CC BY
70
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ CASE REPORT
DOI: 10.17816/mechnikov2018102113-120
■ ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ СИНДРОМ И АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛИТ
А.Р. Белогуров1, В.И. Мазуров2, Е.Н. Цыган1, В.В. Тыренко1, М.М. Топорков1, И.С. Буряк}, С.В. Воронин1, А.В. Соболев1
1 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова», кафедра факультетской терапии, Санкт-Петербург, Россия;
2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», кафедра терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда, Санкт-Петербург, Россия
Для цитирования: Белогуров А.Р., Мазуров В.И., Цыган Е.Н., и др. Гемофагоцитарный синдром и анкилозирующий спондилит // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. -Т. 10. - № 2. - С. 113-120. doi: 10.17816/mechnikov2018102113-120
Поступила в редакцию: 25.04.2018 Принята к печати: 15.06.2018
♦ Гемофагоцитарный синдром развивается вследствие избыточной активации иммунной системы, возникающей, как правило, в ответ на инфекцию, новообразование или в результате аутоиммунного заболевания, приводящей к неконтролируемому гипервоспалительному синдрому, повреждениям внутренних органов, цитопении и летальному исходу. Диагностика синдрома сложна и основывается на критериях, принятых Обществом по изучению гемофагоцитарного синдрома в 2004 г. Терапия предполагает применение комбинации цитостатиков и глюкокортикоидов и проводится длительно. В статье представлено описание клинического случая гемофагоцитарного синдрома у пациентки с анкилозирующим спондилитом.
♦ Ключевые слова: Гемофагоцитарный синдром, аутоиммунные заболевания, гипервоспалительный синдром, анкилозирующий спондилит.
■ HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME AND ANKYLOSING SPONDYLITIS
A.R. Belogurov1, V.l. Mazurov2, E.N. Tcigan1, VV. Tyrenko1, M.M. Toporkov1, I.S. Buryak1, S.V. Voronin1, A.V. Sobolev1
1 Chair of Faculty Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia;
2 Therapy and Rheumatology Department of the. E.E. Eyhvalda SZGMU them. I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia
For citation: Belogurov AR, Mazurov VI, Tcigan EN, et al. Hemophagocytic syndrome and ankylosing spondylitis. Herald of NorthWestern State Medical University named after I.I. Mechnikov. 2018;10(2):113-120. doi: 10.17816/mechnikov2018102113-120
Received: 25.04.2018 Accepted: 15.06.2018
♦ Hemophagocytic syndrome is a consequence of excessive activation of the immune system that develops as a rule in response to infection, neoplasm or as a result of an autoimmune disease leading to uncontrolled hyperinflammatory syndrome, internal injuries, cytopenia and death. The diagnosis of the syndrome is complex and is based on the criteria accepted by the society for the study of hemophagocytosis syndrome in 2004. Therapy involves the use of a combination of cytostatics and glucocorticoids and is carried out for a long time. The article describes the clinical case of hemophago-cytic syndrome in a patient with ankylosing spondylitis.
♦ Keywords: Hemophagocytic syndrome, autoimmune disease, hyperinflamatory syndrome, ankylosing spondylitis.
Гемофагоцитарный синдром (ГФС) представляет собой редко диагностируемое, тяжелое заболевание, которое является следствием неспособности иммунной системы справиться с чужеродным агентом и характеризуется
избыточной активацией клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров, гиперцитокине-мией, приводящей к системной воспалительной реакции, повреждениям внутренних органов и цитопении [1]. ГФС обязательно сопровожда- 113
ется фагоцитозом форменных элементов крови тканевыми макрофагами (гемофагоцитозом) [2-4]. Выделяют первичный ГФС (врожденный) и вторичный (ассоциированный). Первичный ГФС обусловлен генетическими мутациями, вторичный — развивается как осложнение основного заболевания [5]. В ревматологии вместо термина ГФС часто употребляют термин «синдром активации макрофагов» (САМ) [6-8], который может развиться почти при любой ревматической болезни [9-11].
Механизм развития ГФС независимо от причины, ее вызвавшей, одинаков: нарушение функциональной активности Т-клеток и естественных киллеров (NK) приводит к потере ими способности адекватно реагировать на этиологический фактор. NK- и Т-клетки начинают выделять большое количество провос-палительных цитокинов, активирующих моно-цитарно-макрофагальную систему, развивается тяжелая системная воспалительная реакция, приводящая к полиорганной недостаточности и летальному исходу [1, 12, 13].
