CC BY
296
о
БЗОРЫ
© Визель А.А., Визель И.Ю., Шаймуратов РИ., 2011 УДК 616.24-08.835.56
ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИЕ Р2-АДРЕНОМИМЕТИКИ -КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ
АЛЕКСАНДР АНДРЕЕВИЧ ВИЗЕЛЬ, докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, e-mail: lordara@mail.ru
ИРИНА ЮРЬЕВНА ВИЗЕЛЬ, канд. мед. наук, ассистент кафедры фтизиопульмонологии
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, e-mail: tatpulmo@mail.ru РУСТЕМ ИЛЬДАРОВИЧ ШАЙМУРАТОВ, ординатор кафедры фтизиопульмонологии
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, e-mail: russtem@gmail.com
Реферат. Проведен анализ литературы, посвященной безопасности длительно действующих ингаляционных агонистов Р2-адренорецепторов. Описаны механизмы действия этих препаратов. Помимо сальметерола и формотерола — препаратов, прочно занявших место в клинической практике, представлены данные по инда-катеролу — Р2-агонисту с 24-часовым действием.
Ключевые слова: длительно действующие ингаляционные Р2-агонисты, безопасность, сальметерол, формо-терол, ХОБЛ, бронхиальная астма.
LONG-ACTING p2-ADRENOCEPTOR AGONiSTS -CLiNiCAL PROFIL E AND SAFETY
A.A. VIZEL, I.YU. VIZEL, R.I. SHAYMURATOV
Abstract. The safety and clinical profile of inhaled long-acting P2-agonists: a systematic review. Possible mechanisms of long-acting P2-agonists are also described. In addition to existing long-acting P2-agonists (salmeterol and formoterol) we present data about novel P2-agonist — indacaterol with a 24-h duration of action.
Key words: long-acting P2-agonists, safety, salmeterol, formoterol, COPD, bronchial asthma.
Диагностика и лечение таких хронических об-структивных заболеваний легких, как бронхиальная астма и ХОБЛ, являются предметом изучения и постоянного усовершенствования. Бронхолитическая терапия уже третий век является одним из столпов лечения этих заболеваний, но в последние два десятилетия в этой сфере достигнуты значительные успехи, один из которых — создание бронхолитиков длительного действия.
Время продолжительности эффекта длительно действующих р2-агонистов зависит не столько от структуры молекулы, сколько от ее способности диффундировать в двойной слой фосфолипидов клеточной мембраны. При вдыхании р2-агониста достигается высокая концентрация вещества в перицилиарной жидкости бронхов. К примеру, сальметерол надолго задерживается в ткани, что подтверждается экспериментами in vitro, когда эффект бронходилатации достигался даже после десятикратной «отмывки» вещества из препарата. В более поздних экспериментах перед аппликацией сальметерола и формотерола проводилась предварительная обработка ткани карбахолином. Интересно, что формотерол продемонстрировал более стабильную миорелаксацию. Более того, в дыхательных путях формотерол способен противостоять ацетилхолин-индуцированному сокращению гладких мышц более 6 ч при условии непрерывной перфузии бронхиального дерева (использовался изолированный препарат бронхов). Сальбутамол (р2-агонист короткого действия) представляет собой гидрофильную молекулу, которая
не проникает через липидный двойной слой и быстро выводится вследствие микроциркуляции. Формотерол обладает умеренно липофильными свойствами, это частичное равновесие позволяет ему быстро «зайти» в мембрану и «задержаться» там. Сальметерол обладает высокими липофильными свойствами и не способен проникать далее первого слоя мембраны. Диффузионная теория позволяет сделать несколько выводов. Например, при аппликации сальметерола и минимальная и максимальная концентрации вызовут такой же максимальный эффект (так как число молекул, способных проникнуть за липидный бислой, ограничено) при условии длительного наблюдения за мио-релаксацией. Это подтвердилось экспериментально: при увеличении концентрации и времени аппликации сальметерола эффект наступил раньше, но на силу эффекта (продолжительность) это не повлияло. Напротив, для формотерола увеличение концентрации и времени аппликации повлияло и на время наступления эффекта, и на продолжительность. Данная теория также объясняет несоответствие между концентрацией р2-агонистов в плазме и продолжительностью бронходилатации [1].
