CC BY
36
Вопросы ТЕРАПИИ
ИНГИБИТОР НЕЙРАМИНИДАЗЫ В ТЕРАПИИ ГРИППА
О. И. Афанасьева, Е. Г. Головачева, Л. В. Волошук, К. К. Милькинт, А. Л. Мукашина, Л. В. Осидак, В. П. Ариневский
Научно-исследовательский институт гриппа,
Северо-Западное отделение Российской академии медицинских наук, С-Петербург
Представлены результаты изучения лечебной эффективности осельтамивира (в капсулах и в суспензии) при терапии пациентов разного возраста (110 взрослых и 88 детей в возрасте от 1 до 17 лет), госпитализированных с гриппом, обусловленном, в том числе, и вирусом типа А/H 1N 1/Калифорния/04/09. Эффективность препарата была достоверно более значимой при назначении его в первые 24 часа от начала появления клинических симптомов гриппозной инфекции и, как правило, у взрослых и детей старшего возраста. Сокращение продолжительности интоксикации и катарального синдрома происходило на фоне нормализации уровня провоспалительных цитокинов (IL-10, IL-8), а также баланса системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Отмечена положительная динамика интерферонового статуса. Показано незначительное действие препарата в отношении ОРИ не гриппозной этиологии. Применение осельтамивира эффективно и безопасно как у взрослых, так и у детей разного возраста.
Ключевые слова: грипп, ОРИ, дети, взрослые, осельтамивир, цитокины УДК 616.921:615.37
Контактная информация: Афанасьева Ольга Ивановна — к.м.н, ст. н. сотр. НИИ гриппа СЗО РАМН; 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 15/17; child@influenza.spb.ru
Inhibitors of Neuraminidase in Therapy of Influenza
O. I. Afanasyeva, E. G. Golovacheva, L. V. Voloshchuk, K. K. Milkint, A. L. Mukashina, L. V. Osidak, V. P. Drinevsky
Research Institute of Influenza Northwestern Branch of Russian Academy of Medical Sciences
The article presents the results of research on therapeutic efficacy of Oseltamavir (capsules and suspension) for treatment of patients of various age (110 adults and 88 children aged from 1 to 17 years), hospitalized with influenza, associated particularly with virus А/H 1N 1/California/04/09. The efficacy of the preparation was reliably more significant when prescribed within first 24 hours after appearance of clinical syndromes of influenza infection. As a rule this happened in grownups and in children of older age. The reduction of duration of intoxication and catarrhal syndrome proceeded together with normalization of the level of proinflammatory cytokines (IL-1 в, IL-8), as well as normalization of the system of lipid peroxidation balance and antioxidant protection. The improvement of interferon status was registered. Insignificant action of drug on ARI of non-influenza etiology was demonstrated. The application of Oseltamavir is safe for both adults and children of different age.
Key words: influenza, ARI, children, adults, Oseltamavir, cytokines
С появлением в популяции новых антигенных Цель исследования: изучить клиническую эффектив-
вариантов вирусов гриппа, резистентных к известным ность и влияние на иммунную систему ингибитора нейра-противовирусным препаратам и способных вызывать у минидазы при лечении гриппа у детей и взрослых. людей прогрессирующие полиорганные поражения, на- . ,
,, _ Материалы и методы исследования
бирают популярность препараты селективного действия — 1
В эпидемические по гриппу сезоны 2008 —
ингибиторы нейраминидазы, в частности — осельтами-
- _ _ . 2009 гг. проведено изучение лечебной эффективности
вир, блокирующий ключевой фермент репликации виру. ингибитора нейраминидазы осельтамивира (Тамифлю), сов гриппа типа А и В — нейраминидазу, контролирую- '
для чего было осуществлено комплексное клинико-ла-щую процессы инфицирования клеток хозяина и выхода пп - п
' г -г г бораторное обследование 88 детей в возрасте от 1 го-
из них вирионов. Предотвращая репликацию вирионов, , -, , , л ,п
г r „ г г г 'да до 17 лет и 110 взрослых с 18 до 60 лет, госпитали-
препарат препятствует дальнейшему распространению Пгс г- - rs гыс г- п п
^^^ у г г г зированных в ДГБ Святой Ольги и ГИБ им. С. П. Боткина
гриппозной инфекции в организме. Осельтамивир (Санкт-Петербург), с диагнозом грипп. Пациенты вошли
(Tamiflu), производства ф. Хоффманн — Ля рош Лтд., в состав двух групп (основной и контрольной). Дети из
Швейцария, разрешен для лечения и профилактики основной группы получали препарат осельтамивир (Та-
гриппа у взрослых и детей старше 1 года с 1999—2000 мифлю) в двух лекарственных формах (в капсулах или в
i-v а во время пандемии ф^а обусловленного виру- суспензии) в возрастных дозировках, взрослые — по 75
сом А/Н1Ж/Калифорния/°4/09 предложен как пре- мг в капсулах 2 раза в день в течение 3—5 дней. Всем
парат выбора, наряду с другим ингибитором нейрамини- пациентам, кроме того, назначалась адекватная патоге-
дазы — занамивиром, причем по рекомендации ВОЗ, при нетическая терапия.
