Этиопатология хронической тубулярной, гломерулярной и реноваскулярной нефропатий: клинические аспекты Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Лопес-Новойя Дж. М., Родригес-Пена А.Б., Ортис А., Мартинес-Салдаго К., Лопес Эрнандес Ф.Дж., 2013 УДК 616.61-02

Дж. М. Лопес-Новойя3,5, А.Б. Родригес-Пена4, А. Ортис5,6, К. Мартинес-Салдаго1,2,3,6, Ф. Дж. Лопес Эрнандес1,2,3,6

ЭТИОПАТОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТУБУЛЯРНОЙ, ГЛОМЕРУЛЯРНОЙ И РЕНОВАСКУЛЯРНОЙ НЕФРОПАТИЙ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

J.M. López-Novoa, A.B. Rodríguez-Peña, A. Ortiz, C. Martínez-Salgado, F.J. López Hernández

ETIOPATHOLOGY OF CHRONIC TUBULAR, GLOMERULAR AND RENOVASCULAR NEPHROPATHIES: CLINICAL IMPLICATIONS

Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León (IECSCYL), Soria, Spain; 2Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain; 3Unidad de Fisiopatología Renal y Cardiovascular. Departamento de Fisiología y Farmacología, Universidad de Salamanca, Spain; "National Institutes of Health, Bethesda MD, USA; 5Renal and Vascular Research Laboratory, IIS-Fundación Jiménez Díaz and Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Spain; 6Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica, Fundación Íñigo Álvarez de Toledo, Madrid, Spain.

РЕФЕРАТ

Хроническая болезнь почек (ХБП) включает в себя группу патологических состояний, при которых стойко снижена экскреторная функция почек. Большинство из них, хотя и не все формы ХБП, представляют собой прогрессирующие и необратимые патологические процессы, которые начинаются незаметно (без явного снижения функции), протекают с развитием нарушения функции почек и завершаются терминальной почечной недостаточностью. На последнем этапе появляется необходимость выполнения трансплантации почки или проведения диализа (т.е. заместительной почечной терапии, ЗПТ) для предотвращения летального исхода, обусловленного неспособностью почек обеспечить очищение крови и поддержание водно-электролитного баланса. Во всем мире около 1,5 млн человек нуждаются в ЗПТ, причем число новых случаев ХБП значительно возросло за последние десятилетия. Ведущими причинами терминальной почечной недостаточности являются сахарный диабет и артериальная гипертензия, хотя аутоиммунные заболевания, атеросклеротическое поражение почек, ряд инфекционных заболеваний, медикаменты, токсины, обструкция мочевыводящих путей, генетические нарушения и другие повреждающие факторы могут инициировать развитие ХБП, вызывая повреждение гломерул, канальцев, сосудов и интерстиция почки. Во всех случаях при ХБП, в конечном итоге, поражаются все указанные выше структуры, что приводит к появлению одинаковых изменений вне зависимости от этиологии основного заболевания. В этом обзоре с помощью комплексного подхода описывается патофизиологический процесс тубулоинтерстициальных, гломерулярных и реноваскулярных заболеваний, акцентируется внимание на ключевых клеточных и молекулярных процессах. Далее проводится анализ основных механизмов формирования сходных изменений, исследуется патофизиологический сценарий прогрессирования разных по этиологии заболеваний. В завершении обсуждаются клинические проявления, перспективы экспериментальных исследований и терапии.

Ключевые слова: нефропатия, хроническая болезнь почек, патогенез. ABSTRACT

Chronic kidney disease (CKD) comprises a group of pathologies in which the renal excretory function is chronically compromised. Most, but not all, forms of CKD are progressive and irreversible, pathological syndromes that start silently (i.e. no functional alterations are evident), continue through renal dysfunction and ends up in renal failure. At this point, kidney transplant or dialysis (renal replacement therapy, RRT) becomes necessary to prevent death derived from the inability of the kidneys to cleanse the blood and achieve hydroelectrolytic balance. Worldwide, nearly 1.5 million people need RRT, and the incidence of CKD has increased significantly over the last decades. Diabetes and hypertension are among the leading causes of end stage renal disease, although autoimmunity, renal atherosclerosis, certain infections, drugs and toxins, obstruction of the urinary tract, genetic alterations, and other insults may initiate the disease by damaging the glomerular, tubular, vascular or interstitial compartments of the kidneys. In all cases, CKD eventually compromises all these structures and gives rise to a similar phenotype regardless of etiology. This review describes with an integrative approach the pathophysiological process of tubulointerstitial, glomerular and renovascular diseases, and makes emphasis on the key cellular and molecular events involved. It further analyses the key mechanisms leading to a merging phenotype and pathophysiological scenario as etiologically distinct diseases progress. Finally clinical implications and future experimental and therapeutic perspectives are discussed.

Key words: nephropathy, chronic kidney disease, хроническая болезнь почек, pathogenesis.

López-Novoa JM Instituto de Estudios de Ciencias de la Salud de Castilla y León (IECSCYL), Soria, Spain; E-mail: flopezher@usal.es

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК, ВВЕДЕНИЕ, ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Понятие хронической болезни почек охватывает группу патологических состояний, при которых отмечается стойкое снижение экскреторной функции почек, обычно в результате повреждения почечных структур.

Большинство форм ХБП являются необратимыми и прогрессирующими. Повреждение почки включает:

1) потерю нефронов вследствие утраты клеток клубочков и канальцев;

2) фиброз как клубочков, так и канальцев;

3) поражение сосудов почки.

К ХБП приводят множество факторов, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, нефрит, воспалительные и инфильтративные заболевания, почечные и системные инфекционные процессы (например, стрептококковые инфекции, бактериальный эндокардит, вирус иммунодефицита человека - ВИЧ, гепатиты В и С и т.д.), поликистоз почек, аутоиммунные заболевания (например системная красная волчанка), гипоксия почки, травма, не-фролитиаз и обструкция нижних мочевыводящих путей, химические токсины и другие. Повреждение почки, являющееся следствием любой из этих причин, с разной частотой приводит к хроническому, прогрессирующему и необратимому повреждению и к почечной дисфункции, которая, в конечном итоге, вызовет необходимость проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), т.е. диализа или трансплантации почки [1, 2].