В связи с тем что клинические проявления ГФС неспецифичны (лихорадка, поражение печени и селезенки, отечный синдром, неспецифическая кожная сыпь, геморрагический синдром, симптомы поражения нервной системы) диагностика его крайне сложна [5, 13-15]. Тяжесть ГФС варьирует от легкой с минимальной выраженностью симптомов до крайне тяжелой. Лихорадка представляет собой один из главных клинических симптомов ГФС. Она всегда устойчива к противоинфекционно-му лечению, однако нормализуется в результате иммуносупрессивной терапии [16, 17]. Поражение печени может быть от бессимптомного течения с лабораторными изменениями в крови до развития тяжелой печеночной недостаточности [16]. Спленомегалия варьирует от выраженной до минимальной, когда выявляется лишь при инструментальных исследованиях. Кожный синдром может протекать в форме генерализованной макулопапулезной сыпи, эри-тродермии, отека, панникулита, кореподобной сыпи или пурпуры. Поражение легких при ГФС также может иметь различную степень выраженности, вплоть до развития тяжелой дыхательной недостаточности, требующей проведения искусственной вентиляции легких [1]. У 30-35 % пациентов развиваются разнообразные симптомы поражения ЦНС (выраженная общая слабость, снижение уровня сознания, паралич нервов, судороги, психомоторное возбуждение). При МРТ головного мозга могут
обнаруживаться очаги демиелинизации [11]. При отсутствии специфических клинических проявлений ГФС свойственны характерные изменения лабораторных показателей [18]: ци-топения периферической крови с вовлечением двух и более ростков кроветворения; изолированная гипофибриногенемия; гипертригли-церидемия, гипоальбуминемия, повышение уровня ферритина [19]. Наблюдается снижение функциональной активности NK-клеток [20-24, 27], увеличение концентрации растворимых рецепторов к ИЛ-2 (sCD25) в сыворотке крови [24-26]. Обнаруживается феномен гемо-фагоцитоза [28], на поздних этапах — выраженное обеднение костного мозга с формированием картины аплазии кроветворения.
Обществом по изучению гистиоцитозов разработаны диагностические критерии гемофаго-цитарного синдрома (Histiocyte Society, 2004). Для установления диагноза необходимо наличие 5 из 9 нижеперечисленных критериев [29].
Критерии HLH-2004 (Criteria of HLH-2004)
Обнаружение мутаций генов PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11 или присутствие 5 из 9 признаков:
1) персистирующая лихорадка выше 38,5 °C в течение более 7 дней;
2) спленомегалия;
3) гепатомегалия;
4) двух- или трехростковая цитопения, то есть гемоглобин < 90 г/л, тромбоциты < 100 • 109/л, нейтрофилы < 1 • 109/л;
5) гипертриглицеридемия (> 3 ммоль/л) и/или гипофибриногенемия (< 1,5 г/л);
6) морфологическая картина гемофагоцитоза в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах;
7) низкое или полное отсутствие активности NK-клеток;
8) ферритин > 500 нг/мл;
9) повышение уровня растворимого sСD25 в крови.
Все пациенты с подозрением на гемо-фагоцитарный синдром с целью контроля системного воспаления и предотвращения необратимых повреждений органов должны получать комбинированную иммуносупрес-сивную химиотерапию дексаметазоном, это-позидом и циклоспорином-А [13]. Течение инфекций и глубокая нейтропения не являются основанием для отсрочки начала терапии [13]. В лечении выделяют два этапа: инициальная терапия и поддерживающая терапия. Курс
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
инициальной терапии проводится в течение 8 недель. Цель инициальной терапии — достижение полного (разрешение всех клинических и лабораторных признаков заболевания) либо частичного (отсутствие лихорадки) ответа [1]. Поддерживающая терапия начинается немедленно по завершении инициальной терапии, ее целью является сохранение клинико-лабораторной ремиссии [28]. Длительность поддерживающей терапии не ограничена временным интервалом.
В литературе мы не встретили описаний клинических случаев анкилозирующего спондилита, осложненного развитием ГФС, в связи с чем решили привести случай ГФС у пациентки с анкилозирующим спондилитом, проходившей стационарное обследование и лечение в клинике факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (далее — ВМедА) в 2017 г.