необходимости его можно использовать с лечебной Этиологию ОРИ устанавливали путем обнаружения
целью у беременных и кормящих женщин, а также у детей антигенов возбудителей в эпителии нижних носовых хо-
первого года жизни [1—3]. дов экспресс-методом иммунофлуоресценции (ИФМ) со
Таблица 1. Характеристика наблюдаемых групп пациентов при испытании лечебной эффективности осельтамивира
Признак Частота признака в наблюдаемых группах (абс./%)
Дети, n = 88 Взрослые, n = 110
Осельтамивир, n = 48 Контроль, n = 40 Осельтамивир, n = 59 Контроль, n = 51
Возраст 1—7 лет 14/29,2 14/35,0 - -
12-17 лет 34/70,8 26/65,0 - -
19—29 лет - - 18/30,5 16/31,4
> 30 лет - - 41/69,5 35/68,6
Пол М 30/62,5 26/65,0 48/81,4 43/84,3
Ж 18/37,5 14/35,0 11/18,6 8/15,7
Нозологический диагноз Ринофарингит 36/75,0 28/70,0 49/83,1 40/78,4
Бронхит 6/12,5 6/15,0 10/16,9 11/21,6
Сопутствующая патология ЧДБ 5/10,4 4/10,0 4/6,8 5/9,8
Хр. тонзиллит 6/12,5 3/7,5 3/5,1 4/7,8
Аллергозы 9/18,6 7/17,5 6/10,2 5/9,8
Без патологии 28/58,3 26/65,0 46/77,9 37/72,6
Этиология Грипп H1N1 10/20,8 8/20,0 4/6,8 2/3,9
H3N2 8/16,7 6/15,0 13/22,0 9/17,6
B 7/14,6 4/10,0 7/11,9 8/15,7
H1N1 Калифорния 11/22,9 9/22,5 32/54,2 30/58,8
Адено 4/8,3 5/12,5 2/3,4 1/2
Мп инфекция 2/4,2 3/7,5 1/1,7 1/2
Другие ОРИ 6/12,5 5/12,5 - -
стандартными препаратами флюоресцирующих антител (использовались диагностические наборы ООО «Предприятие по производству диагностических препаратов» при НИИ гриппа СЗО РАМН), а также генетического материала вирусов методом ПЦР (применялись тест-системы «АмплиСенс», ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспрот-ребнадзора). Вирусная этиология заболеваний устанавливалась также методом вирусовыделения на куриных эмбрионах и в культуре клеток MDCK с последующим подтверждением с помощью серологических тестов (ИФА, РСК, РТГА) [4, 5].