I Стадия 1 |

Точка 100 невозврата

Эволюция ХБП

|~Стадия 21 [Стадия 3 II Стадия 4 II Стадия 5 I

зпт^

<40

, Почечная

недостаточность

Процент активно функционирующих нефронов

Рис. 1. Схематичное изображение ключевых патологических событий, таких как процент функционально активных нефронов, общая экскреторная функция почек и СКФ, а также показатели мочи и плазмы, связанные с течением ХБП. На рисунке показан приоритет появления этих элементов во взаимосвязи, как это бывает в большинстве случаев ХБП. Их появление, тем не менее, может отличаться от этого общего прототипа при специфических заболеваниях или в определенных случаях. Таким же образом наклон кривых увеличения или уменьшения также может отличаться. ЗПТ - заместительная почечная терапия, ЫДО-Ы-ацетил-р-глюкозаминидаза.

Вне зависимости от того, где началось повреждение (в клубочках, канальцах илм сосудах), постоянное прогрессирование процесса приводит, в конечном итоге, к появлению общих гистологических и функциональных изменений, затрагивающих большинство структур почки, что ведет к развитию прогрессирующего и распространенного фиброза и гломерулосклероза. Раз начавшись, повреждение почки постепенно прогрессирует, причем даже в

Таблица 1

Стадии ХБП, определенные Национальной почечной ассоциацией США, в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ, в мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела), и общие проявления на каждой стадии

Стадия СКФ Характерные симптомы

1 > 90* -

2 60-90* | паратиреоидного гормона, | реабсорбция кальция в почках

3 30-59 Гипертрофия левого желудочка, анемия, вторичная по отношению к недостаточности эритропоэтина

4 15-29 | триглицеридов сыворотки, гиперфосфатемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, утомляемость, тошнота, анорексия, боли в костях

5 <15 Почечная недостаточность, выраженные симптомы уремии

* ХБП определяется либо СКФ< 60 мл/мин на 1, 73 м2, сохраняющаяся в течение 3 мес., либо как СКФ выше этих значений, но при наличии доказательств повреждения почек, например, в анализах крови или мочи (например протеинурия) или визуализирующими методами исследования. | - увеличение, | - уменьшение.

условиях отсутствия провоцирующего фактора. Учитывая наличие сходных проявлений, ХБП может быть диагностирована независимо от наличия или отсутствия данных о конкретном этиологическом факторе. Национальная почечная ассоциация США (The National Kidney Foundation - NKF) классифицирует ХБП на 5 стадий в соответствии с выраженностью почечной дисфункции, повреждения почки, симптоматологией и рекомендуемой терапией (табл. 1).

Поздние стадии (4 и особенно 5 - почечная недостаточность) приводят к серьезным социальным и экономическим последствиям [3-6]. На рис. 1 показано течение во времени ключевых патологических изменений (например, процент активно функционирующих нефронов, общая экскреторная функция и скорость клубочковой фильтрации -СКФ), а также маркёры плазмы и мочи в соответствии с их появлением на разных стадиях ХБП.

Термин «уремия» или «уремический синдром» относится к клиническим проявлениям ХБП, которые являются следствием неспособности почек адекватно очищать кровь от продуктов обмена. В результате токсические субстанции, обычно удаляемые с мочой, концентрируются в крови и вызывают прогрессирующую дисфункцию многих (фактически всех) тканей и органов, существенно ухудшая самочувствие, качество жизни и выживаемость пациентов. Например, повышенный уровень мочевой кислоты сыворотки, являющийся маркером снижения почечной функции, может влиять на частоту новых случаев снижения функции почек и скорость прогрессирования этого процесса [7, 8]. В недавнем исследовании, включившем 900 здоровых доноров крови с нормальным артериальным давлением, было показано, что высокие уровни мочевой кислоты сыворотки имели достоверную связь с более высокой вероятностью снижения СКФ [9]. Требуются дальнейшие клинические исследования с целью определения влияния терапии, снижающей концентрацию мочевой кислоты крови, на предотвращение развития ХБП. Необходимо отметить, что повреждение почки становится значительным еще до проявления нарушения ее функции. Объективные и субъективные симптомы уремии начинают появляться только тогда, когда утрачена функция, по крайней мере, двух третей от общего числа не-фронов. До этого момента ХБП протекает бессимптомно. Это обусловлено способностью оставшихся нефронов гипертрофироваться и, тем самым, компенсировать функцию утраченных нефронов [10].

Динамика изменения СКФ во времени помогает в оценке скорости прогрессирования болезни

почек. Мониторирование течения ХБП также полезно в плане прогнозирования времени начала ЗПТ. Скорость прогрессирования имеет сильную зависимость от непосредственной причины ХБП, однако в связи с генетической гетерогенностью она также очень значительно варьирует у больных с ХБП одной и той же этиологии [2]. В целом тубу-лоинтерстициальные заболевания прогрессируют медленнее по сравнению с гломерулярными и также в сравнении с диабетической и гипертонической нефропатиями, поликистозом почек. Полный диагноз включает установление стадии ХБП, определение этиологии почечного заболевания и коморбидных состояний, а также оценку скорости прогрессирования ХБП [3-6].