В 2006 г. сотрудники института биомедицинских исследований компании «Новартис» (Великобритания) представили результаты преклинических исследований нового, хирально чистого ингаляционного агониста в2-адренорецепторов — индакатерола, обладающего липофильными свойствами. По аффинности инда-катерол (73%) уступает формотеролу (90%) (если
принимать эффект, развивающийся при введении изопреналина, за 100%). Функциональный профиль селективности индакатерола в отношении человеческих р1-адренорецепторов сходен с формотеро-лом, тогда как профиль селективности в отношении р3-адренорецепторов сходен с таковым у формотерола и сальметерола. В эксперименте на изолированной трахее морской свинки было установлено быстрое начало действия индакатерола [(30±4) мин], сходное с формотеролом и сальбутамолом, и большая продолжительность действия [(529±99) мин], сопоставимое с сальметеролом. В эксперименте на живой морской свинке при введении порошка интратрахеально инда-катерол подавлял бронхоспазм, вызванный 5-гидрокси-триптамином как минимум в течение 24 ч, тогда как сальметерол, формотерол и сальбутамол действовали в течение 12, 4 и 2 ч соответственно. При ингаляции через небулайзер анестезированным обезьянам резус все вещества ингибировали пропорционально дозе бронхоспазма, вызванного метахолином, при этом индакатерол вызывал наиболее долгий бронхопротек-тивный эффект и наименьшее учащение сердечных сокращений при равной степени антиброхоконстрик-торной активности [2].
Таким образом, длительно действующие р2-се-лективные агонисты (ДДБА) представлены в клинике уже тремя препаратами — сальметерол, формотерол и индакатерол. Среди применяемых лекарственных форм — монопрепаратов и комбинаций — наиболее широко применяется формотерол.
Сальметерол и формотерол обладают сопоставимым по силе и продолжительности бронхорасширяющим действием, однако формотерол отличается быстрым началом действия (3—5 мин), что расширяет возможности его применения в клинической практике с точки зрения использования в качестве как базисного лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы (только в комбинации с ИГКС), так и терапии по требованию. Такие свойства формотерола обусловлены тем, что он является полным агонистом р2-адренорецепторов (сальметерол — частичный; но правильнее будет сказать, что у формотерола более высокий аффинитет с р2-адренорецепторами), что обеспечивает большую эффективность препарата, но в то же время более интенсивно по сравнению с сальметеролом снижает уровень ионов калия в сыворотке крови. Тем не менее безопасность длительного применения формотерола при более больших дозах, чем рекомендовано производителем, не оценивалась. Поэтому крайне важно проинструктировать пациента, что формотерол следует использовать только раз в 12 ч [3].
Кроме того, широко обсуждается вопрос безопасности применения ДДБА в лечении бронхообструктивных заболеваний, возможных отличий между отдельными представителями этого класса, определению безопасных дозировок для каждого из них.
Проблемы безопасности применения короткодействующих р2-адреномиметиков (КДБА) обсуждаются с момента их появления. Так, в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) было показано, что КДБА фенотерол (широко используемый сегодня при ХОБЛ и бронхиальной астме) при монотерапии в дозирующем аэрозольном ингаляторе (ДАИ) увеличивает риск смерти у больных БА. Относительный риск смерти среди больных, получавших фенотерол через ДАИ, составил 1,55, а в группе с особенно тяжелой БА
(поступали в течение последнего года в стационар и получали системные оральные стероиды) относительный риск смерти при применении ДАЙ фенотерола был 13,29 [4]. Эта публикация не стала причиной отказа от применения фенотерола или его комбинации с ипратро-пием по потребности при БА и ХОБЛ любой степени тяжести вне зависимости от приема ЙГКС. В то же время эксперты FDA (EPR3, 2007) отмечали, что употребление более двух ДАЙ (почему именно ДАЙ?, почему не были учтены дозирующие порошковые ингаляторы — ДПЙ?) р2-агонистов короткого действия является фактором риска смерти от БА. Место КДБА в лечении БА и ХОБЛ — терапия по требованию. Лечащие врачи должны строго контролировать, как часто пациенты используют КДБА, чтобы избежать неоправданно частого их применения и подмены ими базисной терапии (согласно GINA 2010 при контролируемой астме препараты по требованию должны применяться не более 2 раз в нед) [5].