Пациентка Т., 46 лет, в поле зрения клиники с 2015 г. Из анамнеза: дебют суставного синдрома в 1996 г. с артритов суставов кистей, стоп, артралгий коленных и плечевых суставов на фоне наследственной предрасположенности к ревматическим заболеваниям по материнской линии (ревматоидный артрит) и поливалентной лекарственной аллергии. Лечилась в ЦРБ по месту жительства с положительным эффектом от внутрисуставного введения кеналога (медицинская документация не представлена). До 2007 г. суставной синдром не рецидивировал.
В 2007 г. впервые отмечены болевой синдром воспалительного характера в позвоночнике со скованностью в утренние часы, ускорение СОЭ, склерозирование и частичное прослеживание крестцово-подвздошных сочленений (КПС) при рентгенографии. В условиях стационара верифицирован диагноз болезни Бехтерева, рекомендована медикаментозная терапия нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и сульфасалазином 2 г/сут.
В 2011 г. в связи с сохранением на фоне терапии болей во всех отделах позвоночника, периферического суставного синдрома, острофазовой лабораторной активности, периодическим появлением высыпаний синячкового типа на коже конечностей, эритемы на лице, шее, в зоне декольте, миалгии нижних конечностей, похуданием на 3 килограмма в течение года, общей слабостью и повышенной утомляемостью обследована в ревматологическом отделении ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.
В результате обследования были исключены паранеопластический синдром, инфекционные
заболевания, реактивный артрит, был отклонен диагноз болезни Бехтерева на основании оценки рентгенограмм КПС («суставные поверхности крестцово-подвздошных сочленений ровные, четкие»). В связи с трехростковой цитопенией выполнена стернальная пункция — данных за заболевания крови не получено; консультирована в НИИ ревматологии (Москва) — клинических и иммунологических маркеров системной красной волчанки не выявлено. Несмотря на это, было принято решение, что имеющееся заболевание может быть дебютом системной красной волчанки (СКВ), установлен диагноз: «СКВ, хроническое течение, умеренной степени активности, транзиторный синдром „бабочки", полиартралгии; остеохондроз грудного и поясничного отделов позвоночника». Тогда же назначена базисная терапия: плаквенил 200 мг/сут и преднизолон в дозе 10 мг/сут с постепенным снижением до 5 мг/сут, которые пациентка регулярно принимала. В дальнейшем в связи с продолжающими беспокоить болью в позвоночнике и суставах воспалительного характера неоднократно проходила стационарное обследование и лечение в ревматологических стационарах, диагностическое представление и характер терапии пациентки не менялись.
В 2015 г. в связи с продолжающими беспокоить жалобами на боль в позвоночнике консультирована ревматологом ВМедА, при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) КПС выявлены признаки двустороннего сакро-илеита II стадии, дегенеративные изменений крестцово-подвздошных сочленений. С целью дообследования госпитализирована в клинику факультетской терапии ВМедА. На основании российской версии модифицированных Нью-Йоркских классификационных критериев АС (боль воспалительного характера в нижней части спины, двусторонний сакроилеит II стадии, HLA-B27-позитивность) в клинике был установлен диагноз: «анкилозирующий спондилит, развернутая стадия, активность II, HLA B27 (+), ФК 2. Вторичный полиостеоартроз с преимущественным поражением тазобедренных и коленных суставов». Рекомендован постоянный прием нестероидных противовоспалительных препаратов под прикрытием гастропротекторов. Диагноз СКВ не подтвержден, с чем категорически не соглашалась пациентка и продолжала прием плаквенила и преднизолона (5 мг/сут) в связи с личным опытом их позитивного эффекта на периферический суставной синдром. На фоне данной терапии состояние оставалось стабильно удов- 115
летворительным (клинический анализ крови от 29.09.2016: эритроциты — 3,40 • 1012/л; гемоглобин — 118 г/л; тромбоциты — 204 • 1012/л; лейкоциты — 6,1 • 109/л; СОЭ — 12 мм/ч).