Эффективность применения осельтамивира оценивалась по продолжительности клинических проявлений заболевания и динамике лабораторных показателей, среди которых, кроме показателей рутинных методов исследования (общий анализ крови и мочи — ОАК и ОАМ, пече-
ночные пробы — АлАТ и АсАТ, содержание мочевины в сыворотке крови), была проведена оценка активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с определением уровней малонового диальдегида (МДА) и компонентов антиоксидантной защиты — общего антиок-сиданта в сыворотке крови (ОАО) и супероксиддисмута-зы (СОД) в эритроцитах с использованием реактивов Randox Laboratories Ltd. (США) [6—8]. Кроме того, оценивали динамику ряда иммунологических показателей, выполненных иммуноферментным методом (наборы ООО «Вектор Бест» Новосибирск и ООО «Цитокин» Санкт-Петербург). Определяли содержание интерферонов (ИФН) а и у в сыворотке крови, а у детей также уровень их индуцированной (ИФНинд) продукции in vitro (ИФН-а — вирусом болезни Ньюкастла и ИФН-у — фитогемагглютини-ном) [9]. Кроме того, осуществляли определение уровня
Таблица 2. Клиническая симптоматика у пациентов при изучении лечебной эффективности осельтамивира
Клинические симптомы Всего с симптомами в группах наблюдения (абс./%)
Дети, n = 88 Взрослые
Осельтамивир, n = 48 Контроль, n = 40 Осельтамивир, n = 59 Контроль, n = 51
Повышение t °С (100%) 37,5-38,5 24/50,0 18/45,0 2/3,4 3/5,9
38,6-39,0 13/27,1 12/30,0 23/40,0 15/29,4
> 39 11/22,9 10/25,0 34/57,6 33/64,7
Интоксикация (100%) Головная боль 19/39,6 15/37,5 25/65,8 34/66,7
Слабость 21/43,6 13/32,5 49/83,1 39/76,3
Миалгия 8/16,7 7/17,5 38/64,4 36/70,6
Озноб/Жар 24/50,0 17/42,5 30/50,8 28/54,9
Носовое кровотечение 5/10,4 3/7,5 5/8,6 3/5,9
Катаральные симптомы (100%) Заложенность носа 14/29,2 12/30,0 21/55,3 21/56,8
Ринит 18/37,5 14/35,0 25/65,8 24/64,9
Гиперемия зева 43/89,6 37/92,5 22/57,9 23/62,2
Кашель 22/45,8 16/40,0 30/78,9 29/78,4
Боль в горле 18/37,5 19/47,5 22/57,9 23/62,2
Обструктивный синдром 7/14,7 3/7,5 - -
Жесткое дыхание 48/100 39/97,5 21/55,3 22/59,5
Хрипы в легких 6/12,5 4/10,0 11/18,6 10/19,6
общего IgE и провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) ip и 8 в сыворотке крови [10]. Все лабораторные исследования проводились дважды (до начала лечения и перед выпиской на 7—10-й день).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Exel 7. 0 и Statistica 5. 5 (StatSoft Inc., США). Применялись критерии Стьюдента, Манна-Уитни. Изменение количественных переменных в ходе исследования оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05 [11].
Результаты и их обсуждение
Наблюдаемые группы пациентов были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим признакам: возрасту, полу, клиническим симптомам заболевания и фоновой патологии. Это были заболевшие лица с клиническими признаками гриппа, для лечения которых не требовалось назначения антибактериальных препаратов. В 12,5—21,5% случаев у детей и взрослых инфекция осложнялась бронхитом. Фоновая патология, имевшая мес-
то чаще у детей, чем у взрослых, в основном, была представлена различными проявлениями аллергопатологии, хронической ЛОР-патологией, частыми ОРИ в анамнезе (табл. 1).
В этиологии заболеваний преобладали вирусы гриппа, при этом пандемичный вирус гриппа А(Н1Ж) Калифорния/04/09 у взрослых определялся почти в 3 раза чаще, чем у детей. Вместе с тем, у 24 детей, включенных в наблюдение (12 в основной группе и 12 — в контрольной), при типичной клинической симптоматике гриппа (интоксикация, подъем температуры тела 1 39—40 °С, катаральные симптомы в носоглотке) антигены вирусов гриппа не были обнаружены. Из других возбудителей ОРЗ выделялись аденовирусы и микоплазма пневмонии (Мп), РС-вирусы, парагрипп 1 и 2 типа.
У всех пациентов, включенных в исследование, наблюдалось острое начало заболевания с повышением температуры тела выше 37,5 °С (у 50% детей и примерно у 90% взрослых температура тела была выше 38,6 °С), катаральные симптомы в носоглотке и синдром интоксикации различной степени выраженности. Статис-
*— различия показателей статистически значимы по отношению к контрольной группе
тически значимых различий в частоте регистрации тех или иных симптомов в соответствующих сравниваемых группах в начале заболевания не выявлено (табл. 2).