Ключевым и все еще неясным остается вопрос: почему и благодаря каким механизмам постоянное повреждение почек или повторные обострения основного заболевания вначале вызывают обратимые изменения, как в случае острого повреждения, а в дальнейшем неотвратимо происходит хрониза-ция процесса. Ответы на эти вопросы находятся за пределами горизонта наших знаний о патологии ХБП в настоящее время. Введение маркеров, позволяющих диагностировать патологию на ранних стадиях процесса и прогнозировать его течение, а также разработка эффективных, а не просто паллиативных или замедляющих прогрессирование болезни методов лечения, всецело зависят от ответа на эти, часто игнорируемые вопросы. Тем не менее, за последние десятилетия были накоплены знания о новых механизмах, в том числе молекулярных, обусловливающих развитие определенной патологии. Эти знания полезны для оптимизации существующих методов лечения и в разработке новых. Целью данного обзора является описание патофизиологических процессов, приводящих к тубулярным, интерстициальным, гломерулярным и реноваскулярным хроническим заболеваниям с акцентом на клеточные и молекулярные механизмы, которые являются общими для большинства вариантов ХБП вне зависимости от ее этиологии.

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ Множество различных повреждений почек могут приводить к ХБП [2]. Патологический процесс может начинаться в канальцах и в интерстиции (ту-булоинтерстициальные заболевания) в клубочках (гломерулярные заболевания), или даже в сосудистом русле почки (реноваскулярные заболевания) и являться результатом:

1) системных заболеваний, таких как сахарный диабет и артериальная гипертензия;

2) аутоиммунных процессов и реакции отторжения трансплантата почки;

3) действия лекарственных препаратов, токсинов и металлов;

4) инфекционных процессов;

5) механического повреждения;

6) ишемии;

7) обструкции мочевыводящих путей;

8) первичных генетических аномалий;

9) неустановленных причин (идиопатических).

Целый ряд болезней, таких как генетически

обусловленная поликистозная болезнь почек, поражают структуру почек и нарушают их функцию, в основном посредством неспецифических механизмов, что и приводят к развитию ХБП по неизвестным причинам.

Несколько десятилетий назад ведущей причиной ХБП был гломерулонефрит, обусловленный инфекционными заболеваниями. Широкое применение антибиотиков и улучшение санитарных условий вывели сахарный диабет и артериальную гипертензию на первое и второе место среди причин развития терминальной почечной недостаточности в развитых странах [11]. Фактически около 50% пациентов с терминальной почечной недостаточностью (в США) страдают сахарным диабетом [12]. По данным этого же источника примерно у 50-60% пациентов с ХБП имеет место артериальная гипертензия, и эти цифры достигают 90% у пациентов старше 65 лет. В сопоставимой общей популяции частота артериальной гипертензии составляет 11-13 и 50% соответственно. В общей сложности 70% случаев терминальной почечной недостаточности связаны с сахарным диабетом и артериальной гипертензией [13]. Недавно в результате широкомасштабных эпидемиологических исследований [14-16] было установлено, что ожирение является независимым фактором риска ХБП. Ассоциация ХБП и ожирения полностью не объясняется только лишь наличием связи ожирения с сахарным диабетом или артериальной гипертензией [17]. J.E. Hall и соавт. [18] описали прогрессивный рост частоты терминальной почечной недостаточности с 1980 годов, что совпало с ростом распространенности ожирения и уменьшением числа случаев артериальной гипертензии в популяции. Аналогично, J. Chen и соавт. [19] показали связь между метаболическим синдромом и риском развития хронической почечной недостаточности. Оба исследования подтверждают факт наличия зависимости между избыточной массой тела и болезнью почек, хотя прямой причинной связи между ожирением и ХБП всё ещё не найдено [20].

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ

Наличие генетической предрасположенности к почечной недостаточности подтверждается более высокой (в 3-9 раз) вероятностью развития терминальной почечной недостаточности у пациентов с семейной историей ХБП по сравнению с общей популяцией [21]. Вместе с тем, трудно определить, обусловлен ли этот факт специфической предрасположенностью к повреждению почек или следствием других коморбидных состояний, имеющих поли- и олигогенные варианты наследования, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет или атеросклероз. Это наблюдение положило начало поиску генов предрасположенности к развитию нефропатий.

За исключением моногенных болезней (например поликистозная болезнь почек) [22], генетические исследования, базирующиеся на количественном анализе характеристик локусов и анализе на уровне пар нуклеотидов, не позволили показать достоверную связь определенного генного полиморфизма с большинством форм ХБП. У людей была установлена ассоциация между рядом малых полигенных ген-генных взаимодействий и специфическими вариантами ХБП разной этиологии, такими как диабетическая нефропатия при сахарном диабете 2-го типа [23]. На хромосомах 3q, 10q и 18q были идентифицированы ряд локусов, связанных с развитием диабетических нефропа-тий, а на хромосоме 10q - также и для развития недиабетических нефропатий [24]. Недавно было показано, что полиморфизм гена MYH9 в основном ответствен за повышенный риск развития ВИЧ-ассоциированной нефропатии, гипертонической, диабетической и недиабетической нефропатий у афроамериканцев [25-27]. За последнее десятилетие были обнаружены ряд мутаций, связанных с фокальным и сегментарным гломерулосклерозом: 1) два полиморфизма аполипопротеина L1 (APOL1) были связаны с ХБП у выходцев из Африки [28] и 2) генетические изменения 5 протеинов, экс-прессированных подоцитами, а именно: подоцина (ген NPHS2) [29, 30], инвертированного формина (ген INF) [31], катионного канала с транзиторным рецепторным потенциалом, подсемейства С, член 6 (ген TRPC6) [32], протеина, ассоциированного с CD2 (ген CD2AP) [32], и альфа-актинина 4 (ген ACTN4) [32].

В ходе генетического обследования крыс, предрасположенных к повреждению почек, скрещенных с более устойчивыми особями, было выявлено наличие 15 локусов, связанных с болезнью почек [33], три из которых совпадали с участками,

обнаруженными у пациентов с моногенным сегментарным гломерулосклерозом, болезнью почек индейцев Пима и у афро- и белых американцев с нарушением клиренса креатинина [34, 35]. Эти исследования выдвигают на первый план потенциальную прогностическую значимость (у моделей экспериментальных животных) обнаружения генов, ассоциированных с ХБП. Тем не менее, другие генетические детерминанты, выявляемые у людей и отсутствующие у большинства экспериментальных животных, происхождение которых обусловлено межрасовой, межпопуляционной и индивидуальной генной гетерогенностью, позволяют с осторожностью оценивать данные, полученные на моделях животных. Например, в ряде работ была продемонстрирована зависимость частоты болезни почек от человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) у популяций людей, обследованных на наличие диабетической нефропатии [36, 37] или мембранозного гломерулонефрита [38].

ТУБУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Термины тубулярные заболевания, тубулоинтер-стициальные заболевания, тубулоинтерстициаль-ные нефриты и тубулоинтерстициальные нефропа-тии относятся к гетерогенному кругу изменений, которые вначале поражают как корковые, так и мозговые канальцы, и интерстиций и вторично -другие структуры почки, такие как клубочки [39]. Канальцы являются главным компонентом почечной паренхимы, и в случае заболевания почек на их долю приходится большая часть повреждения [39]. Тем не менее, почечный интерстиций также играет важную роль в развитии тубулоинтерстициалных нефропатий, ввиду того, что их патогенез связан с этим компартментом, и его поражение способствует снижению функции почек [40]. Интерстиций образован межклеточным каркасом, поддерживаемым внеклеточным матриксом и базальными мембранами, в которых располагаются несколько типов клеток. Помимо клеток, формирующих кровеносные и лимфатические сосуды, включая капиллярные перициты, здесь также обнаруживаются постоянно присутствующие и проникающие сюда клетки иммунной системы (такие как лейкоциты, включая макрофаги). Наконец, часть тубулярного интерстиция формируют фибробласты, а в случае патологических состояний - миофибробласты. Первичные тубулоинтерстициальные заболевания [41] являются идиопатическими, генетическими или обусловлены: 1) химическим действием токсинов и лекарственных препаратов, накапливающихся в канальцах и индуцирующих апоптоз

или некроз эпителиальных клеток канальцев; 2) инфекционным процессом и воспалением тубуло-интерстиция вследствие рефлюкса/хронического пиелонефрита или других причин; 3) повышенным внутриканальцевым давлением, индуцированным механическим сдавлением, в свою очередь являющимся следствием обструкции нижних мочевы-водящих путей, обусловленной нефролитиазом, простатитом, фиброзом или ретроперитонеальным опухолевым процессом и 4) отторжением трансплантата вследствие иммунного ответа. Во многих случаях причина заболевания остаётся неизвестной. Функция почек прогрессивно ухудшается в связи с нарушением канальцевой секреции и реабсорбции, активацией тубулярных клеток с привлечением медиаторов воспаления, прогрессирующей потерей канальцев и фиброзированием ткани и, в конечном итоге, повреждением других структур почки (например клубочков).

Независимо от конкретного этиологического фактора, характерными отличительными чертами тубулоинтерстициальных заболеваний являются атрофия канальцев, фиброз интерстиция и клеточная инфильтрация, приводящие к значительному увеличению объёма интерстиция [42, 43]. На ранних стадиях клубочковая фильтрация изменяется незначительно, и основным проявлением тубулоинтерстициальных нефропатий является канальцевая дисфункция [39, 44]. В противоположность гломерулярным заболеваниям, в случае патологии канальцев артериальная гипертензия появляется позже и только после значительного снижения СКФ [45-47]. Поражение проксимальных канальцев индуцирует бикарбонатурию, Р2-микроглобулинурию, глюкозурию и аминоациду-рию. Изменения в дистальных канальцах вызывают канальцевый ацидоз, гиперкалиемию и потерю натрия [48]. Структурные изменения мозгового слоя являются причиной нефрогенного несахарного диабета, клинически проявляющегося полиурией и никтурией [49].

Тубулоинтерстициальные заболевания можно рассматривать как постоянную воспалительную реакцию, не соответствующую нормальным защитным и репаративным процессам [50]. Иммунный ответ включает распознавание антигена, интегративную фазу и ликвидацию антигена. Эта реакция обеспечивается сложным, объединённым и координированным участием клеток тубулярного эпителия, интерстициальных и инфильтрирующих клеток. Медиаторами этого процесса являются хе-мотактические, провоспалительные, вазоактивные, фиброгенные, апоптотические и стимулирующие

рост цитокины и аутокоиды, высвобождаемые клетками - участниками процесса, а также гиперэкспрессия специфических рецепторов к этим молекулам и антигенных и адгезивных поверхностных маркеров на клетках-мишенях [51-55]. Последовательность патологических событий в течение тубулоинтерстициального фиброза начинается с инициального повреждения, которое активирует воспалительные и репаративные механизмы в почках, и завершается стадией фиброза, вызывающей прогрессирующую деструкцию ткани (рис. 2). Эти процессы описаны в следующих разделах.

НАЧАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ И АКТИВАЦИЯ КЛЕТОК В результате поражения тубулярных структур повреждающим фактором запускаются процессы, выполняющие вначале восстановительные функции, но, в конечном итоге, они начинают играть негативную роль, формируется порочный круг, приводящий к интерстициальному фиброзу и тканевой деструкции. В зависимости от этиологиче-

ского фактора наблюдаются некроз, апоптоз либо и некроз в сочетании с апоптозом эпителиальных клеток канальцев. При инициации восстановления развивается воспалительный ответ, клетки канальцев пролиферируют с тем, чтобы заместить погибшие клетки. По непонятным причинам под действием неустановленных факторов процесс восстановления (в этой и последующих фазах, см. ниже) теряет адекватную регуляцию и принимает необратимое аутоагрессивное (деструктивное) течение, которое для дальнейшей прогрессии уже не требует наличия первичного повреждающего фактора.