Применение КДБА и ДДБА по потребности является самыми распространенным и понятным (не всегда оптимальным и правильным) для больных подходом к облегчению собственного состояния. В РКЙ, посвященном безопасности и эффективности применения формотерола и сальбутамола по потребности «в реальной жизни» больных БА «RELIEF», дети и взрослые (n=18 124) были рандомизированы и получали в течение 6 мес формотерол-турбухалер 4,5 мкг или сальбутамол 200 мкг ДАЙ. Нежелательные события (НС), связанные с БА, снижались при применении формотерола [1,098 (12,3%) против 1,206 (13,5%) сальбутамола], частота связанных с БА серьезных НС была сходной [108 (1,2%) против 121 (1,4%)], однако, как это ни парадоксально, при лечении формотеролом было больше связанных с БА прекращений лечения [89 (1,0%) versus 48 (0,5%)]. Время до первого обострения увеличивалось, а поддерживающая терапия и терапия по потребности уменьшались при применении формотерола. Проведенное исследование в условиях реальной практики показало, что формотерол, применявшийся по потребности, имел сходный с сальбутамолом профиль безопасности, и его применение сопровождалось уменьшением симптомов БА и обострений [6]. Йнтернисты и пульмонологи из Швеции также отмечали возможность применения формотерола по требованию. В двойном слепом перекрестном РКЙ было рандомизировано 26 больных со стабильной и обратимой БА, которым назначали разовые дозы формотерола (Оксис-Турбухалер®): 2*9 мкг — низкая доза и 6*9 мкг — повышенная доза, сальбутамола (Вентолин-Дискхалер®): 3*400 мкг и 9*400 мкг соответственно, а также плацебо. Было сделано заключение о том, что ингаляция формотерола приводила к длительной бронходилатации, тогда как системные эффекты формотерола и сальбутамола были сходными. То есть клинически значимое расширение бронхов без системных эффектов было значительно большим при применении формотерола, чем сальбутамола [7].
Таким образом, место р2-адреномиметиков в лечении БА следующее: КДБА — терапия по требованию; что касается ДДБА, то они могут применяться в качестве терапии по требованию в составе комбинации с ЙГКС (так называемая «SMART-терапия», препарат Симбикорт-Турбухалер®), либо применяться с целью профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или неизбежным воздействием известного аллергена, за 15 мин до предполагаемого
контакта с аллергеном или до нагрузки (препараты Форадил®, Форадил Комби® согласно инструкции к препаратам).
Мы ни в коей мере не допускаем монотерапию ДДБА при БА, но проведенные ранее (до наложения FDA запрета на монотерапию) исследования позволяют судить об их действии и уровне безопасности при БА. Кокрейновские эксперты из Австралии (за 4 года до введения ограничения на монотерапию ДДБА при БА!) в метаанализе работ по данным на октябрь 2002 г. (85 исследований) отмечали эффективность и безопасность сальметерола ксинафоата и формотерола фумарата при БА, причем в 21 исследовании ЙГКС были запрещены, а в 35 применяли либо ЙГКС, либо кромоны. Они отметили достоверные преимущества ДДБА в сравнении с плацебо: было достоверно меньше симптомов, реже применяли медикаменты по потребности и выше было качество жизни. Однако риск обострений был ниже среди взрослых, регулярно получавших ЙГКС. Тем не менее было сделано заключение о необходимости исследования применения ДДБА у детей в возрасте до 12 лет с легким течением БА, не получавших ЙГКС [8]. В 2005 г. в новостном издании ВОЗ со ссылкой на Канадское торакальное общество формотерол в дозе 4,5 мкг (Оксис-Турбухалер®) одобрялся для терапии по требованию при БА для лиц старше 12 лет [9]. Однако уже в 2007 г. австралийская группа экспертов проанализировала 67 РКЙ, в которых было рандомизировано 42 333 участника (включая РКЙ компании GSK «SMART»), и было сделано заключение об увеличении частоты обострений БА у детей. Авторы отметили проблемы безопасности применения ДДБА у больных БА, не получающих ЙГКС, а также у афроамериканцев в сравнении с белыми. Дифференцированного анализа по сальметеролу и формотеролу представлено не было [10].