На фоне лечения осельтамивиром детей младшей возрастной группы в сравнении с пациентами, не получав-
1 сутки приема 2 сутки
□ Интоксикация у детей < 7 лет
□ Интоксикация у старших детей
□ Интоксикация у взрослых
Рисунок 1. Эффективность осельтамивира в зависимости от сроков приема у пациентов разного возраста в днях
шими этиотропной терапии, отмечено достоверное снижение продолжительности лихорадочного периода на 2,9 дня, других симптомов интоксикации, в среднем, на 1,9 дня (р m 0,05). Также наблюдалось и достоверное сокращение длительности катаральных симптомов — ринита и кашля, но существенной разницы в продолжительности бронхообструктивного синдрома у детей исследуемой и контрольной групп не выявлено (табл. 3).
Подобная закономерность отмечалась и при изучении эффективности осельтамивира у старшей (12— 17 лет) группы пациентов. На фоне препарата сокращался острый период течения инфекции, при этом статистически значимо быстрее угасали основные симптомы инфекционного процесса по сравнению с контрольной группой: лихорадочная реакция (1,3 + 0,27 против 3,6 + 0,4 дня), симптомы интоксикации (2,1 + 0,2 против 3,4 ± 0,1 дня).
Кроме того, у пациентов с верифицированным гриппом обращало внимание наличие миалгий в 16,7% случаев, которые при лечении осельтамивиром исчезали по мере снижения температуры и других симптомов интоксикации на 2,3 + 0,2 дня раньше по сравнению с группой контроля (p < 0,05) (табл. 4).
Влияние препарата на катаральный синдром касалось отдельных симптомов — ринита и осиплости голоса, сокращая их продолжительность на 2,0 дня (p < < 0,05). В наших наблюдениях синдром бронхообструк-ции при гриппе наблюдался, как правило, у детей с бронхиальной астмой, хотя был непродолжительным и не вызывал осложнений со стороны легких. Длительность интоксикационного синдрома у пациентов, получавших осельтамивир при гриппе, сокращалась, в среднем, на 2,3 дня, при этом продолжительность всего инфекционного процесса в целом была короче на 2 дня (p < 0,05). Осложнения со стороны ЛОР-органов (в основном за счет отитов) наблюдались у детей с аллерго-патологией и хроническими заболеваниями носоглотки, а также часто болеющих ОРИ.
Следует отметить более выраженную эффективность осельтамивира при лечении именно гриппа, тогда как при ОРИ не гриппозной этиологии его влияние на основные клинические симптомы заболевания менее значительны.
Проведенные наблюдения у взрослых пациентов показали, что своевременное лечение осельтамивиром статистически значимо сокращало длительность заболевания по сравнению с больными контрольной группы (p < 0,005) (табл. 5).
Интенсивность и продолжительность интоксикационного (головная боль, слабость, тошнота, сыпь и др.) и катарального (слезотечение, чиханье, насморк, гиперемия зева и др.) синдромов были меньше выражены среди лиц, получавших осельтамивир.
Таблица 3. Продолжительность клинических симптомов гриппа у детей младшего возраста (от 1 до 7 лет) при изучении лечебной эффективности осельтамивира