В сентябре 2016 г. стали беспокоить выраженные боли в эпигастрии. При выполнении ФГДС выявлена язва пилорического отдела желудка, состояние расценено как медикаментозная язва, пациентка госпитализирована в гастроэнтерологический стационар, НПВС и глюкокортикостероиды (ГКС) отменены. На фоне отмены указанных препаратов возобновились и усилились боли, скованность в суставах и позвоночнике, в анализах крови начала прогрессировать цитопения (клинические анализы крови в динамике от 18.10.2016: эритроциты — 3,5 • 1012/л; гемоглобин — 117 г/л; тромбоциты — 225 • 1012/л; лейкоциты — 5,6 • 109/л; СОЭ — 45 мм/ч; от 16.11.2016: эритроциты — 3,1 • 1012/л; гемоглобин — 99 г/л (сывороточное железо — 20,1 мкмоль/л); тромбоциты — 189 • 1012/л; лейкоциты — 2,2 • 109/л; СОЭ — 50 мм/ч).
После консультации ревматолога возобновлен прием НПВС и ГКС (мелоксикам 7,5 мг/сут внутрь и дексаметазон 4 мг/сут в/в кап.). В течение четырех месяцев стационарного лечения в профильном гастроэнтерологическом отделении на фоне интенсивной противоязвенной терапии язва желудка зарубцевалась, в январе 2017 г. пациентка была выписана из стационара. При выписке в гемограмме сохранялась цитопения (клинический анализ крови от 10.01.2017: эритроциты — 3,2 • 1012/л; гемоглобин — 107 г/л; тромбоциты — 179 • 1012/л; лейкоциты — 2,7 • 109/л; СОЭ — 20 мм/ч).
В апреле 2017 г. ухудшение состояния, возобновление абдоминального болевого синдрома, выраженных болей в суставах, присоединение фебрильной лихорадки до 39-40 °С в первой половине дня с ознобом и последующей самостоятельной нормализацией ее в вечернее время. Пациентка лечилась самостоятельно, не меняя терапии, без положительного эффекта.
В мае 2017 г. осмотрена инфекционистом, данных за острую и обострение хронической инфекции не выявлено. Тогда же осмотрена ревматологом и с целью уточнения диагноза госпитализирована в ревматологическое отделение клиники факультетской терапии ВМедА. При поступлении предъявляла жалобы на ежедневную изнуряющую гектическую лихорадку с ознобами и тошнотой, самостоятельно снижающуюся в вечернее время до нормальных или субфебрильных значений; постоянную боль
(по ВАШ — 40-50 мм) в тазобедренных, коленных суставах, поясничном отделе позвоночника, усиливающуюся при физической нагрузке и лихорадке; схваткообразную боль в эпигастрии; симметричные миалгии мышц плечевой зоны, бедер, икроножных мышц; выраженную общую слабость (по ВАШ — 90-100 мм); быструю утомляемость (по ВАШ — 90-100 мм); одышку при ходьбе по ровной местности; похудание на 10 кг за последние 1,5 месяца. При первичном объективном осмотре: состояние средней степени тяжести, обусловленное наличием лихорадки, суставного синдрома, истощением, сопутствующей патологией. Температура тела — 38,3 °С. Сознание ясное, но астенизированное. В связи с болевым синдромом с трудом передвигается в пределах палаты. Астенического телосложения, пониженного питания (рост — 153 см, вес 40 кг, ИМТ — 17,1 кг/м2). Кожные покровы цвета загара (гиперпигментация в местах естественных складок кожи — со слов с детства), сухие; резко отграниченная, выраженная бледность и гипотермия дистальных фаланг пальцев кистей и стоп. Видимые слизистые бледно-розовые. Язык сухой, обложен белым налетом. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Периферических отеков нет. Физиологические изгибы позвоночника сглажены. Пальпация остистых отростков чувствительна во всех отделах позвоночника, безболезненна паравертебрально. Синовиты лучезапястных, коленных и голеностопных суставов, болезненность при движениях в них и в плечевых суставах. Боковое сдавление кистей и стоп безболезненно. Гипотрофия мышц верхних и нижних конечностей, болезненность при пальпации мышц верхней трети плеча симметрично. Позвоночные пробы: расстояние от козелка до стены — 15 см, боковое сгибание в поясничном отделе позвоночника — 5 см, сгибание в поясничном отделе позвоночника (модифицированный тест Шобера) — 4 см, максимальное расстояние между лодыжками — 105 см, ротация в шейном отделе позвоночника — 60 градусов, экскурсия грудной клетки — 4 см. Пульс симметричный, ритмичный, 92 в минуту, удовлетворительных качеств. Патологические пульсации в прекардиальной области отсутствуют. Границы сердца в норме. Тоны сердца ритмичные, приглушены. На верхушке I тон ослаблен, короткий систолический шум. АД на обеих руках 100/65 мм рт. ст. ЧДД — 16 в минуту. При перкуссии определяется ясный легочный звук, укорочение перкуторного звука в нижних отделах правого легкого. Аускультативно
дыхание везикулярное, ослабленное преимущественно справа в нижних отделах, хрипов нет. Живот симметричный, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии. Правая доля печени выступает из-под края реберной дуги на 1 см. Размеры по Курлову — 11 х 9 х 7 см. Селезенка не пальпируется. В положении лежа и стоя почки не пальпируются. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. Щитовидная железа не пальпируется. Вторичные половые признаки развиты по женскому типу. Признаков очаговой неврологической симптоматики не выявлено. В результатах обследования обращали на себя внимание: трехростковая цито-пения (лейкопения — 2,7 • 109/л, эритроциты — 2,4 • 1012/л, гемоглобин — 85 г/л, тромбоциты — 65 • 109/л), острофазовая лабораторная активность (СОЭ — 61 мм/ч, СРБ — 111 мг/л), положительный прокальцитониновый тест — 2,03 нг/мл; гиперферритинемия — 632 нг/мл, ПТИ — 62 %, фибриноген — 4,25 г/л; гипопро-теинемия — 55 г/л, гипоальбуминемия — 30 г/л, гипонатриемия — 123,5 ммоль/л, гипертригли-церидемия — 5,01 ммоль/л; в стернальном пун-ктате — нормобластический эритропоэз, фрагментация ядер эритрокариоцитов на уровне окисленных форм; миелоидный росток сужен до 28,8 %, задержка созревания клеток миело-идного ряда, токсическая зернистость; большое количество макрофагов с гранулами гемосиде-рина; мегакариоциты преимущественно поли-хроматофильные и оксифильные гиперлопастные формы; тромбоцитообразование снижено. При бактериологическом исследовании крови на высоте лихорадки дважды положительный высев E. coli.
Следует отметить что неоднократные последующие бактериологические исследования других биологических жидкостей роста микрофлоры не дали. При повторном проведении ФГДС обнаружены две язвы желудка и язва пищевода. По данным МРТ выявлены выраженный трабекулярный отек головок плечевых костей и суставных поверхностей акромиально-клю-чичных суставов, асептический некроз головок бедренных костей, инфаркты костного мозга бедренных костей в зоне больших вертелов, двусторонний отек костного мозга в дисталь-ном эпифизе бедренной кости, большеберцовых костей, надколенников, двусторонний асептический некроз блока таранной кости и заднего края большеберцовой кости слева. По результатам углубленного обследования очагов локализованной инфекции новообразований, тубер-
кулеза, заболеваний крови выявлено не было. Принимая во внимание наличие синдрома системного воспалительного ответа, высев E. coli в крови первоначально, был выставлен диагноз криптогенного сепсиса. Назначена терапия: режим — 2, индивидуальная диета, внутривенное введение дорипрекса 1500 мг/сут, амикацина 1000 мг/сут, флуконазола 100 мг/сут, альбумина 10 % 100 мл, per os — метипред 5 мг/сут, рабе-празол 40 мг/сут, альмагель А, препараты кальция и витамина D. На фоне терапии регистрировалась положительная динамика — отмечалось снижение уровня прокальцитонина до 0,43 нг/мл, в то же время продолжали нарастать цитопения и анемия (17.06.17 — гемоглобин 58 г/л, эритроциты — 1,73 • 1012/л, МСН — 34 фл, лейкоциты — 1,1 • 109/л, тромбоциты — 5,0 • 109/л), что потребовало проведения гемокомпонентной заместительной терапии (эритроцитарная взвесь и тромбоконцентрат).