Йсследование «SMART» (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), опубликованное в 2006 г., стало определяющим в ограничении применения ДДБА как монотерапии при БА [11]. В нем было изучено 26 355 пациентов старше 12 лет, не получавших ранее ДДБА, и установлен рост смертей, связанных с БА и состоянием дыхательной системы в сравнении с плацебо. При этом значительно большему риску при лечении сальметеролом были подвержены афроамериканские пациенты. При рассмотрении субпопуляций при скрининге афроамериканцы имели более низкую пиковую скорость выдоха, меньше пользовались ЙГКС, имели более высокий процент госпитализации и вызовов неотложной помощи по сравнению с европеоидной популяцией. Неизвестно, что повлияло на такие результаты: поведение пациентов или генетическая предрасположенность. Следует подчеркнуть, что пациенты, страдающие бронхиальной астмой и гомозиготные по 16-аминокислотной позиции в аллели гена р2-адренорецептора — Arg/Arg, могут испытывать трудности с контролем бронхиальной астмы при использовании р2-агонистов [12], а частота генетических вариаций в р2-адренорецепторах у афроамериканской популяции выше.
Йсследование было прекращено досрочно и вскоре FDA ввел запрет на применение ДДБА без ЙГКС при лечении БА, но не ХОБЛ. Запрет этот присутствует и в последней редакции GINA (декабрь, 2010) и касается он не только сальметерола, но и формотерола как препарата того же класса.
В заключении экспертов EPR3 (2007) приводится ряд РКЙ, где риск серьезных нежелательных событий (СНС) при БА в той или иной степени повышается при лечении сальметеролом, тогда как аналогичных работ по формотеролу не приведено. Более того, цитируются результаты РКЙ, проведенного в США, в котором формотерол в суточных дозах 24 мкг и 48 мкг не приводил к повышению риска тяжелых обострений БА [13].
Если изучение безопасности сальметерола «SMART» было проведено при участии экспертов компании разработчика GlaxoSmithKlein, то данные о безопасности применения формотерола мы находим в публикациях, анализирующих РКЙ, производителей формотерола компаний «AstraZeneca» и «Новартис». Йсследователи из Канады провели оценку возможности увеличения смертности от БА, сердечных и всех других причин при использовании формотерола на основании анализа всех рандомизированных, контролируемых в параллельных группах исследованиях БА компании AstraZeneca длительностью от 3 до 12 мес, в которых применяли формотерол. Среди 49906 рандомизированных по формотеролу пациентов было только 8 связанных с астмой смертей (0,34 на 1000 пациентов-лет, 92% получали ЙГКС) и 2 (0,22 на 1000 пациентов-лет) среди 18 098 пациентов, не получавших формотерол (83% с ЙГКС). Относительный риск был недостоверен (RR 1,57; 95% CI 0,31-15,1). Связанные с БА СНС (приводящие к более чем в 90% случаев к госпитализации) были достоверно ниже среди пациентов, рандомизированных по формотеролу (0,75% против 1,10%; RR 0,68; 95% CI 0,57-0,81). СНС кардиологического профиля не увеличивались, а связанные с БА — достоверно снижались при применении формотерола [14]. Йсследователи из Калифорнии оценили риск серьезных связанных с БА событий среди больных, получавших формотерол, на основании метаанализа 45 РККЙ, организованных компанией «Новартис». Отношения шансов (OR) и 95% доверительный интервал (CI) были рассчитаны между формотеролом (2 раза в день), альбутеролом (сальбутамолом 4 раза в день) и плацебо. Больные были рандомизированы по группам: формотерол (n=5367), плацебо (n=2026) и альбутерол (n=976). Было отмечено 2 смерти. В одном случае это была смерть от обострения БА при лечении формотеролом, вот втором при лечении плацебо от геморрагического панкреатита. Статистически достоверных различий в обострении БА при лечении формотеролом и плацебо у взрослых и подростков не было, и только у детей большая частота госпитализаций была у получавших формотерол в сравнении с плацебо (OR 8,4; 95% CI; 1,1-65,3). Тенденция к меньшему числу обострений была отмечена среди получавших ЙГКС в начале исследования. Приведенные выше данные подтверждают современные рекомендации избегать монотерапии ДДБА и использовать ДДБА при БА только в комбинации с ЙГКС [15].