Клинические симптомы П родолжительность клинических симптомов в днях (М ± m)
Осельтамивир, n = 14 Контроль, n = 14
Повышение t °С (100%) > 38,6 2,0 ± 0,2 * 4,9 ± 0,2
Интоксикация (100%) Недомогание 2,1 ± 0,2 * 3,9 ± 0,2
Миалгии 2,1 ± 0,2* 3,9 ± 0,2
Головная боль 1,5 ± 0,2 1,9 ± 0,2
Катаральные симптомы (100%) Ринит 4,2 ± 0,1* 6,8 ± 0,2
Кашель 4,2 ± 0,2* 6,8 ± 0,2
Осиплость голоса 3,3 ± 0,2 3,6 ± 0,2
Стеноз гортани 3,0 ± 0,2 4,2 ± 0,2
Обструктивный синдром 5,2 ± 0,2 6,0 ± 0,2
Частота развития осложнений (абс./%) 2/14,3 3/21,4
Продолжительность заболевания 5,2 ± 0,2 * 6,9 ± 0,2
Таблица 4. Характеристика клинической симптоматики у детей старшего возраста 1 2—1 7 лет с гриппом и ОРИ при изучении лечебной эффективности осельтамивира
Клинические симптомы Продолжительность симптомов в группах наблюдения (в днях)
Грипп, (п = 35) ОРИ, (п = 25)
Осельтамивир, п = 22 Контроль, п = 13 Осельтамивир, п = 12 Контроль, п = 13
Повышение \ °С (100%) 38,6—39,0 1,3 ± 0,3* 3,6 ± 0,2 3,9 ± 0,2 ** 4,5 ± 0,3
> 39 1,5 ± 0,2* 3,1 ± 0,2 3,2 ± 0,1** 3,9 ± 0,1
Интоксикация (100%) Адинамия, гол.боль 2,2 ± 0,2* 4,3 ± 0,2 4,1 ± 0,2** 4,5 ± 0,2
Миалгия 2,4 ± 0,2* 4,7 ± 0,2 0 0
Нос. кровотечение 1,5 ± 0,2 1,5 ± 0,2 1,6 ± 0,2 1,8 ± 0,2
Катаральные симптомы (1 00%) Ринит 3,8 ± 0,1* 5,8 ± 0,2 5,4 ± 0,2 ** 6,1 ± 0,2
Кашель 4,2 ± 0,2 5,2 ± 0,2 6,7 ± 0,2** 6,7 ± 0,2
Конъюнктивит 1,2 ± 0,1 2,0 ± 0,2 3,2 ± 0,2** 4,4 ± 0,2
Осиплость голоса 2,0 ± 0,3* 3,9 ± 0,2 3,5 ± 0,2 3,9 ± 0,2
Изменения в легких 0 0 4,3 ± 0,2** 5,0 ± 0,2
Обструктивный синдром 1,5 ± 0,2 1,9 ± 0,2 4,3 ± 0,2** 5,4 ± 0,2
Стеноз гортани 2,0 ± 0,2 2,0 ± 0,2 3,4 ± 0,2 4,0 ± 0,2
Осложнения (абс./%) 3/13,6* 4/30,7 2/16,6 3/23,1
Продолжительность заболевания 4,9 ± 0,2* 6,9 ± 0,2 7,1 ± 0,2** 7,8 ± 0,2
*— различия показателей статистически значимы по отношению к контрольной группе; ** — различия показателей статистически значимы по отношению к основной группе пациентов с гриппом
Таблица 5. Продолжительность клинических симптомов у взрослых с гриппом при исследовании эффективности осельтамивира
Симптомы Продолжительность симптомов в группах наблюдения (в днях)
Сезонный А(И1Ы1) Калифорния/04/09
Осельтамивир, (п = 29) Контроль, (п = 31) Осельтамивир, (п = 30) Контроль, (п = 20)
Острый период заболевания 4,6 ± 0,6* 6,4 ± 1,1 5,1 ± 1,2 5,6 ± 1,5
Интоксикация 4,5 ± 0,8 4,9 ± 1,2 4,8 ± 1,5 4,8 ± 1,0
Лихорадка 3,3 ± 0,5* 4,8 ± 0,5 2,6 ± 0,6* 3,7 ± 0,7
Кашель 5,0 ± 1,1* 6,9 ± 0,8 5,2 ± 1,6* 6,2 ± 0,6
Ринит 3,3 ± 1,1* 4,3 ± 0,4 3,2 ± 0,5* 4,3 ± 1,5
Осложнения (абс./%) 7/24,1* 14 /45,2 7/23,3* 11/55,0
* — различия показателей статистически значимы по отношению к контролю
Доказано, что применение осельтамивира оказалось более эффективным при лечении пациентов с гриппом при условии назначения его в первые сутки заболевания, как у взрослых, так и у детей разного возраста (рис. 1).
