CC BY
79
УДК 616.15
ВТОРИЧНЫЙ ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ СИНДРОМУДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ
А. И. Рыжкова1, Е. Н. Серебрякова2, Е. В. Сокол1, Л. А. Васильева1, О. В. Лапин1
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: гемофагоцитарный синдром, гемофагоцитирующие макрофаги, периферическая кровь, дети
Аннотация. Гемофагоцитарный синдром является тяжелым, угрожающим жизни состоянием. Термин «гемофагоцитарный синдром» очерчивает круг врожденных и приобретенных заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа, приводящее к аномальной активации цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, их аккумуляции в пораженных органах и развитию системного воспалительного ответа. Представлены случаи обнаружения гемофагоцитирующих макрофагов в периферической крови и ликворе детей первых месяцев жизни, находившихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
SECONDARY HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME IN CHILDREN DURING THE FIRST MONTHS OF LIFE
A. I. Ryzhkova1, E. N. Serebryakova2, E. V. Sokol1, L. A. Vasileva1, О. V. Lapin1
1 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
2 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Keywords: hemophagocytic syndrome, macrophages hemophagocytic, peripheral blood, children
Актуальность. Гемофагоцитарный синдром (ГФС), синдром активации макрофагов (САМ), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (НЬН) — тяжелое, трудно поддающееся лечению, угрожающее жизни и даже потенциально фатальное состояние, не являющееся самостоятельным заболеванием [5]. ГФС представляет крайнюю степень тяжелой неконтролируемой реакции гипервоспаления, которая может возникнуть при действии различных обуславливающих факторов, когда из-за наследственной или приобретенной неспособности регулировать эти триггеры иммунная система «работает» на максимуме своих возможностей, но при этом крайне неэффективно [7].
Причиной может быть генетический дефект (при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоци-тозе) или приобретенное расстройство механизмов регуляции иммунитета (при вторичных гемофагоци-тарных синдромах). Функциональные тесты позволяют дифференцировать генетические и приобретенные формы.
Ключевыми игроками в патогенезе ГФС являются активированные цитотоксические Т-лимфоциты и тканевые макрофаги (гистиоциты), которые проникают во все органы и ткани организма, продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов, и это приводит, прямо или опосредованно, к тяжелой полиорганной дисфункции [2]. Активированные макрофаги могут приводить к повреждению тканей за счет высвобождения тех же токсических медиато-
ров, что и нейтрофилы (активных форм кислорода и протеаз). Вероятно, более значимой является способность макрофагов синтезировать множественные провоспалительные медиаторы, такие как фрагменты комплемента, цитокины (фактор некроза опухолей, интерлейкины 11-1,11-6,11-8), фактор активации тромбоцитов и эйкозаноиды. Таким образом, считается, что макрофаги играют основную роль в распространении и поддержании воспалительного ответа. Данное обстоятельство усиливается большой продолжительностью полужизни макрофагов, которая составляет дни, а не часы, как у нейтрофилов [5].
Нарушение функции клеток натуральных киллеров (ЫК-клеток) и цитотоксических Т-лимфоцитов является общим для всех форм ГФС. Почти все генетические дефекты, выявленные в наследственных случаях ГФС, являются либо мутациями в гене, кодирующем продукцию перфорина, либо дефектами в генах в области транспорта, переработки и экзоцитоза цитотоксических гранул КК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов [1]. Цитотоксические гранулы содержат перфорин и гранзимы которые индуцируют апоп-тоз при входе в клетку-мишень. Кроме того, перфорин регулирует подавление иммунного ответа. У лиц с нормально функционирующей иммунной системой КК-клетки и цитотоксические лимфоциты уничтожают как инфицированные клетки, так и антиген-презен-тирующие клети, что приводит к элиминации антигена и прекращению иммунного ответа. Тяжелое наруше-
ние иммуннои регуляции происходит тогда, когда ци-тотоксичность перфорина снижается или полностью отсутствует, при этом гомеостатического удаления клеток-мишеней не происходит [3]. В результате начинается избыточная пролиферация и упорная активация антиген-презентирующих клеток (гистиоцитов, макрофагов и С08+ Т-клеток), а также избыточная продукция цитокинов. Полученная «гиперцитокинемия» и, возможно, «гиперхемокинемия» лежат в основе прогрессивной дисфункции органов, что в конечном итоге приводит к смерти больных [3, 4].