Один из последних обзоров РКЙ представили Канадские пульмонологи, в котором оценивали безопасность сальметерола и формотерола, а также безопасность исходов лечения с учетом и без учета одновременного применения ЙГКС. Эксперты пришли к следующему мнению. Феномен маскировки воспаления при использовании ДДБА в случае недостаточной дозы ЙГКС подчеркивает возможность ошибки в оценке реального риска. Недолечивание с помощью ЙГКС и различные дозы ЙГКС во многих исследованиях являются главными
факторами, определяющими заключение о безопасности ДДБА. Метаанализ FDA при отборе исследований с обязательным применением ИГКС показал отсутствие достоверного увеличения такого комплекса неблагоприятных исходов, как летальность от БА, интубации и госпитализации. Дополнительная терапия ДДБА эффективна и безопасна, если доза ИГКС адекватна для лечения воспаления дыхательных путей [16].
Появившийся на Российском фармацевтическом рынке в начале 2011 г. индакатерол (Онбрез-Бризхалер®) — р2-адреномиметик с 24-часовой продолжительностью действия — позиционируется пока только как препарат для поддерживающей терапии ХОБЛ. В большой серии РКИ II—III фаз было показано, что индакатерол даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, обладал минимальными системными эффектами (влияние на калий, сахар крови, QT-интервал) при быстром начале действия и суточной бронходилатации [17, 18]. Британскими учеными при поддержке компании «Новартис» было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое РКИ. Исследование состояло из четырех плацебо-контролируемых этапов, в трех из которых сравнивались индакатерол и другие бронхолитики (1 раз в день тиотропий или 2 раза в день сальметерол или формотерол) у 4 833 пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой. Бронхолитический эффект индакатерола был значительно больше выражен по сравнению с формотеролом и сальметеролом и был похож на эффект тиотропия. Профиль безопасности был похож на плацебо [19]. Бронхолитическая активность индакатерола была доказана в РКИ при бронхиальной астме [20], однако именно запрет на монотерапию ДДБА ограничивает его применение при БА, ведь его бронхорасширяющий (а значит и «маскирующий») эффект в 2 раза дольше, чем у имеющихся на рынке ДДБА. В анонсах разрабатываемых лекарственных средств с мая 2009 г речь идет о комбинации ДДБА/ИГКС — индакатерол/мометазон с ингалятором Твистхалер. Такая комбинация, применяющаяся 1 раз в сутки, перспективна как для ХОБЛ, так и для БА. В то же время перспективно создание комбинации ДДБА и холиноблокатора с 24-часовым действием; в частности анонсируется сочетание индакатерол/ гликопирроний. Также при поддержке компании «Новартис» было проведено РКИ, сравнивающее кардио- и цереброваскулярную безопасность применения инда-катерола по сравнению с тиотропием, сальметеролом и формотеролом у больных ХОБЛ. Было показано, что индакатерол по сравнению с плацебо не увеличивает риск сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Во всех группах (включая плацебо) большинство нежелательных событий произошло у больных с уже имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска. Риск инфаркта, инсульта, внезапной смерти был незначительно больше у индакатерола по сравнению с плацебо. Частота встречаемости увеличенного интервала QT (>60 мс) была низкой во всех случаях (0—0,5% против 0,3% в группе плацебо). Холтеровское мониторирование в подгруппе пациентов, получавших индакатерол, тиотропий и плацебо, не показало значимого влияния индакатерола или тиотропия на развитие аритмии. Число умерших было ниже по сравнению с плацебо, с тенденцией к снижению риска при приеме индакатерола (ОР — 0,30; р=0,054) [21].