В патогенезе гриппа, независимо от возраста, значительную роль играет дисбаланс системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ), результатом которого является увеличение уровня малонового диальдегида (одного из продуктов
Таблица 6. Динамика показателей ПОЛ—АОЗ при апробации лечебной эффективности осельтамивира
Группы ОАО (М ± т) СОД (М ± т) МДА в сыворотке крови (М± т)
Спонтанная Прирост после стимуляции
1 2 1 2 1 2 1 2
Осельтамивир Грипп, п = 20 1,22 ± 0,02 1,58 ± 0,04 * * * 143,3 ± 1,6 185,3 ± 2,1 * * * * 3,84 ± 0,1 2,85 ± 0,1 * * * 2,94 ± 0,1 1,63 ± 0,1 * * *
ОРИ, п = 20 1,32 ± 0,04 1,63 ± 0,1* 158,3 ± 2,6 175,3 ± 2,5* 3,42 ± 0,1 2,15 ± 0,1* 1,87 ± 0,1 1,72 ± 0,1
Контроль Грипп, п = 20 1,35 ± 0,03 1,32 ± 0,02 146,5 ± 2,3 160,2 ± 2,8 3,51 ± 0,1 3,42 ± 0,1 2,03 ± 0,1 1,85 ± 0,1
ОРИ, п = 20 1,32 ± 0,02 1,46 ± 0,03 160,3 ± 2,1 163,3 ± 2,5 3,22 ± 0,1 2,75 ± 0,1 1,75 ± 0,1 1,48 ± 0,1
Норма 1,28—1,83 ммоль/л [7] 164,0—240,0 Ед/л [8] 2,62—3,58 мкмоль/л [6] 0,58—2,40 мкмоль/л [6]
1 — исследование в начале заболевания, 2 — исследование перед выпиской, п — число пациентов; * — различия показателей статистически значимы по отношению к 1 исследованию; ** — по отношению к контролю
Таблица 7. Динамика уровня цитокинов разных типов у больных с гриппом при исследовании лечебной эффективности осельтамивира
Показатель (пг/мл) Дети Взрослые
Осельтамивир, п = 20 Контроль, п = 20 Осельтамивир, п = 30 Контроль, п = 30
ИФН-а Циркулирующий 1 65,3 ± 2,4 67,8 ± 3,6 81,8 ± 3,7 65,8 ± 2,6
2 50,0 ± 2,1* 58,1 ± 3,2 68,1 ± 4,8* 63,6 ± 3,9
Индуцированный 1 124,4 ± 3,4 128,3 ± 3,5 — —
2 143,8 ± 1,5* 95,3 ± 2,9*,** — —
ИФН-у Циркулирующий 1 35,0 ± 4,2 42,6 ± 3,8 43,1 ± 2,6 48,5 ± 3,4
2 45,0 ± 3,3* 31,9 ± 2,2 47,2 ± 4,1* 21,9 ± 2,1**
Индуцированный 1 110,0 ± 4,3 115,7 ± 2,6 — —
2 126,3 ± 3,9*,** 90,8 ± 3,6** — —
ИЛ-8 Циркулирующий 1 127,3 ± 3,7 135,3 ± 5,3 114,5 ± 2,7 115,8 ± 4,7
2 98,6 ± 3,5*,** 124,2 ± 4,7 107,3 ± 4,3** 114,2 ± 5,2
ИЛ-1 в Циркулирующий 1 86,5 ± 4,9 78,6 ± 4,2 67,5 ± 5,3 65,2 ± 3,7
2 42,9 ± 3,8*,** 67,4 ± 4,5 36,0 ± 4,1*,** 55,7 ± 4,1
1, 2 — как в таблице 6; * — различия статистически значимы по отношению к контрольной группе; ** — по отношению к первому исследованию
ПОЛ) наряду со снижением общего антиоксиданта сыворотки крови и супероксиддисмутазы в эритроцитах. По динамике этих показателей показано, что при лечении осельтамивиром, особенно у больных гриппом, наблюдается восстановление активности ПОЛ и АОЗ, что клинически коррелирует с более быстрой редукцией синдрома интоксикации (табл. 6).
В период ранней реконвалесценции у детей разного возраста и взрослых, получавших осельтамивир, отмечалось статистически значимое снижение уровня циркулирующего ИФН-а, тогда как у пациентов контрольных групп динамика этого показателя отсутствовала (табл. 7).
При изучении динамики уровня циркулирующего ИФН-у наблюдалась обратная картина. При сравнении
данных, полученных в начале заболевания и в период реконвалесценции, отмечалось статистически значимое снижение содержания ИФН-у в контрольной группе (р < 0,05) и отсутствие динамики в основной группе (р > > 0,05). У детей, получавших осельтамивир, к периоду ранней реконвалесценции показатели индуцированной продукции in vitro всех типов интерферонов статистически значимо повышались, тогда, как у пациентов группы контроля наблюдалось статистически значимое снижение этих показателей. Полученные данные свидетельствуют о повышении функциональной активности иммунокомпе-тентных клеток, возможно за счет уменьшения антигенной нагрузки на организм [12].