Приобретенные формы ГФС чаще ассоциированы с инфекционными агентами, встречаются у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, приобретенными иммунодефицитами, при злокачественных новообразованиях, а у больных, получающих имму-носупрессивную терапию, или после трансплантации органов ГФС по-прежнему трудно диагностировать, поскольку изначально он может маскироваться под проявления обычных инфекций [5]. ГФС, сепсис, синдром системного воспалительного ответа — различные клинические проявления, которые, вероятно, представляют собой общий иммунопатологический процесс, называемый цитокиновым штормом [6]. Эти синдромы могут быть клинически неотличимы; так как все включают массивную воспалительную реакцию, повышенные уровни цитокинов в сыворотке, участие нескольких органов, гемофагоцитирующие макрофаги, и часто смерть. Кроветворная и лимфо-идная ткани непосредственно вовлечены в процесс, другие органы вторично повреждены циркулирующими цитокинами и хемокинами. Обнаружение генетических маркеров значительно способствовало нашему пониманию патогенеза наследственного гемо-фагоцитарного лимфогистиоцитоза, но механизмы, ведущие к развитию приобретенного гемофагоцитар-ного синдрома, еще не полностью определены [8].
Кардинальными клиническими симптомами являются длительная лихорадка, гепатоспленомегалия, цитопения и явление гемофагоцитоза. Биохимические маркеры включают повышение значений концентрации ферритина, триглицеридов и снижение
уровня фибриногена. Гемофагоцитоз описывается как патологический захват активированными макрофагами эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и кроветворных клеток-предшественников и является наиважнейшим проявлением [7].
Лечение направлено на подавление и ликвидацию гиперцитокинемии, элиминацию активированных и инфицированных клеток. Она включает в себя имму-номодулирующие и иммуносупрессивные препараты, цитостатики, антитела к Т-лимфоцитам и цитокинам. При лечении генетической формы НЬН положительный эффект может быть достигнут только с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [5].
В настоящее время постепенно формируется взгляд на гемофагоцитарный синдром как универсальный клинико-патологический феномен, развитие которого может проходить в контексте широкого круга болезней различной этиологии. Такое расширенное понимание гемофагоцитарного синдрома выводит проблему в зону внимания общей педиатрии и в первую очередь неотложной и интенсивной [6, 8].
Результаты и обсуждение. В течение календарного года выявлены несколько случаев гемофаго-цитирующих макрофагов в периферической крови и в ликворе у детей первых месяцев жизни, находившихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии Челябинской областной детской клинической больницы (ЧОДКБ).
При микроскопической оценке лейкоцитарной формулы (окраска по методу Романовского — Гимза в модификации Райта, световая микроскопия, увеличение ><1500, масляная иммерсия) в рамках общеклинического исследования крови выявлялись характерные изменения морфологической структуры моноцитов: увеличение объема клеток за счет цитоплазмы, обильная вакуолизация цитоплазмы («пенистая» цитоплазма), в вакуолях — тромбоциты, разрушенные и обычной морфологии. Такие моноциты в лабораторном заключении отмечены как «гемотромбофа-ги», так как термин «макрофаг», характерен только для тканевых форм и для описания картины периферической крови не используется (рис. 1).
Рисунок 1. Периферическая кровь, окраска по Романовскому — Гимзе в модификации Райта, световая микроскопия, ><1500, а — гемотромбофаг, б — объект фагоцитоза, — тромбоцит
При микроскопическом исследовании клеточного состава ликвора (окраска по методу Романовского — Гимза в модификации Райта, световая микроскопия, увеличение ><1500, масляная иммерсия) в числе ти-
пичных макрофагов определялись так называемые гемофаги, то есть макрофаги, в качестве объекта фагоцитоза которых были лейкоциты (нейтрофил) (рис. 2).
Рисунок 2. Ликвор, окраска по Романовскому — Гимзе в модификации Райта, световая микроскопия, ><1500, а — гемофаг, б — объект фагоцитоза, — нейтрофил
Клинические примеры. Случай I. Ребенок 3., от своевременных оперативных родов, при рождении 7/8 баллов по шкале Апгар, поступил в ЧОДКБ в 1-е сутки жизни для проведения оперативного вмешательства по поводу внутриутробно диагностированной опухоли брюшной полости. На 2-е сутки жизни опухоль удалена, гистологически — зрелая тератома. Послеоперационный период протекал без особенностей. В процессе расширения режима и питания на 18-е сутки жизни у мальчика появились фебрильная лихорадка, бактериемия, гепатоспленомегалия, ги-пербилирубинемия, в периферической крови анемия, тромбоцитопения, неоднократно в динамике выявлялись гемотромбофаги. В течение нескольких дней, несмотря на все интенсивные лечебные мероприятия, состояние ухудшалось, прогрессировал сепсис, катастрофически нарастала тяжесть полиорганной недостаточности, ДВСК, и ребенок погиб.
