CC BY
135
Ингаляционные р,-агонисты
Фармакодинамика и нежелательные эффекты ингаляционных Р2-агонистов
^ Н.Б. Лазарева*, А.И. Карлов**, А.Г. Абросимов*, В.В. Архипов*’ **
* Кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова ** Институт клинической фармакологии НЦЭСМПРосздравнадзора
Современные (селективные) Р2-агонис-ты — одна из наиболее часто используемых в пульмонологии групп препаратов. Первым адреностимулятором, который стали применять у больных бронхиальной астмой (БА) в начале XX века, стал адреналин. Высокая частота нежелательных эффектов (НЭ), включая опасные для жизни больных аритмии и ишемию миокарда, потребовала создания селективных препаратов с ингаляционным путем введения. В середине 1940-х годов в клинической практике появляется селективный в отношении Р-адре-норецепторов изопреналин, а в начале 1970-х годов — Р2-селективный препарат сальбутамол. Создание следующего поколения препаратов шло по пути увеличения продолжительности бронхолитического действия (формотерол, салметерол).
Роль полиморфизмов Р2-адренорецепторов
Терапевтические эффекты Р2-агонистов реализуются через взаимодействие с трансмембранными Р2-адренорецепторами (АР). Рецептор представляет собой полипептид-ную цепочку из нескольких сотен аминокислотных остатков. Структура, отвечающая за взаимодействие с Р-агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри клетки рецепторы связаны с регуляторными О-протеинами различных типов. О-протеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за
синтез вторичного посредника — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [1].
Мутации, приводящие к появлению однонуклеотидных полиморфизмов структуры Р2-АР, теоретически могут влиять на эффективность и безопасность Р2-агонис-тов. В настоящее время выявлены и описаны 9 однонуклеотидных полиморфизмов Р2-АР В 5 из них мутации приводят к синонимичным заменам и не влияют на структуру рецептора, а в остальных 4 случаях полиморфизм обусловливает замены аминокислот в положениях 16 (А^/О1у), 27 (О1п/О1и), 34 (Уаі/Меї) и 164 (ТЬгДІе). Частота отдельных полиморфизмов Р2-АР приведена в таблице.
Следует оговориться, что все известные полиморфизмы не затрагивают непосредственно активную область Р2-АР, отвечающую за контакт с агонистом, а также участки рецептора, связанные с О-протеином [2]. Несмотря на это ответ на ингаляцию сальбутамола у гетерозигот 16А^/О1у и гомозигот 16О1у/О1у значимо ниже, чем у го-
Частота отдельных полиморфизмов Р2-АР
Замена Распространенность мутации
амино- у людей различных рас, %
кислоты европеоидная африканская азиатская
О1у16А^ 51-66 51 41
О1п27О1и 35 21 7
Уа134Ме1 <1 Н.д.* Н.д.
ТЪг16411е 5 Н.д. Н.д.
* Нет данных.
-Лечебное дело 1.2008
мозигот 16А^/А^ [3]. В другом исследовании [4] гомозиготы 16А^/А^ и 16О1у/О1у не отличались по степени ответа на ингаляции сальбутамола, назначавшиеся по потребности, однако при регулярном приеме препарата у гомозигот 16А^/А^ отмечалось быстрое ослабление ответа на сальбутамол. Более выраженная десенситизация Р2-АР по отношению к сальбутамолу у гомозигот 16А^/А^ была отмечена и в более поздних исследованиях [5]. Таким образом, даже если не затрагивается напрямую активная область рецептора, может ограничиваться терапевтическое действие Р2-агонистов.
С другой стороны, полиморфизм Р2-АР может противоположным образом влиять на взаимодействие различных Р2-агонис-тов с рецептором. Гомозиготы 16А^/А^ отвечали на сальбутамол хуже, чем гомозиготы 16О1у/О1у, но при назначении салме-терола ситуация была обратной - лучший ответ на салметерол отмечался именно у лиц с генотипом 16А^/А^ [6].