Таким образом, современная респираторная медицина вошла в эпоху длительно действующих монопре-
паратов и комбинаций, которые при быстром начале действия обеспечивают суточный контроль над болезнью. Проведенные РКИ подтвердили их безопасность. Реальная клиническая практика расставит все на свои места. Не секрет, что комбинация короткодействующих адреномиметиков и холиноблокаторов применяется 30 лет, и появление новых генериков таких сочетаний свидетельствует о сохранении их клинической значимости.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anderson, G.P. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long acting? / G.P. Anderson, A. Linden, K.F. Rabe // Eur. Respir. J. — 1994. — Vol. 7, № 3. — P.569—578.
2. Battram, C. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1hquinolin-2-one (indacaterol), a novel inhaled P2 adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action / C. Battram, S.J. Charlton, B. Cuenoud [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2006. — Vol. 317, № 2. — P.762—770.
3. West, L.M. Long-acting beta2-adrenoreceptor agonists: salmeterol and formoterol / L.M. West // J. of Malta College of Pharmacy Practice. — 2008. — Vol. 14, № 3. — P. 11—14.
4. Crane, J. Fenoterol and asthma death / J. Crane, N. Pearce, C. Burgess, R. Beasley // N. Z. Med. J. — 1989. — Vol. 102, № 871. — P. 356—357.
5. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention: Updated 2010. — URL: http://ginasthma.org
6. Pauwels, R.A. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial / R.A. Pauwels, M.R. Sears, M. Campbell [et al.] // Eur. Respir. J. — 2003. — Vol. 22, № 5. — P.787—794.
7. Lotvall, J. Long duration of airway but not systemic effects of inhaled formoterol in asthmatic patients / J. Lotvall, J. Ankerst // Respir. Med. — 2008. — Vol. 102, № 3. — P.449—456.
8. Walters, E.H. Inhaled long acting beta agonists for stable chronic asthma / E.H. Walters, J.A. Walters, M.D. Gibson // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. — Vol. 4.
9. WHO Pharmaceuticals Newsletter. Beta-2 agonists — Increased risks of asthma-related deaths. — 2005. — Vol. 4.
10. Walters, E.H. Long-acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid / E.H. Walters, M.D. Gibson, TJ. Lasserson, J.A. Walters // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — Vol. 1.
11. Nelson, H.S. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol / H.S. Nelson, S.T. Weiss, E.R. Bleecker [et al.] // Chest. — 2006. — Vol. 129, № 1. — P. 15—26.
12. Glassroth, J. The role of long-acting p-agonists in the management of asthma: analysis, meta-analysis, and more analysis / J. Glassroth // Ann. Intern. Med. — 2006. — Vol. 144, № 12. — P.936—937.
13. Wolfe, J. Formoterol, 24 microg bid, and serious asthma exacerbations: similar rates compared with formoterol, 12 microg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo / J. Wolfe, C. Laforce, B. Friedman [et al.] // Chest. — 2006. — Vol. 129, № 1. — P.27—38.
14. Sears, M.R. Long-acting beta-agonists: a review of formoterol safety data from asthma clinical trials / M.R. Sears, A. Ottos-son, F. Radner, S. Suissa // Eur. Respir. J. — 2009. — Vol. 33, № 1. — P. 21—32
15. Kemp, J. Safety of formoterol in adults and children with asthma: a meta-analysis / J. Kemp, L. Armstrong, Y. Wan [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2011. — Vol. 107, № 1. — P.71—78.
16. Sears, M.R. Safe use of long-acting p-agonists: what have we learnt? / M.R. Sears // Expert. Opin. Drug Saf. — 2011. — Vol. 10, № 5. — P.767—778.
17. Donohue, J.F. Safety of indacaterol in the treatment of patients with COPD / J.F. Donohue, D. Singh, O. Kornmann [et al.] //
Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. — 2011. — Vol. 6. — P.477—492.
18. Pascoe, S. Safety, tolerability and pharmacokinetics of single escalating doses of indacaterol, a once-daily beta2-agonist bronchodilator, in subjects with COPD / S. Pascoe, C. Reynolds, W. Pleskow [et al.] // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 49, № 2. — P.153—161.
19. Jones, P.W. Efficacy of indacaterol in the treatment of patients with COPD / P.W. Jones, N. Barnes, C. Vogelmeier [et al.]
// Prim. Care Respir. J. — 2011. — Vol. 20. [Epub ahead of print].