Интерстициальный фиброз развивается вследствие нерегулируемого процесса фиброгенеза, изначально направленного на восстановления нормальной тканевой структуры, поддерживаемой внеклеточным матриксом и базальными мембранами [56]. Довольно рано интерстициальный фиброз начинает играть ведущую роль в патологическом процессе, вызывая образование рубцовой ткани в интерстиции и зоне эпителия (вместо восстановле-

Рис. 2. Схематичное изображение патологического процесса дегенерации канальцев и тубу-лоинтерстициального фиброза, характеризующих тубулоин-терстициальные заболевания, а также поздние стадии гломе-рулярных и реноваскулярных заболеваний, приводящих к ХБП (заимствованно из ссылок [87] и [291]). ЭМТ - эпителиально-мезенхимальная трансформация.

Таблица 2

Основные известные молекулы-медиаторы, участвующие в патофизиологическом процессе дегенерации канальцев и интерстициального фиброза, сгруппированные в соответствии с их наиболее важными эффектами

Эндогенные активаторы Происхождение FBR& EMT INF TD ISCH Ссылки

1.Фиброз и ЕМТ

TGF-p TC,F,MF,P,IG X EMT [252,253]; секреция профибротического MCP-1 [254] и CTGF [255]. Фиброз: | компонентов ECM и PAI, и | MMPs [51,104-106]

EGF P,UF X ЕМТ [256]

FGF P,UF X ЕМТ [234]; фиброз [87, 257-259]

PDGF P,RC X Трансформация фибробластов в миофибробласты [87], пролиферация миофибробластов [260]

CTGF TC X X EMT, фиброз, апоптоз [255, 261, 262]

SPARC TC,F,MF X Уменьшение клеточной адгезии и пролиферации, активация TGF-p и коллагена-1, синтез фибро-нектина [98, 263]

Тромбоспондин TC,F,MF X Активация TGF-p [99]

Декорин и бигликан TC,F,MF X Накопление bFGF и TGF-p [101,102]

Коллаген 1 F,MF,TC X EMT [264]

PAI-1 TC,F,MF X ЕМС аккумуляция и фиброз [265]

TIMP-1 TC,F,MF X Фиброз? [87,108]

2.Воспаление

Комплемент: С3 и С4 P,TC X X Воспаление и фиброз [266-269]

МСР-1 TC,P,IG X X Клеточная инфильтрация, фиброз [72, 74, 254]

ICAM-1/VCAM-1 EC,TC X На ЕС: диапедез и инфильтрация [271, 272]

Гиалуроновая кислота TC,F,MF X Воспаление , МСР-1 и секреция молекул адгезии [97, 98]

3.Канальцевое повреждение

Перегрузка протеинами UF X Активация клеток канальцев [65] и высвобождение ЕТ-1 [273], ANG-2 [274] MCP-1 и RANTES [275]

Комплемент: С5Ь-9 P X X Канальцевое повреждение и фиброз [276]

TNF-a,INF-y, Tweak iWBC X X X Воспаление, гибель клеток, актиация фибробластов и миофибробластов [277-279]

4. Ишемия

Эндотелин-1 TC X X Вазоконстрикция и ишемия [273, 280]; | компонентов EMC и TGF-p [87]

RAS EC,TC,P X Вазоконстрикция, ишемия и секреция TGF-p [87, 281-284]

ADMA Плазма X X Вазоконстрикция [67]

Эндогенные ингибиторы Происхождение FBR&EMT INF TD ISCH Ссылки

1.Фиброз и ЕМТ

Коллаген 4 F,MF,TC X Подавление ЕМТ [285]

MMP-2 и 9 TC X Деградация коллагена 4 [286]

HGF P X Подавление ЕМТ и фиброз [287-290]

BMP-7 P,TC? X Подавление ЕМТ и фиброз [285]

Примечание. АРМА - асимметричный диметиларгинин, ЕС - эндотелиальные клетки, Е - фибробласты, Ю - воспаление в клубочке, ШВС - инфильтрирующие лейкоциты, МЕ - миофибробласты, Р - плазма, ЯС - клетки почки (неуточнённые), ТС -клетки канальцев, 11Е - гломерулярный ультрафильтрат, ЕВЯ - фиброз, ЕМТ - эпителиально-мезенхимальная трансформация, 1ЫЕ - интерстициальный фиброз, ТР - дистрофия канальцев, 1БСН - ишемия.

ния эпителиальных клеток канальцев), и индуцируя последующие повреждение и деструкцию ткани посредством апоптоза и фенотипической трансдифференциации эпителиальных клеток канальцев.

Эпителиальные клетки канальцев отвечают на начальное повреждение посредством: 1) пролиферации или 2) дедифференциации через про-

цесс, подобный эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ), позволяющий им мигрировать, пролиферировать и, в конечном итоге, повторно дифференцироваться [57, 58]. Процесс ЭМТ клеток канальцев в фибробласты является неустановленным механизмом фиброза. Он также часто признаётся важным способствующим фи-

брозу фактором [59-61], хотя эта концепция по-прежнему оспаривается (см. обсуждение в [62]). Более того, в случае фиброза, наблюдаемого при переходе острого повреждения почек в ХБП, было показано, что миофибробласты в большинстве своём происходят из фибробластов и перицитов, а не из эпителиальных клеток канальцев [63, 64]. Как уже было ранее прокомментировано, асимметричный процесс восстановления открывает путь процессу фиброза, медиаторами которого являются активированные резидентные фибробласты [42], миофибробласты, образовавшиеся вследствие эпителиально-мезенхимальной трансформации [57], и секреция: 1) цитокинов, привлекающих мононуклеарные клетки; 2) факторов роста, стимулирующих интерстициальные фибробласты и 3) провоспалительных и профибротических молекул, стимулирующих синтез как базальной мембраны, так и протеинов межклеточного матрик-

са тубулоинтерстиция, таких как коллагены I и IV типов, фибронектин и ламинин [65, 66].

Критические события (повреждающие факторы), действующие на клетки эпителия канальцев, индуцируют раннее накопление и депонирование компонентов межклеточного матрикса в интерсти-ции. Апикальная стимуляция оказывает влияние на эпителий посредством механического и химического действия гломерулярного ультрафильтрата вследствие повышения СКФ в отдельных оставшихся нефронах, в свою очередь вызывающего увеличение фильтрации протеинов, хемокинов, липидов и белков крови [65].

