки у этих женщин свидетельствуют о существенной тяжести патологического процесса в эпителии. В связи с этим в отношении этих женщин целесообразно применять лечебные мероприятия схожие при SIL высокой степени тяжести.
Все 28 женщин с SIL высокой степени тяжести были инфицированы высокоонкогенными типами ВПЧ. В биоптированной ткани шейки матки у 21 женщины показатели экспрессии всех изученных нами биомаркеров приближались к таковым при плоскоклеточной карциноме, что свидетельствует о необходимости проведения хирургического лечения. У остальных 7 женщин в патологически измененной ткани шейки матки Ki-67 позитивные клетки занимали 1/3 - 2/3 эпителия, у 3 из них отмечалось мало измененное распределение Е-кадгерина, у 4 -патологическое распределение последних определялось лишь в нижней трети эпителия. Кроме того, экспрессия VEGF у них была очаговой (у 5) или отсутствовала (у 2). При морфологическом исследованим ткани шейки матки у этих женщин диагностирован CIN2. Учитывая результаты иммуногистохимического исследования патологически измененной шейки матки данные женщины могут быть подвергнуты более щадящим методам терапии.
Сопоставив результаты экспрессии всех изученных быомаркеров, мы пришли к выводу, что диагностика предраковых состояний шейки матки, должна быть основана не только на морфологических критериях, но и результатах иммуногистохимического исследования. Они позволяют эпителиальные изменения со структурными особенностями CIN1/SIL низкой степени тяжести у части пациенток рассматривать в качестве продуктивной вирусной инфекции, которая может самопроизвольно подвергнуться регрессии, тогда как у других можно предполагать развитие неопластического процесса [19].
Выводы
Проведенное нами исследование показало, что поражения со структурными особенностями CIN2 имеют разный злокачественный потенциал и соответственно морфологические критерии данного патологического процесса не отражает сущности биологического процесса. По-видимому, более целесообразным представляется объединение CIN2 и CIN3, и выделение SIL двух степеней тяжести [3, 11]. Следует отметить, что иммуногистохимическое исследование способствует не только определению сущности плоскоклеточного интраэпителиального поражения, но и, что особенно важно, индивидуального прогноза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. и соавт. Экспрессия белка р 16 в клетках некоторых распространенных форм рака//. Архив патологии - 2004 - №5 -с.3-5
2. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление, 2003. - т.2. - №4. - с.31-38.
3. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки // В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. - М.: Медпресс, 1999. - с.21-24.
4. Кравинская Т. А. Результаты лечения доброкачественных заболеваний шейки матки в условиях высокой нагрузки ВПЧ // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: научное издание.— М.: Пантори, 2009.— С. 106.
5. Минкина Г.Н. Предраковые заболевания шейки матки: диагностика и лечение // Качество жизни. Медицина, 2004. - №3(6). - с.32-34
6. Baak JPA, Kruse A-J, Garland SM, et al. Combined p53 and retinoblastoma protein detection identify persistent and regressive cervical high-grade squamous intraepithelial lesions. Am J Surg Pathol 2005;29:1062-1066
7. Branca M, Ciotti M, Santini D, et al. p16INK4A expression is related to grade of CIN and high-risk human papillomavirus but does not predict virus clearance after conization or disease outcome//Int J Gynecol Pathol - 2004 - Vol. 23 - p. 354-65
8. Branca M, Giorgi C, Santini D, et al Aberrant expression of VEGF-C is related to grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and high risk HPV, but does not predict virus clearance after treatment of CIN or prognosis of cervical cancer //J Clin Pathol - 2006 -Vol. 59 - p. 40-47
9. Caberg J-H, Hubert M,.Begon DY, et al Silencing of E7 oncogene restores functional E-cadherin expression in human papillomavirus 16-transformed keratinocytes//Carcinogenesis - 2008 - Vol. 29 -p.1441-1447
10. Clement PB, Young RH. Atlas of gynecologic surgical pathology, 2008 Elsevier
11. Heatly MK How should we grade CIN?//Histopathology - 2002 - Vol. 40 - p. 377-390
12. Keating J.T., Cviko A., Reithdorf S., et al. Ki-67, cyclin E, and p16INK4 are complimentary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related cervical neoplasia // Am J Surg Pathol - 2001 - Vol. 25 - P. 884-91
13. Kuo KT, Chang HC, Hsiao CH et al. Increased ki-67 proliferative index and absence of p16INK4a in CIN-HPV related pathogenic pathways different from cervical squamous intraepithelial lesion//British J Ophthalmol - 2006 - Vol. 90 - p. 894-899
14. Lopez-Ocejo O, Viloria-Petit A, Bequet-Romero M, et al. Oncogenes and tumor angiogenesis: the HPV-16 E6 oncoprotein activates the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene promoter in a p53 independent manner//Oncogene - 2000 - Vol. 19 - p.4611-20
15. Oda H, Kumar S, Howley PM. Regulation of the Src family tyrosine kinase Blk through E6AP-mediated ubiquitination//Proc Natl Acad Sci USA - 1999 - Vol. 96 - p. 95579562
16. Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, et al. Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1a// Genes Dev - 2000 - Vol. 14 - p. 34-44
17. Trimble CL, Piantadosi S, Gravitt P, et al. Spontaneous regression of high-grade cervical dysplasia: effects of human papillomavirus type and HLA phenotype. Clin Cancer Res 2005;11:4717-4723
18. Tsoumpou I, Arbyn M, Kyrgiou M et al. P16INK4a immunostainig in cytological and histological specimens from the uterine cervix:A systematic review and meta-analysis// Cancer Treatment Rev - 2009 - Vol. 35 - p. 210-220
19. Wright TC, Kurman RJ. Precanceruos lesions of the cervix. In Blaustein’s pathology of the female genital tract - 5th ed. New York Berlin Heidelberg, 2002, p. 253-322
STUDY OF EXPRESSION P16INK4A, KI-67, VEGF AND E-CADHERIN SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL
LESIONS OF CERVIX
M.V. Shamarakova
The article presents the results of a study of the functional state of squamous intraepithelial lesions of the cervix, using modern molecular biology techniques, the selection of biomarkers to facilitate the diagnosis of epithelial proliferative changes, and determine the flow of precancerous cervical conditions. The study showed that lesions with structural features of CIN2 have different malignant potential and therefore the morphological criteria of a pathological process does not reflect the nature of the biological process.
Key words: squamous intraepithelial lesions, cervix, immunohistochemical markers.
Шамаракова Марина Викторовна - младший научный сотрудник патологоанатомического отделения ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России Тел. 8-495-438-23-11, 8-910-430-48-24 E-mail: mshamarakova@yandex.ru