20. Beeh, K.M. Indacaterol, a novel inhaled beta2-agonist, provides sustained 24-h bronchodilation in asthma / K.M. Beeh, E. Derom, F. Kanniess [et al.]] // Eur. Respir. J. — 2007. — Vol. 29, № 5. — P.871—878.
21. Worth, H. Cardio- and cerebrovascular safety of indacaterol vs formoterol, salmeterol, tiotropium and placebo in COPD / H. Worth, K.F. Chung, J.M. Felser [et al.] // Respir. Med. — 2011. — Vol. 105, № 4. — P.571—579.
© Щербакова А.Г, 2011 УДК 616.8-009.832-07-08
НЕЙРОКАРДИОГЕННЫЕ ОБМОРОКИ
АРИНА ГЕННАДЬЕВНА ЩЕРБАКОВА, канд. мед. наук, ассистент кафедры общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвтия РФ, e-mail: arina.scherbakova@gmail.com
Реферат. В статье рассматриваются особенности диагностики и подходы к лечению нейрокардиогенных обмороков.
Ключевые слова: нейрокардиогенные обмороки, диагностика, лечение нейрокардиогенных обмороков
NEUROCARDIOGENIC SYNCOPE
a.g. Shcherbakova
Abstract. The article presents analysis of diagnosing syncope and different treatment strategies for neurocardiogenic syncope.
Key words: neurocardiogenic syncope, diagnotics, treatment strategies for neurocardiac syncope.
Внезапные нарушения сознания — одна из важнейших проблем клинической медицины, так как они могут быть проявлениями различной церебральной и соматической патологии. Одним из наиболее частых вариантов пароксизмальных расстройств сознания являются синкопальные (обморочные) состояния, представляющие собой приступы кратковременной потери сознания и нарушения постурального тонуса с расстройствами сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности и имеющие разнообразные патогенетические механизмы.
Обморок (синкопе) — приступ кратковременной, внезапной потери сознания с нарушением постурального тонуса и быстрым, полным, самостоятельным восстановлением нормального состояния. Слово синкопе имеет греческое происхождение (греч. вуп — с, вместе; kopteiп — отрезать, обрывать), позже это слово перекочевало в латинский язык — вупеора, из которого оно пришло в музыкальную терминологию (синкопа). Однако в клинической медицине для обозначения патологических состояний принято пользоваться терминами, этимологически связанными с греческим языком, поэтому более верным является все-таки слово «синкопе». В русском языке слово «синкопе» является синонимичным слову обморок. В связи с особенностями МКБ-10, согласно которой и синкопе, и коллапс имеют одинаковый шифр ^-55), может сложиться впечатление о близости, если не о взаимозаменяемости этих терминов. На самом деле это не так. Неотъемлемым признаком обморока является потеря сознания, пусть даже на считанные секунды. Коллаптоидное же состояние характеризу-
ется резким падением артериального давления. Коллапс может привести к развитию обморока, но может пройти и без такового — с сохранением сознания. Согласно рубрикам МКБ-10 выделяются следующие виды обморочных состояний: психогенный обморок ^48.8); синокаротидный синдром ^90.0); тепловой обморок (Т67.1); ортостатическая гипотензия (195.1), в том числе неврогенная ^90.3), и приступ Стокса—Адамса (145.9). Однако эта классификация, ориентированная в первую очередь на эпидемиологические аспекты применения, неудобна в практическом использовании. Актуальность диагностики и предупреждения обмороков обусловлена высокой их распространенностью и как косвенной (возможность травмы), так и прямой опасностью некоторых из них (в частности, аритмических) для здоровья и жизни больных. Следует заметить, что возможность получения травмы резко увеличивается при обмороках у лиц пожилого и старческого возраста. Вероятность травматизации особенно высока у пациентов, профессия которых связана с работой на высоте или с движущимися механизмами. Возникновение обморока у водителей, машинистов электропоездов и лиц аналогичных профессий может представлять опасность не только для больных, но и окружающих и может привести к тяжелым последствиям. Повторяющиеся синкопе оказывают значительное влияние на качество жизни. Физическое повреждение вследствие синкопе сопоставимо с хроническими заболеваниями, такими как хронический артрит, рецидивирующее депрессивное расстройство средней степени тяжести и терминальная стадия патологии почек.