Возможно, что назначение глюкокортикостероидов (ГКС) также оказывает влияние на взаимодействие салметерола с полиморфными рецепторами. У гомозигот 16А^/А^ при назначении салметерола его эффект быстро уменьшался, но если одновременно больные получали ингаляционные ГКС (ИГКС), то в первые недели терапии салметеролом у них отмечались более высокие показатели спирометрии, чем у гомозигот 16О1у/О1у, хотя в дальнейшем (примерно с 10-й недели лечения) у больных с генотипом 16О1у/О1у эти показатели становились выше, чем у гомозигот 16А^/А^ [7].
Полиморфизм Р2-АР не только влияет на эффективность терапии Р2-агонистами, но и может приводить к более тяжелому течению БА. Исследование однонуклеотидных полиморфизмов Р2-АР в положении 16 и 27 у 546 детей и подростков с БА показало, что гомозиготы 16А^/А^ имели в 2 раза более высокий риск обострений в течение 6 мес
по сравнению с гомозиготами 16Gly/Gly (относительный риск 2,05, p = 0,01) [8]. Повышенный риск обострений у гомозигот 16Arg/Arg наблюдался при любом лечении, но у больных, получавших салметерол, различие было особенно значительным (относительный риск 3,4, p = 0,022). Полиморфизм Glu27Gln не влиял на частоту обострений БА
Интенсивная стимуляция P-AР приводит к торможению передачи сигнала (де-сенситизации), интернированию рецепторов (уменьшению их числа на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов (“down’’-регуляции). В основе десенсити-зации рецепторов лежит фосфорилирова-ние цитоплазматических участков рецептора ц\МФ-зависимыми протеинкиназа-ми [9]. Десенситизация снижает ответ на применение Р2-агонистов: на 38—40% после 2 нед приема формотерола и существенно больше (на 54%) — после аналогичного курса салметерола [10]. Вскоре после прекращения стимуляции Р^Р происходит сравнительно быстрое (в течение нескольких часов) восстановление их активности, но в случае “down’’-регуляции на восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребоваться несколько суток.
Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность P-AР [11]. Кроме того, при приеме ГКС развитие толерантности к действию Р2-агонис-тов длительного действия (ДД) не зависит от генотипа Р2^Р [12]. В ходе исследования COMPASS у 16% из 2220 больных БA, получавших фиксированную комбинацию фор-мотерола и будесонида, был выявлен генотип 16Arg/Arg, но эти пациенты не отличались от больных с генотипом 16Gly/Gly по среднему времени до возникновения первого обострения БA, выраженности симптомов заболевания и показателям спирометрии [13, 14].
Ингаляционные в.-агонисты
Нежелательные эффекты Р2-агонистов
Большинство НЭ в2-агонистов определяется взаимодействием с в2-адренорецеп-торами миокарда (на долю этих рецепторов приходится до 30%, а у больных с хронической сердечной недостаточностью — до 50% от общего числа в-АР) и кровеносных сосудов. Влияние в2-агонистов на сердечно-сосудистую систему заключается в положительном хронотропном и инотропном действии на миокард, периферической ва-зодилатации (вплоть до коллапса), проарит-могенном действии (удлинение интервала РТ), а также в снижении концентрации ионов калия и магния в плазме крови [15].
При адекватном уровне кислорода в крови в2-агонисты безопасны даже в очень высоких дозах. Например, после назначения 3200 мкг фенотерола (что соответствует 32 разовым дозам) или 1600 мкг сальбута-мола (16 доз) не возникало клинически значимых нарушений ритма. Удлинение интервала РТС на 15—25% от исходного отмечалось только у 5% больных, а удлинения РТс >25% от исходного не происходило вообще [16]. Но в условиях гипоксии риск развития НЭ при использовании в2-агонистов короткого действия (КД) существенно увеличивается [17]. После назначения 800 мкг сальбутамола общее периферическое сосудистое сопротивление у больных снижалось в среднем на 18%, а если при этом больной находился в состоянии гипоксии, то степень его снижения достигала 30%.