Несмотря на проводимую терапию сохранялась фебрильная лихорадка (39-40 °C), снижающаяся после внутривенного введения перфалгана или литической смеси. В связи с отсутствием положительной динамики пациентка была консультирована септологом, которым было вынесено заключение о возможном вероятном грибковом генезе сепсиса. В связи с отсутствием возможности верификации грибковой инвазии ex juvantibus проведен курс противогрибковой терапии каспофунги-ном без положительного эффекта. В результате продолжающегося диагностического поиска в крови была выявлена высокая концентрация CMV и EBV (CMV — 1,2 • 105 копий/105 клеток, EBV — 3,1 • 103 копий/105 клеток). Был проведен курс противовирусной терапии (ганцикло-вир в течение 21 дня), также не купировавшей симптомы.
Учитывая сложности диагностики и лечения, полиморбидность, эмоциональную лабильность пациентки с негативным восприятием врачебной трактовки ситуации и назначаемой терапии, для определения объема обследования и дальнейшей лечебной тактики неоднократно проводились консилиумы с привлечением специалистов смежных специальностей. По заключениям консилиумов (с участием инфекциониста, септолога, хирурга, гастроэнтеролога, ревматолога, гематолога, челюстно-лицевого хирурга, рентгенолога) активность системной красной волчанки признана минимальной (индекс SELENA SLEDAI = 2, иммунологические маркеры заболевания не выявлены) и не могла объяснить выраженность клинико-лаборатор-
117
ных данных. В связи с чем в качестве основного диагноза (который рассматривался как этапный) был выставлен «анкилозирующий спондилит, развернутая стадия, двусторонний сакроилеит 11б стадии с системными проявлениями (энтезиты и энтезопатии) высокой степени активности (А8БА8срб — 2,8), ^А В27-ассоциированный». Системная красная волчанка сохранена в качестве конкурирующего заболевания. Множественные (две) язвы пилорического отдела желудка, смешанного ге-неза, язва нижней трети пищевода, вторичный иммунодефицит, сепсис, асептические некрозы головок бедренных костей второй степени, головок плечевых костей; бедренных костей, блока таранной кости и заднего края большебер-цовой кости слева, недостаточность питания вынесены в качестве осложнений. Несмотря на интенсивную терапию, сохранялись ежедневные эпизоды лихорадки до фебрильных цифр (39-40 °С).
В связи с отсутствием положительной динамики в июне 2017 г. пациентка консультирована академиком РАМН В.И. Мазуровым, которым был клинически определен диагноз гемофаго-цитарного синдрома, развившегося у пациентки с анкилозирующим спондилитом на фоне длительного немотивированного приема ГКС и вторичного иммунодефицита. С целью морфологического подтверждения наличия ГФС по рекомендации академика В.И. Мазурова выполнена трепанбиопсия костного мозга. По данным гистологического заключения, данного профессором Ю.А. Криволаповым: «гистологические проявления аплазии миелоидной ткани и гемофагоцитоза». После получения гистологического заключения на основании критериев HLH-2004, с учетом совокупности диагностических критериев (персистирующая лихорадка выше 38,5 ^ в течение более 7 дней, гепатоме-галия, трехростковая цитопения, гипертригли-церидемия, морфологическая картина гемофагоцитоза в костном мозге, ферритин > 500 нг/мл) был установлен диагноз: «вторичный гемофаго-цитарный синдром, развившийся у пациентки с анкилозирующим спондилитом и вторичным иммунодефицитом».
Учитывая полиморбидность и тяжелое состояние больной, предполагаемую высокую вероятностью развития осложнений от планируемой терапии, решением консилиума с участием гематологов протокол терапии ГФС был скорректирован: этопозид был заменен на цикло-фосфан. С 17 июля 2017 г. терапия выглядела следующим образом: режим палатный, диета —
специальные питательные смеси, дексаметазон 20 мг/сут в/в; циклоспорин 100 мг/сут; цикло-фосфан 400 мг/нед.; кансидас 50 мг/сут; ганци-кловир 250 мг/сут; рабепразол 40 мг/сут, акто-вегин 10 мл в/в, квамател 20 мг/сут, альбумин 10 % 100 мл; гемокомпонентная, инфузионная терапия, хилак форте, де-нол, альмагель; раствор кандид для полости рта. При подъемах температуры выше 38,5 °C вводили парацетамол в дозировке 1,0 г в/в капельно.