Кроме того, у пациентов всех возрастов, получавших осельтамивир, отмечалось статистически значимое снижение уровня ИЛ-lß и -8 в сыворотке крови (р = = 0,0012), тогда как у пациентов контрольной группы отмечалась лишь тенденция к его снижению (р = 0,2351). Полученные данные подтверждались сокращением продолжительности местного воспалительного процесса и лихорадочного периода, на длительность которых ИЛ-lß оказывает непосредственное влияние при гриппе и других ОРИ [13].
Если на фоне приема осельтамивира снижение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови отмечалось в 72,7% случаев и наблюдалось сокращение продолжительности острого периода заболевания, то в контрольной группе снижение этого показателя отмечалось только в 35% случаев, что сопровождалось большей продолжительностью воспалительного процесса.
Кроме того, на фоне препарата наблюдалось статистически значимо доказанное более редкое развитие осложненного течения заболевания у всех возрастных групп, что совпадает с данными зарубежных авторов о снижении вероятности вторичных осложнений при использовании для лечения гриппа ингибиторов нейрамини-дазы [2].
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высокой противовирусной активности осельтамивира, что способствует восстановлению нарушенного баланса цитокинов, активно синтезируемых при распространении возбудителей в организме, и соответственно уменьшается период интоксикации и катарального синдрома, что в целом сокращает острый период заболевания.
Каких-либо нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом осельтамивира, в том числе расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта, отмеченных в других исследованиях, не было зарегистрировано. Не было выявлено и отрицательного влияния осельтамивира на динамику показателей периферической крови, а проведенная оценка динамики биохимических показателей (мочевины, АлАТ, АсАТ и щелочной фосфатазы в сыворотке крови) показала отсутствие нежелательного воздействия препа-
рата на печень и почки пациентов, т. е. подтвердила безвредность применения осельтамивира в комплексной терапии больных гриппом.
Заключение
Таким образом, включение осельтамивира в комплексную терапию пациентов всех возрастных групп с гриппом рекомендовано в первые сутки от начала заболевания. Осельтамивир не является индуктором интерферона, а повышение функциональной активности ИКК in vitro, вероятно, связано с его этиотропным действием и снижением антигенной нагрузки на организм.
Литература:
1. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic / P. Ward et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2005. — V. 55 (Suppl 1). — Р. 15—21.
2. Neuraminidase Inhibitor Resistance after Oseltamivir Treatment of Acute Influenza A and B in Children / Iain Stephenson et al. // Clinical Infectious Diseases. — 2009. — V. 48. — Р. 389—396. http://www.journals.uchicago.edu/doi/full/10.1086/596311- fn1#fn1
3. Whitley RJ. Oral oseltamivir treatment of influenza in children / R.J. Whitley, F.G. Hayden, K.S. Reisinger // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2001. — V. 20. — P. 127—133.
4. Лабораторная диагностика острых респираторных и других вирусных инфекций / А.А. Соминина [и др. ] // Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия: под ред. О.И. Киселева. — СПб, 2003. — С. 70—90.
5. Электронный ресурс. Доступ URL http://revolution.allbest.ru/ medicine/00103559_0.html
6. David R. Janero. Malondialdegide and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury // Free Radical Biology & Medicine. — 1990. — V. 9. — P. 515—540.
7. A novel method for measuring antioxidant capacity and its application to monitoring the antioxidant status in premature neonates / N. Miller J. et al. // Clinical Science. — 1993. — V. 84. — P. 407— 412.
8. Cass A.E.G. Superoxide dismutases // Top. Mol. Struct. Biol. — 1985. —V. 6 — P. 121—156.
9. Состояние системы перекисного окисления липидов — антиок-сидантная защита при острой респираторной инфекции у детей и принципы патогенетической терапии /А.А. Аненков и др. // Педиатрия. —1 989. — № 1. — С. 27—30.
10. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.
11.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: МедиаСфера, 2002. — 312 с.
12. Продукция интерферонов у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями / Е.Г. Головачева, Л.В. Осидак, Е.В. Образцова, О.И. Афанасьева // Медицинская иммунология. — 2009. — Т. 11, № 2—3. — С. 205—214.
13. Железникова Г.Ф. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к имму-нокоррекции / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова // Детские инфекции. — 2003. — № 3. — С. 58—61.