Базолатеральная стимуляция является результатом действия мононуклеарных клеток, а также гипоксии и ишемии, которые развиваются в ответ на потерю постгломерулярных капилляров. На моделях животных с ХБП была продемонстрирована потеря перитубулярных капилляров, связанная с

Рис. 3. Внеклеточные медиаторы и эффекторы тубулоинтерстициальных патологических событий при ХБП. УФ - ультрафильтрах С3 и С4 - факторы 3 и 4 комплемента, ADMA - асимметричный диметиларгинин, HA - гиалуроновая кислота, AGEs - конечные продукты гликирования, TGFp - трансформирующий фактор роста р, Ang II - ангиотензин 2, ET-1 - эндотелин 1, IGF - инсу-линоподобный фактор роста, PAF - фактор активации тромбоцитов, Ils - интерлейкины, ECM - экстрацеллюлярный матрикс, Sparc - секреторный кислый протеин, богатый цистеином, PDGF - фактор роста тромбоцитов, CTGF - соединительнотканный фактор роста, EMT - эпителиально-мезенхимальная трансформация, EGF - эпителиальный фактор роста, IL=6 - интерлейкин 6, PGE2 - простагландин Е2.

тубулоинтерстициальной ишемией и фиброзом [67]. Было высказано мнение, что потеря капилляров является результатом ингибирования синтеза N0, поскольку гидролиз асимметричного диме-тиларгинина (ADMA) - ингибитора эндогенной N0-синтазы с помощью экзогенной диметиларги-нин диметиламиногидролазы уменьшал потерю капилляров и повреждение почки [67]. И действительно, процесс потери капилляров является патологическим механизмом, ассоциированным с прогрессированием ХБП и потерей нефронов [68]. Известны ряд медиаторов, принимающих участие в этих процессах в канальцах, данные о них суммированы в табл. 2 (см. также рис. 3).

Инфильтрирующие клетки, заполняющие эндотелий перитубулярных капилляров [69] или пролиферирующие резидентные макрофаги [70], главным образом, влияют на прогрессирование повреждения паренхимы почек при ХБП [50]. Хемоатрактанты, которые секретируются из ба-золатеральной мембраны повреждённых клеток канальцев или проникают через стенку канальца из люминального фильтрата, привлекают клетки воспаления (моноциты и лимфоциты) и индуцируют пролиферацию фибробластов. Этот процесс, в свою очередь, потенцирует порочный круг воспаления и фиброгенеза [71].

Специфически активированные клетки канальцев в ответ на перегрузку протеинами синтезируют хемоаттрактант цитокин МСР-1 [72]. Так, продукция тубулярного МСР-1 была документирована у пациентов с ХБП [73] и на моделях животных [74]. Источником МСР-1 может также являться гломерулярный ультрафильтрат, содержащий белок, который поступает из плазмы и повреждённых клубочков. Важно отметить, что у мышей с ХБП и недостаточностью МСР-1 отмечается более умеренное воспаление интерстиция и большая продолжительность жизни по сравнению с контрольными животными [74]. Накопление моноцитов в интерстиции и активация резидентных макрофагов усиливают воспаление и диапедез лимфоцитов [69] и способствуют прогрессированию повреждения, являясь источником профибротических факторов [50].

Повреждение активирует почечные фибробла-сты, которые пролиферируют в ответ на многие факторы, выделяемые тубулярными клетками, лейкоцитами и самими фибробластами, и является важным источником патологических фиброгенных компонентов межклеточного матрикса, таких как коллагены и фибронектин [42, 61, 75, 76]. Эти молекулы включают цитокины и факторы роста,

такие как трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFP1), MCP-1, фактор роста соединительной ткани (CTGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста, выделяемый тромбоцитами (PDGF), фактор, активирующий тромбоциты (PAF); интерлейкины (ILs) 1, 4 и 6, и вазоактивные молекулы (напр. ангиотензин II и эндотелин-1 ), а также молекулы взаимодействия клеток межклеточного матрикса (например, интегрины, гиалуроновая кислота) ([65]; табл. 2; рис. 3).

В большинстве форм ХБП число миофибробла-стов интерстиция увеличено и тесно коррелирует со степенью фиброза интерстиция [77, 78]. Активированные миофибробласты представляют собой гистологический маркер прогноза прогрессирования заболевания почек [79, 80]. Миофибробласты являются главным источником избытка межклеточного матрикса в случае фибротических нефропатий [51].

Миофибробласты могут образовываться путем трансдифференциации фибробластов, эпителиальных клеток канальцев, перицитов сосудов и макрофагов [57, 81, 82].

В больной почке миофибробласты аккумулируются вокруг повреждённых канальцев и артериол. Медиаторами облитерации микрососудов, индуцированной фиброзом и вазоконстрикцией, являются вазоактивные факторы (например, ангиотензин II и эндотелин-1), которые вызывают ишемию, изменения гемодинамики в клубочках и последующую продукцию ангиотензина II. Каждое из указанных изменений усиливает фиброгенез и поддерживает повреждение [83, 84] с накоплением TGFP1 и PDGF [85, 86].

ФИБРОЗ

В патологических условиях, возникающих при ХБП, повреждённая ткань почки замещается руб-цовоподобной субстанцией, характеризующейся избыточным накоплением межклеточного матрикса и прогрессирующим фиброзом. Фиброз является следствием: 1) повышенного синтеза и высвобождения протеинов матрикса из клеток канальцев, фи-бробластов и, главным образом, миофибробластов и 2) сниженной деградацией компонентов межклеточного матрикса [87, 88]. В ходе прогрессирования тубулоинтерстициального фиброза отмечается высокий уровень пролиферации фибробластов, их диффенциации в миофибробласты и нарушение гомеостаза межклеточного матрикса [42].