На фоне иммуносупрессивной терапии в сочетании с глюкокортикоидами, противовирусной и эмпирической противогрибковой, гепа-топротекторной и антисекреторной терапии к концу июля наметилась положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, купирования лихорадки, увеличения массы тела (с 42 до 48 кг) и нарастания уровня показателей гемограммы (лейкоциты — 3,2 • 109/л, тромбоциты — 174 • 109/л, эритроциты — 3,05 • 1012/л, гемоглобин — 107 г/л). На фоне терапии состояние пациентки оставалось относительно удовлетворительным, температура тела сохранялась в пределах нормы, однако наблюдалась умеренная цитопения.
Через две недели на фоне продолжающейся иммуносупрессивной терапии цитопения стала нарастать, в течение недели уровень лейкоцитов снизился до 1,2 • 109/л, тромбоцитов — до 87 • 109/л, эритроцитов — до 2,2 • 1012/л, развился рецидив фебрильной лихорадки. Лихорадка была расценена как нейтропеническая, по протоколу терапии фебрильной нейтропении инициирована двухкомпонентная антибактериальная терапия (внутривенно зинфоро 1200 мг/сут + метронидазол 1,5 г/сут). Однако в связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии состояние пациентки было расценено как ухудшение течения ГФС на фоне недостаточной иммуносупрессивной терапии, решением консилиума циклофосфан был заменен на этопозид. После начала терапии этопозидом лихорадка купировалась и не рецидивировала, однако сохранялась и продолжала нарастать цитопения (лейкопения 4-й ст., агранулоцитоз, анемия 2-й ст., тромбоцитопения 2-й ст.). В лечение были добавлены стимуляторы ростков гемопоэза (бинокрит, револейд, нейпомакс). На девятый день терапии этопозидом состояние пациентки ухудшилось — лихорадка до 39-40 °С, в крови высеяна Klebsiella pneumonia, резистентная ко всем основным антибиотикам. Прокальцитониновый тест составил 31,7. Критериально был установлен диагноз «сепсис», введение этопозида прекращено, нача-
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
та внутривенная антибактериальная терапия цефтриаксоном и амикацином в максимальных дозировках 4 и 1,5 г/сут соответственно. Продолжены противовирусная, противогрибковая, гемокомпонентная и симптоматическая терапия. Учитывая сохранение на фоне проводившейся терапии фебрильной лихорадки, цефтриаксон и амикацин были заменены на дорипенем, ванкомицин, метронидазол, в/в им-биоглобулин 150 мл/сут.
Несмотря на назначенную терапию, на вторые сутки после замены антибактериальной терапии у пациентки отмечалось резкое ухудшение состояния в виде острой сердечно-сосудистой недостаточности на фоне септического шока. Пациентка была переведена в ОРИТ, однако, невзирая на проводимую интенсивную терапию, через 7 ч развился летальный исход.
По результатам вскрытия расхождения диагноза выявлено не было. Суммарная длительность стационарного лечения в ходе госпитализации составила 124 дня. Вышеописанный клинический случай продемонстрировал, что даже при проведении современной комплексной терапии ГФС лечение данной нозологической формы крайне сложное и в большинстве случаев заканчивается неблагоприятно.
Ретроспективно анализируя данный клинический случай, мы сделали заключение о том, что клинико-лабораторные проявления, первоначально зафиксированные в 2011 г. и расцененные как признаки СКВ (цитопения, кожный и суставной синдромы, субфебрилитет), были по сути проявлениями ГФС, который протекал в легкой форме и не прогрессировал только благодаря длительному анамнезу иммуносупрес-сивной терапии ГКС.
Литература
1. Потапенко В.Г., Потихонова Н.А., Байков В.В., и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные // Клиническая онкогемато-логия. - 2015. - Т. 8. - № 2. - С. 169-184. [Potapen-ko VG, Potikhonov NA, Baikov VV, et al. Secondary he-mophagocytic syndrome in adults in the clinical practice of a hematologist: a review of the literature and proprietary data. Clinical Oncohematology. 2015;8(2):169-184. (In Russ.)]
2. Масчан М.А., Новичкова Г.А. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 66-75. [Maschan MA, Novichkova GA. Hemophagocytic lymphogystyocyto-
sis. Issues of modern pediatrics. 2009;8(3):66-75. (In Russ.)]
3. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic ympho-histiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166(2):95-109.
4. Favara BE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a hemophagocytic sy n d ro m e. Semin Diagn Pathol. 1992;9(1):63-74.