Эпидемиологические исследования показали, что использование в2-агонистов может сопровождаться увеличением риска развития инфаркта миокарда (особенно у больных ишемической болезнью сердца и тех пациентов, которым в2-агонисты назначаются впервые) [18]. В подгруппе больных, получавших одновременно с в2-агонистами
Р-адреноблокаторы, риск развития острого коронарного синдрома оказался меньше, что подтверждает наличие у Р2-агонистов нежелательного влияния на миокард [19].
Помимо НЭ, характерных для всего класса Р2-агонистов, существует ряд дополнительных факторов риска, присущих отдельным препаратам, и прежде всего сал-метеролу. В отличие от другого Р2-агониста ДД — формотерола, салметерол является частичным агонистом Р2-АР [20], т.е. способен полноценно активировать лишь часть рецепторов, с которыми он взаимодействует. Если принять относительную внутреннюю активность изопреналина за 100, то аналогичный показатель для формо-терола составит 40, а для салметерола — 2. Из-за высокой плотности Р2-АР на поверхности клеток в обычных условиях различия в выраженности бронхолитического действия между полными и частичными агонистами незаметны [21], однако в условиях “down”-регуляции (например, у больных, не получающих ГКС) эффективность частичных Р2-агонистов может снижаться [22]. На практике это может приводить к тому, что на фоне физической нагрузки, контакта с аллергеном или действия других провоцирующих факторов у больных, постоянно использующих салметерол, внезапное ухудшение показателей спирометрии может оказаться более значительным, чем при применении полных Р2-агонистов [23—26].
Кроме того, по отношению к полным агонистам частичные агонисты могут выступать в качестве антагонистов [27]. Поэтому теоретически можно предполагать, что салметерол, обладающий свойствами частичного агониста Р2-АР, может выступать как антагонист по отношению к Р2-агонистам КД, используемым в качестве средства “скорой помощи” при обострениях БА [28]. Серия экспериментальных исследований, проведенных на изолирован-
ных бронхах морских свинок, подтвердила подобные свойства салметерола [29]. Сравнительное исследование антагонистических свойств формотерола и салметерола на фоне применения Р2-агонистов КД было проведено и на препаратах изолированных человеческих бронхов [30]. Предварительная обработка бронхов салметеролом требовала 2—8-кратного увеличения концентрации Р2-агониста КД, необходимой для достижения адекватного бронхорасширяющего эффекта. Подобный эффект не наблюдался при обработке бронхов формоте-ролом. Таким образом, in vitro салметерол, в отличие от формотерола, может выступать в качестве антагониста Р2-агонистов КД.
Чтобы ответить на вопрос о том, насколько различия в активности салметеро-ла и формотерола значимы клинически, van Veen et al. провели сравнительное двойное слепое исследование, в котором оценивался ответ на применение разных доз Р2-агониста КД фенотерола (200—3200 мкг) у 23 больных БА, у которых бронхоспазм был спровоцирован метахолином [31]. До проведения теста больные в течение 2 нед получали формотерол, салметерол или плацебо. Результаты исследования свидетельствуют, что при применении сал-метерола развивается более выраженная толерантность к Р2-агонистам КД. Таким образом, длительное использование салме-терола может ослаблять эффекты Р2-агони-стов КД, что в некоторых случаях может представлять опасность для больных БА.
Потенциальное влияние Р2-агонистов на летальность
В конце 1990-х годов в распоряжении Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) оказались несколько отчетов о летальных исходах при использовании салметерола в
терапии больных БА. В результате в США было инициировано крупное многоцентровое плацебоконтролируемое исследование SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), изучавшее безопасность сал-метерола при его длительном использовании (6 мес) у 26335 больных БА [32]. Исследование было досрочно приостановлено в связи с тем, что в группе больных, получавших салметерол, смертность оказалась существенно выше, чем в группе плацебо. Различия по частоте летальных исходов и угрожающих жизни осложнений БА между группами оказались значительными и статистически достоверными, причем у афроамериканцев риск летальных исходов был более высоким по сравнению с больными европеоидной расы. В целом использование салметерола приводило к 2—4-кратному увеличению относительного риска летального исхода вследствие БА и связанных с этим заболеванием состояний. При этом риск смерти от БА среди афроамериканцев, получавших салметерол, оказался почти в 2 раза выше, чем у лиц европеоидной расы, получавших салметерол, и в 7 раз выше по сравнению с больными, получавшими плацебо.