Случай II. Ребенок П., от преждевременных оперативных родов на сроке 34 недели, из двойни. Очень низкая масса тела (1490 г) при рождении, 5/6 баллов по шкале Апгар. Поступил в ЧОДКБ на 4-е сутки жизни. При обследовании выявлены мембрана 12-пер-стной кишки (оперативное лечение) и врожденный порок сердца (открытый артериальный проток, недостаточность аортального клапана, открытое овальное окно). Хотя обследование не подтвердило наличие внутриутробной инфекции, на третьей неделе жизни появились фебрильная лихорадка, желтуха, гепатоспленомегалия, нарастание тяжести сердечной недостаточности, увеличение потребности в кислороде, анемия, тромбоцитопения, выявлены гемотромбофаги в периферической крови. На фоне проведения интенсивной антибактериальной и посиндромной те-
рапии получена положительная динамика, перестал лихорадить, уменьшилась желтуха, гепатоспленомегалия, стабилизировалась показатели гемодинамики и оксигенации, гемотромбофаги в периферической крови исчезли. Ребенок здоров.
Случай III. Ребенок Г., поступил в ЧОДКБ на 2-е сутки жизни. Родился от самостоятельных преждевременных родов на сроке 27 недель. Очень низкая масса тела (1300 г) при рождении, по Апгар — 4/6 баллов. С рождения на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Ухудшение состояния на 10-е сутки жизни, декомпенсированный метаболический ацидоз, угнетение сознания до комы, нарушение гемодинамики с высокой зависимостью от вазо-прессоров, ужесточение параметров ИВЛ, прокаль-цитониновый тест — более 10 нг/мл, проведена люм-бальная пункция, при микроскопии ликвора выявлен цитоз — 3500 клеток в микролитре, нити мицелия, гемофаги в числе макрофагов. Установлен диагноз поздний неонатальный сепсис, менингит смешанной (бактериально-грибковой) этиологии.
Случай IV. Ребенок К., поступила в ЧОДКБ на 3-й сутки жизни. От своевременных родов, масса при рождении 3600, 7/8 — по шкале Апгар. Ухудшение состояния на 2-е сутки жизни: синдром угнетения, дыхательных расстройств, судорожный синдром, гипогликемия. Переведена на искусственную вентиляцию легких, назначена антибактериальная, посиндромная терапия. В динамике септическое состояние прогрессировало, имело место нарастание полиорганной недостаточности, лихорадки, нарастали и другие угрожающие симптомы, такие как гипер-билирубинемия, гепатоспленомегалия, выраженная цитопения, нормобластоз, гемотромбофаги в пери-
ферической крови. Несмотря на проводимое лечение, наступил летальный исход. Заключительный патоло-гоанатомический диагноз: «Врожденная пневмония».
Заключение. Таким образом, учитывая вышеописанные клинические случаи, можно утверждать, что для детей первых месяцев жизни возможно транзиторное обнаружение гемофагоцитирующих макрофагов в периферической крови. Их появление коррелирует с тяжелыми метаболическими и прочими отклонениями от нормы, связанными с развившимися на данном этапе угрожающими жизни пациента патологическими состояниями. Все клинические примеры, приведенные выше, демонстрируют крайне тяжелые септические состояния у детей с крайне неблагополучным фоном. Обнаружение явлений гемофагоцитоза в периферической крови — явление редкое и необычное. Требуется достаточный клинический опыт врача-цитолога, чтобы увидеть и описать данную картинку. От клинициста же требуется сопоставление массы клинических и лабораторных данных, чтобы провести дифференциальный диагноз между гемофагоцитарным лимфогистиоци-тозом и вторичным (транзиторным) гемофагоцитарным синдромом. Сложность диагностики обусловлена недостаточным знанием врачей, ограниченной доступностью ряда диагностических тестов, необходимостью тщательного анализа клинических и лабораторных данных.
Литература
1. EgelerR. М., Shapiro R., LoecheltB., FilipovichA. Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic
lymphohistiocytosis // J. of Ped. Hematol./Oncology. — 1996. — № 18. — P. 340-345.
2. Grom A. A. [et al.]. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome // J. ofPediatrics. — 2003. — № 142. — P. 292-296.
3. Henter J. I. Biology and treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: importance of perforin in lymphocyte-mediated cytotoxicity and triggering of apoptosis // Medical and Pediatric Oncology. — 2002. — № 38. — P. 305-309.
4. Henter J. I., Elinder G., Soder O., Hansson M., Andersson В., Andersson U. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis //Blood. — 1991. — № 78. — P. 2918-2922.
5. Janka G. E., Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes — an update // Blood Rev. — 2014. — №28 (4). — P. 135-142.
6. Kuwata K., Yamada S., Kinuwaki E., Naito M., Mitsuya H. Peripheral hemophagocytosis: an early indicator of advanced systemic inflammatory response syndrome/hemophagocytic syndrome // Shock. — 2006. — № 25. — P. 344-350.
7. Usmani G. N., Woda B. A., Newburger P. E. Advances in understanding the pathogenesis of HLH // Brit. J. ofHaematology. —2013,— Vol.l61,№5.— P. 609-622.
8. Масчан M. А., Полтавец H. В. Гемофагоцитар-ный синдром в неотложной и интенсивной педиатрии // Педиатрическая фармакология. — 2011. — Т. 8, № 2. — С. 15-21.