5. Масчан М.А., Полтавец Н.В. Гемофагоцитарный синдром в неотложной и интенсивной педиатрии // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т. 8. - № 2. -С. 15-21. [Maschan MA, Poltavec NV Gemofagocitarnyj sindrom v neotlozhnoj i intensivnoj pediatrii. Pediatriches-kaya farmakologiya. 2011;8(2):15-21. (In Russ.)]
6. Grom AA. Macrophage activation syndrome and reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis: the same entities? Curr Opin Rheumatol. 2003;15(5):587-590.
7. Morris JA, Adamson AR, Holt PJ. Still's disease and the virus associated haemophagocytic syndrome. Ann Rheum Dis. 1985;44(5):349-353.
8. Prieur AM, Fischer A, Griscelli C. Still's disease and haemophagocytic syndrome. Ann Rheum Dis. 1985;44(11):806.
9. Schram AM, Berliner N. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient. Blood. 2015; 125(19):2908-2914. doi: 10.1182/blood-2015-01 -551622.
10. Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-292. doi: 10.1016/j. berh.2014.03.002.
11. Filipovich A, McClain K, Grom A. Histiocytic disorders: recent insights into pathophysiology and practical guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 suppl):82-89. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.11.014.
12. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2001;114:761-9.
13. Масчан М.А., Новичкова Г.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ге-мофагоцитарного лимфогистиоцитоза. - М., 2014. [Maschan MA, Novichkova GA. Federal'nye klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniyu gemofagocitar-nogo limfogistiocitoza. Moscow; 2014. (In Russ.)]
14. Imashuku S. Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohis-tiocytosis. Crit Rev Oncol Hematol. 2002;44(3):259-272.
15. Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 1983;140(3):221-230.
16. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118(15):4041-4052. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.
17. Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev. 2007;21(5):245-53. doi: 10.1016/j.blre.2007.05.001.
18. Henter JI, Elinder G, Ost A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group
of the Histiocyte Society. Semin Oncol. 1991;18(1):29-33. 119
19. Esumi N, Ikushima S, Todo S, et al. Hyperferritinemia in malignant histiocytosis, virus-associated hemophagocytic syndrome and familial hemophagocytic lymphohistiocyto-sis. Acta Paediatr Scand. 1989;78:268-270.
20. Ladisch S, Poplack DG, Holiman B, et al. Immunodeficiency in familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis. Lancet. 1978;1:581-583.
21. Perez N, Virelizier J, Arenzana-Seisdedos F, et al. Impaired natural killer cell activity in lymphohistiocytosis syndrome. J Pediatr. 1984;104:569-573.
22. Sullivan KE, Delaat CA, Douglas SD, et al. Defective natural killer cell function in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and in first degree relatives. Pediatr Res. 1998;44:465-468. doi: 10.1203/00006450199810000-00001.
23. Kogawa K, Lee SM, Villanueva J, et al. Perforin expression in cytotoxic lymphocytes from patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and their family members. Blood. 2002;99:61-66.
24. Schneider EM, Lorenz I, Müller-Rosenberger M, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression
of transcripts relevant to killer cell induced apoptosis. Blood. 2002;100:2891-2898.
25. Komp DM, McNamara J, Buckley P. Elevated soluble interleukin-2 receptor in childhood hemophagocytic histiocytic syndromes. Blood. 1989;73:2128-2132.
26. Henter J-I, Elinder G, Söder O, et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 1991;78:2918-2922.
27. Horne AC, Zheng C, Lorenz I, et al. Subtyping of natural killer cell cytotoxicity deficiencies in hemophagocytic lymphohistocytosis provides therapeutic guidance. Br J Haematol. 2005;129:658-666.
28. Trottestam H, Horne A, Aricó M, et al. Chemoimmuno-therapy for hematophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011; 118(17):4573-4584. doi: 10.1182/ blood-2011-06-356261.
29. Henter J, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapetuic Guidelines for Hemophagocytic Liphohis-tiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(124):124-131. doi: 10.1002/pbc.21039.
♦ Адрес автора для переписки (Information about the author)
Альберт Рафаилович Белогуров / Albert R. Belogurov Тел. / Tel.: +7(921)447-48-67 E-mail: belogurov-ar@yandex.ru