Более высокая смертность среди афроамериканцев может объясняться рядом факторов. Во-первых, это исходно более тяжелое течение БА в данной подгруппе больных. Во-вторых, среди афроамериканцев доля пациентов, использовавших ИГКС на момент начала исследования, оказалась ниже (38%), чем у белых (49%). Кроме того, в ходе исследования процент больных, получающих ИГКС, мог еще больше сократиться: ИГКС не относятся к числу популярных у больных препаратов, так как, в отличие от Р2-агонистов, они не оказывают немедленного и очевидного эффекта. Почти половина больных испытывает страх перед нежелательными эффектами ИГКС [33] и легко отказывается от приема этих препаратов. Одно из исследований показало, что средняя продолжительность
Ингаляционные Р.-агонисты
применения ИГКС больными персистиру-ющей БА не превышает 150 дней в год [34].
Недостаточно активное применение ИГКС, по-видимому, является основной причиной высокой смертности больных в исследовании SMART. В частности, известно, что регулярное использование ИГКС предотвращает обострения БА [35] и существенно снижает смертность больных [36]. Кроме того, ИГКС препятствуют десенси-тизации Р2-адренорецепторов при регулярном использовании Р2-агонистов [37, 38].
Исследования показали, что Р2-агонисты ДД неэффективны у больных, которые ранее не получали ИГКС [39], а международные рекомендации по терапии БА однозначно не поддерживают их использование у больных, которые не принимают ИГКС [40]. Эту же позицию разделяет FDA [41].
Результаты исследования SMART показали, что отсутствие базисной терапии ИГКС значительно повышает риск летального исхода при лечении салметеролом, в то время как при сочетанном использовании салметерола и ИГКС смертность достоверно не повышалась (в том числе и среди афроамериканцев).
Сегодня наряду с исследованием SMART мы располагаем данными метаанализа Salpeter S.R. et al., в который включены 19 исследований Р2-агонистов ДД у больных БА (суммарно более 33 тыс. пациентов) [42]. В 8 из 19 исследований ИГКС получали более 75% участников, в 5 исследованиях — 50—75%, в 3 — 45—50% (в их числе исследование SMART), а еще в 3 работах доля больных, получавших ГКС, была неизвестна. В целом метаанализ показал, что использование любых Р2-агонистов ДД повышает относительный риск обострений БА, приводящих к госпитализации, в 2,6 раза, риск угрожающих жизни обострений БА — в 1,8 раза, риск смерти от БА — в 3,5 раза. Авторы провели отдельный анализ исследований, в которых ИГКС получало
более 75% больных (в среднем 90%). Оказалось, что прием ИГКС не оказывает значимого протективного эффекта: например, при сочетанном приеме ИГКС и Р2-агони-стов ДД относительный риск госпитализаций был в 2,1 раза выше, чем в группе плацебо, а при использовании только Р2-аго-нистов — в 2,6 раза выше.
Авторы метаанализа, экстраполируя полученные результаты на клиническую практику, приходят к выводу, что применение Р2-агонистов ДД может приводить к абсолютному увеличению смертности от БА на 0,06—0,07% за каждые 6 мес, что соответствует приблизительно 1 летальному исходу на 1000 человеко-лет. В 2004 г. салметерол в США получали около 3,5 млн. больных БА, следовательно, в соответствии с выводами метаанализа салметеролом должны быть обусловлены около 4000 из примерно 5000 всех летальных исходов от БА, ежегодно регистрируемых в США. Вместе с тем по данным FDA среди больных, получавших сал-метерол, за год было зарегистрировано только 1182 летальных исхода, которые врачи более или менее определенно могут связать с применением этого препарата [43]. Относительная частота летальных исходов у больных, получавших формотерол, оказалась примерно в 2 раза ниже, чем при использовании салметерола.