Несмотря на то, что в исследованиях заживления ран была описана антифибротическая роль макрофагов, обусловленная их участием в расщеплении депонированного межклеточного матрикса посред-

ством фагоцитоза [89], в большинстве краткосрочных исследований была выявлена связь количества инфильтрирующих макрофагов с объёмом фиброза и со степенью почечной дисфункции [рассмотрено в обзоре [90]], что подтверждает этиологическую роль этих клеток в патогенезе повреждения почки. Более того, снижение аккумуляции макрофагов в случае экспериментальной обструктивной не-фропатии сопровождалось усилением фиброза интерстиция почки и профибротической активности [91]. В ходе долговременных исследований была обнаружена реципрокная связь между этими двумя параметрами и поставлены ряд вопросов, касающихся функции инфильтрирующих клеток [92]. Таким образом, макрофаги, возможно, оказывают двойной эффект: кратковременный профибротиче-ский и договременный репаративный.

Участок повреждения интерстиция в фибро-зированной почке выполнен избыточным количеством составных компонентов интерстициального матрикса (например, коллагена I, III, V, VII, XV, фибронектина), в нормальных условиях присутствующих только в тубулярных базальных мембранах (коллаген IV, ламинин), и протеинами, синтезированными de novo (тенасцин, определённые изоформы фибронектина и цепи ламинина) [93].

Фибронектин, обладающий хемоаттрактантны-ми и адгезивными свойствами для привлечения фибробластов и депонирования других компонентов межклеточного матрикса [94], является одним из первых протеинов межклеточного матрикса, накапливающихся в ответ на инициальное повреждение. В процессах воспаления и фиброгенеза источниками фибронектина являются фибробласты, макрофаги, клетки канальцев и мезангия [95, 96]. Другими активно вырабатываемыми компонентами интерстиция фиброзных почек являются гиалу-роновая кислота [97, 98], секретируемый кислый протеин, богатый цистеином (SPARC; [98]), тром-боспондин [99, 100], декорин и бигликан [101, 102] (см. табл. 2 и рис. 3).

Причиной развития определённых типов ХБП являются выраженные изменения активности почечной коллагеназы с незначительным или полным отсутствием изменений синтеза коллагена. Почечный фиброз у экспериментальных мышей с обструкцией мочеточника также является следствием сниженной коллагенолитической активности [103].

В повреждённых почках повышение активации TGF-B также способствует блокированию нормального гомеостатического равновесия межклеточного матрикса путём снижения экспрессии детерминированных MMPs и активации экспрессии

ингибитора MMPs - ингибитора активатора плаз-миногена 1 (PAI-1;51, [104-106]). Также в случае прогрессирующей ХБП клетками почки активно синтезируется TIMP-1, эндогенный тканевой ингибитор MMPs, его экспрессию стимулирует действие: TGFß, TGFa, эпителиального фактора роста (EGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора некроза опухолей альфа (TNFa), интерлейкинов 1 и 6, онкостатина М, эндотоксина, и тромбина [87]. Тем не менее, его роль противоречива, поскольку у мышей с индуцированным повреждением почек и недостаточностью TIMP-1 не выявляются значимые отличия выраженности интерстициального фиброза [87, 108].

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ДЕСТРУКЦИЯ ТКАНИ

Гистологическим признаком прогрессирования ХБП является атрофия канальцев [109]. Эффектами избыточного накопления межклеточного матрикса, а также распространения воспалительного процесса на внеклеточное пространство являются деструкция паренхимы почек и снижение их функции [109]. Потеря клеток канальцев происходит в течение деструктивной фазы, как следствие апоптоза, персистирующей эпителиально-мезенхимальной трансформации (с неустановленным способствующим фактором) и рубцевания интерстиция [110]. На этой стадии несбалансированный фиброгенез также может способствовать гибели клеток канальцев. Фиброз интерстиция ухудшает снабжение кислородом клеток канальцев и интерстиция, что активизирует процесс апоптоза [111].

Значимым эффектором апоптоза является FAS-инициированный внешний путь [112]. В сущности, сниженная экспрессия апоптоз-медиированного рецептора FAS и эндогенного агониста лиганда FAS (FasL) уменьшает апоптоз эпителиальных клеток канальцев в модели диабетической нефропатии in vivo [113].

Вместе с тем, в нормальных условиях многие типы эпителиальных клеток, включая эпителиальные клетки канальцев почки, рефрактерны к апоп-тозу, индуцированному стимуляцией FAS [114]. Неадекватное объединение FAS и изменённый баланс внутриклеточных про- и антиапоптотиче-ских модуляторов могут объяснить недостаточную чувствительности к FAS [115, 116]. Специфически передача сигнала на уровне сигнального комплекса, индуцирующего гибель (DISC), сформированного вокруг FAS при стимуляции рецептора, обусловлена базальной экспрессией протеина-ингибитора, подобного домену смерти превращающего энзима, сходного и ИЛ-1, и ассоциированного с FAS (FLIP),

который является эндогенным ингибитором DISC [117]. Антисенс FLIP или терапия циклогекси-мидом, которая также существенно уменьшает уровень FLIP-клеток, заставляет рефрактерные фи-бробласты подвергаться апоптозу при стимуляции FAS. Соответственно необходима первичная стимуляция для придания чувствительности эпителиальным клеткам канальцев к FAS-опосредованному апоптозу, что наблюлается при ХБП.

TGFP оказывает влияние на апоптоз клеток канальцев in vivo, что было продемонстрировано на крысах с обструкцией мочеточника, когда после терапии анти-TGFP1 антителами было отмечено уменьшение апоптоза [86-118]. Учитывая центральную роль TGFP в развитии ХБП, он является хорошим кандидатом для на стимуляции клеток канальцев к FAS-индуцированному апоптозу. Другим веществом, обладающим способностью повышать чувствительность к FAS-индуцированному апоптозу, является ангиотензин II. In vivo ингибирование действия ангиотензина II приводит к выраженному уменьшению повреждения, связанного с ХБП, включая апоптоз эпителиальных клеток канальцев [119]. In vitro ангиотензин II индуцирует апоптоз эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек крыс, причем этот эффект опосредован синтезом TGFP, сопровождаемым активацией генов клеточной смерти Fas и FasL [120].