Метаанализ Salpeter S.R. et al. имеет ряд серьезных ограничений. Во-первых, точная оценка числа и причин летальных исходов была затруднена из-за отсутствия точной и доступной информации в большинстве проанализированных исследований. Во-вторых, вывод о том, что применение Р2-агонистов ДД увеличивает риск летального исхода, был сделан в основном по данным исследования SMART, изучавшего безопасность салметерола: из 33826 больных, включенных в метаанализ, 26335 были участниками исследования SMART. Результаты метаанализа Salpeter S.R. et al. вызвали публикацию серии критических за-------------------ечебное дело 1.Z008 |
мечаний, сфокусированных на явных недостатках исследования. Большинство оппонентов указывали на то, что авторами были проанализированы клинические исследования, в которых проводилось сравнение эффективности в2-агонистов ДД и плацебо, причем более 50% пациентов не получали базисной терапии ИГКС, тогда как во всем мире в2-агонисты ДД назначаются в дополнение к терапии ИГКС.
Появление в2-агонистов ДД положило начало новому этапу в фармакотерапии БА за счет обеспечения длительного периода бронходилатации. Данный класс препаратов не обладает способностью уменьшать выраженность воспалительного процесса в бронхах и, как следствие, по эффективности значительно уступает ИГКС, поэтому использование в2-агонистов ДД рекомендуется пациентам, у которых монотерапия ИГКС не позволила добиться адекватного контроля БА [44]. Большинство проведенных клинических исследований показало, что добавление в2-агонистов ДД к стандартной терапии БА позволяет лучше контролировать симптомы заболевания [45, 46]. С другой стороны, ряд исследований показывает, что использование одного из препаратов этой группы — салметерола — может приводить к двукратному увеличению частоты тяжелых обострений БА, требующих обращения за неотложной медицинской помощью, и четырехкратному увеличению риска летального исхода по сравнению с плацебо. Отрицательное влияние в2-агони-стов ДД было подтверждено в метаанализе (в выполнении которого имелись серьезные методологические погрешности).
С другой стороны, Раишек R. й а1. в исследовании, включавшем более 18000 больных БА, подтвердили безопасность длительного (более 6 мес) использования другого в2-агониста ДД — формотерола. Участники исследования в течение 6 мес получали в режиме “по потребности” фор-
мотерол по 4,5 мкг или сальбутамол по 200 мкг. Первичной конечной точкой служило время до наступления первого обострения БА, а безопасность оценивалась по числу серьезных НЭ (как связанных, так и не связанных с БА) и числу НЭ, из-за которых больные были вынуждены досрочно прекратить участие в исследовании. В группе больных, использовавших для купирования симптомов БА формотерол, обострения развивались в более поздние сроки, чем при применении сальбутамола, а риск первого обострения БА в группе формотерола оказался на 14% ниже, чем в группе сравнения (отношение рисков 0,86, p = 0,001). Исследование также выявило тенденцию к снижению риска госпитализации при использовании формотерола (этот риск оказался на 17% меньше, р = 0,14). Больные, получавшие формотерол, на 12% реже обращались за неотложной медицинской помощью, кроме того, в этой группе на 14% реже назначались пероральные ГКС по поводу обострений БА. Частота серьезных НЭ между группами статистически значимо не отличалась: частота связанных с БА серьезных НЭ в группах формотерола и сальбутамола составила 1,2 и 1,4% соответственно. Связанные с БА нежелательные явления, не отнесенные к разряду серьезных, отмечались у 12,3% больных, получавших формотерол, и у 13,5% в группе сальбутамола.
Таким образом, совокупность имеющихся в нашем распоряжении клинических исследований показывает, что увели -чение летальности у больных БА может быть связано с приемом салметерола (особенно в тех случаях, когда пациенты не получают ИГКС). Однако этот нежелательный эффект связан, в первую очередь, с особенностями салметерола как частичного агониста Р2-адренорецепторов. Было бы ошибкой распространять результаты, полученные в ходе исследования SMART и ряда других исследований салметерола, на все Р2-агонисты. В частности, в эпидемиоло-
гических и клинических исследованиях формотерола не было выявлено увеличения смертности от БА среди больных, получавших этот препарат. Напротив, данные крупных клинических исследований указывают на положительную роль формоте-рола в снижении риска обострений БА и обеспечении контроля над заболеванием.
Список литературы
1. Johnson M. The beta-adrenoceptor // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. № 5. Pt. 3. P. S146—S153.
2. Strader C.D., Candelore M.R., Hill W.S. et al. // J. Biol. Chem. 1989. V. 264. P. 13572-13578.
3. Lima J.J., Thomason D.B., Mohamed M.H. et al. Impact of genetic polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on albuterol bron-chodilator pharmacodynamics // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. V. 65. № 5. P. 519-525.
4. Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B. et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 75-80.
5. Israel E., Chinchilli V.M., Ford J.G. et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial // Lancet. 2004. V. 364. P. 1505-1512.
6. Taylor D.R., Drazen J.M., Herbison G.P. et al. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta(2) adrenoceptor polymorphism // Thorax. 2000. V. 55. P. 762-767.
7. Wechsler M.E., Lehman E., Lazarus S.C. et al. Beta-adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 519-526.
8. Palmer C.N., Lipworth B.J., Lee S. et al. Arginine-16 beta2 adrenoceptor genotype predisposes to exacerbations in young asthmatics taking regular salmeterol // Thorax. 2006. V. 61. P. 940-944.
9. McGraw D.W., Liggett S.B. Molecular mechanisms of beta2-adrenergic receptor function and regulation // Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005. V. 2. № 4. P. 292-296.
10. Van Veen A., Weller F.R., Wierenga E.A. et al. A comparison of salmeterol and formoterol in attenuating airway responses to short-acting
beta2-agonists // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. V. 16. № 3. P. 153-161.
11. Tan K.S., Grove A., McLean A. et al. Systemic corticosteroid rapidly reverses bronchodilator subsensitivity induced by formoterol in asthmatic patients // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.
1997. V. 156. № 1. P. 28-35.
12. Lee D.K., Jackson C.N., Bates C.E., Lip-worth B.J. Cross tolerance to salbutamol occurs independently of beta2-adrenoceptor genotype-16 in asthmatic patients receiving regular formoterol or salmeterol // Thorax. 2004. V. 59. P. 662-667.
13. Kuna P., Peters M.J., Buhl R. Budesonide/formoterol as maintenance and reliever therapy reduces asthma exacerbations versus a higher maintenance dose of budesonide/formoterol or salmeterol/fluticasone. Abstract presented at the ERS Congress 2006.
14. Bleecker E.R., Postma D.S., Lawrance R.M. et al. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting beta2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies // Lancet. 2007. V. 370. № 9605. P. 2118-2125.
15. Lipworth B.J., Clark R.A., Fraser C.G. et al. The biochemical effects of high-dose inhaled salbutamol in patients with asthma // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. V. 36. P. 357-360.
16. Newhouse M.T, Chapman K.R., McCallum A.L. et al. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma // Chest. 1996. V. 110. P. 595-603.
17. Lipworth B.J. Revisiting interactions between hypoxaemia and beta2-agonists in asthma // Thorax. 2001. V. 56. P. 506-507.
18. Au D.H., Lemaitre R.N., Curtis J.R. et al. The risk of myocardial infarction associated with inhaled b-adrenoceptor agonists // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 827-830.
19. Au D.H., Curtis J.R., Every N.R. et al. Association between inhaled beta-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction // Chest. 2002. V. 121. P. 846-851.
20. Kallstrom B.-L., Sjoberg J., Waldeck B. The interaction between salmeterol and beta2-adreno-ceptor agonists with higher efficacy on guinea-pig trachea and human bronchus in vitro // Br. J. Pharmacol. 1994. V. 113. P. 687-692.
21. Scola A.M., Chong L.K., Suvarna S.K. et al. Desensitisation of mast cell beta2-adrenocep-tor-mediated responses by salmeterol and formoterol // Br. J. Pharmacol. 2004. V. 141. P. 163-171.
------------------------Лечебное дело 1.Z008 Q
Ш
22. Hanania N.A., Sharafkhaneh A., Barber R., Dickey B.F. Beta-agonist intrinsic efficacy: measurement and clinical significance // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 165. P. 1353-1358.
23. Ramage L., Lipworth B.J., Ingram C.G. et al. Reduced protection against exercise induced bronchoconstriction after chronic dosing with sal-meterol // Respir. Med. 1994. V. 88. P. 363-368.
24. Nelson J.A., Strauss L., Skowronski M. et al. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P. 141-146.
25. Giannini D., Carletti A., Dente F.L. et al. Tolerance to the protective effect of salmeterol on allergen challenge // Chest. 1996. V. 110. P. 1452-1457.
26. Cheung D., Timmers M.C., Zwinderman A.H. et al. Long-term effects of a long-acting 2-adrenoceptor agonist, salmeterol, on airway hyperresponsiveness in patients with mild asthma // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. P. 1198-1203.
27. Kenakin T.P. Competitive antagonism // Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction / Ed. by Kenakin T.P. 2nd ed. N.Y., 1993. P. 278-322.
28. Barnes P.J. Beta-adrenergic receptors and their regulation // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 152. P. 838-860.
29. Rabe K.F., Giembycz M.A., Dent G. et al. Salmeterol is a competitive antagonist at beta-adrenoceptors mediating inhibition of respiratory burst in guinea-pig eosinophils // Eur. J. Pharmacol. 1993. V. 231. P. 305-308.
30. Molimard M., Naline E., Zhang Y. et al. Long-and short-acting beta2 adrenoceptor agonists: interactions in human contracted bronchi // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. P. 583-588.
31. Van Veen A., Weller F.R., Wierenga E.A. et al. A comparison of salmeterol and formoterol in attenuating airway responses to short-acting beta2-agonists // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. V. 16. № 3. P. 153-161.
32. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R. et al. (SMART Study Group). The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol // Chest. 2006. V. 129. P. 15-26.
33. Gillissen A., Lecheler J. [Corticophobia in asthma] // Med. Klin. (Munich). 2003. V. 98. № 8. P. 417-422.
34. Poluzzi E., Resi D., Zuccheri P. et al. Use of anti-asthmatic drugs in Italy: analysis of pre-
scriptions in general practice in the light of guidelines for asthma treatment // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002. V. 58. № 1. P. 55-59.
35. Barnes PJ., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.
1998. V. 157. P. S1-S53.
36. Suissa S., Ernst P, Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. P. 332-336.
37. Adcock I.M., Maneechotesuwan K., Usmani O. Molecular interactions between glucocorticoids and long-acting beta2-agonists // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. P S261-S268.
38. Barnes P.J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 182-191.
39. Ni C.M., Greenstone I.R., Ducharme F.M. Addition of inhaled long-acting beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. CD005307.
40. GINA Report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Published November 2006. http://www.ginasthma.org
41. U.S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory. Serevent, Advair, Foradil. 2005. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/LABA.htm
42. Salpeter S.R., Buckley N.S., Ormiston TM., Salpeter E.E. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths // Ann. Intern. Med. 2006. V. 144. P. 904-912.
43. FDA AERS database. http://www.fda.gov/cder/ aers/default.htm
44. National Heart, Lung, and Blood Institute. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Update on Selected Topics 2002. Bethesda (MD), 2002.
45. Shrewsbury S., Pyke S., Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) // Br. Med. J. 2000. V. 320. P. 1368-1373.
46. O’Byrne PM., Barnes PJ., Rodriguez-Roisin R. et al. Low dose inhaled budesonide and for-moterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P 1392-1397.