В этих условиях действие на эпителиальные клетки канальцев нейтрализующими антителами анти-TGFp частично ингибирует, а терапия антителами анти- FasL выраженно подавляет ангиотензин II-индуцированный апоптоз. Ил-1 и гипоксия также вызывают усиление экспрессии FAS в клетках канальцев [121-123]. Совсем недавно было показано, что изолированная тубулярная гиперэкспрессия TGFP у мышей вызывала массивную пролиферацию перитубулярных клеток, распространённый фиброз и фокальную потерю нефронов, ассоциированных с дедифференциацией и аутофагией клеток канальцев [124], хотя роль аутофагии в гибели клеток канальцев необходимо ещё доказать в последующих исследованиях.

Взаимовлияние этих и других факторов требует последующего исследования с тем, чтобы достичь понимания начала апоптоза в клетках канальцев в течение ХБП [125]. Кроме того, ангиотензин II в физиологических условиях является регулятором функции клеток почки, включая клетки канальцев [126]. Причиной этой двойственности может быть тот факт, что межклеточное взаимодействие и взаимодействие между клетками и межклеточным матриксом, а равно и специфические гуморальные

детерминанты, участвуя в различных патофизиологических событиях, оказывают воздействие на эффект ангиотензина II и на судьбу и функцию клеток. Например, collagen discoidin domain receptor I принимает участие в выживании клеток канальцев почки собак Madin-Darby (MDCK) [127]. Также избыточное отложение коллагена I и фибронек-тина может изменять чувствительность клеток к апоптозу [128].

Гипотетически, для индуцирования апоптоза ангиотензином II (и другим медиаторам) in vivo, необходимы ряд условий, таких как изменение гуморального состава и нарушение гомеостаза межклеточного матрикса, вызванное фиброгенезом. Возможно, этому способствует персистирование ангиотензина II. Наконец, ишемия также может напрямую индуцировать либо повышать чувствительность тубулярных клеток к апоптозу и некрозу [129, 130], или косвенно - посредством стимуляции фиброгенеза.

И действительно, в культуре клеток канальцев в условиях гипоксии снижается активность MMP и увеличивается общее содержание коллагена [131]. Также на примере экспериментальной ХБП было показано, что фактор, индуцирующий гипоксию (HIF), способствовал развитию фиброза [132, 133]. В патологических условиях фиброз также поражает сосудистую систему почки, уменьшая просвет отдельных сосудов, а также перитубулярных капилляров в области поперечного среза [134]. На рис. 3 изображён прототип тубулоинтерстиция, на котором отмечены наиболее важные внеклеточные медиаторы ключевых патологических событий.

ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕ БОЛЕЗНИ

Гломерулопатии представляют собой заболевания почек, при которых происходит поражение структуры и функции клубочков. Первичные гломерулопатии включают воспалительные гломе-рулярные заболевания (гломерулонефриты) и невоспалительные гломерулопатии [135]. Причиной вторичных гломерулопатий являются первичные тубулоинтерстициальные и реноваскулярные заболевания, способствующие прогрессированию повреждения [95]. Первичные воспалительные и невоспалительные состояния дают начало нефритическому и нефротическому синдромам со-ответсвенно [135]. Сахарный диабет, артериальная гипертензия и гломерулонефриты являются основными причинами хронической почечной недостаточности и гломерулярных заболеваний [136].

Причинами воспалительных гломерулярных заболеваний являются: 1) системные и почечные

инфекционные процессы; 2) фокальные и сегментарные гломерулонефриты; 3)повреждение гломерулярной базальной мембраны в связи с отложением иммунных депозитов в стенке капилляров (люпус-нефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит), накопления комплексов IgA в клубочке (IgA-нефропатия) и др.; 4) гломерулонеф-рит при васкулитах.

Гломерулонефрит подразумевает воспаление клубочков. В этом повреждении участвует как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ, задей-ствующие циркулирующие и in situ сформированные иммунные комплексы, систему комплемента [138], которые, в свою очередь, имеют тенденцию накапливаться в компонентах фильтрационного барьера и нарушать его структуру. Основным последствием гломерулонефрита является нефритический синдром, характеризующийся гематурией и протеинурией (обусловленных изменениями гломерулярного фильтрационного барьера), а также снижением гломерулярной фильтрации, олигурией и артериальной гипертензией, причиной которой является задержка жидкости [139]. Дополнительные отличительные признаки гломерулонефрита представлены активацией и пролиферацией ме-зангиальных [135] и эндотелиальных [140] клеток, которые способствуют развитию фиброза и формированию участков склероза, обычно наблюдаемых в повреждённых клубочках.

Невоспалительные гломерулярные заболевания включают метаболические и системные заболевания, химически или механически вызывающих повреждение клубочка, к ним относятся сахарный диабет и артериальная гипертензия, токсическое и опухолевое поражение почек. Невоспалительные гломерулярные заболевания также включают идиопатическую мембранозную нефропатию, поскольку, хотя её причиной и является иммунное поражение подоцитов, воспаление клубочка неочевидно, по крайней мере, на начальных этапах. Сахарный диабет является ведущей причиной ХБП и терминальной почечной недостаточности в развитых странах, на его долю приходится 20-40% от всех пациентов с этой патологией [141]. Другая важная причина невоспалительных гломерулярных заболеваний - персистирующая артериальная ги-пертензия, в результате которой происходит патологическое ремоделирование капилляров клубочка в ответ на повышение перфузионного давления и физический стресс. Хотя ауторегуляция почечного кровотока защищает почки от артериальной ги-пертензии, эта защита недостаточно эффективна и медленно, но неуклонно сходит на нет [142].

Основным клиническим синдромом невоспалительных гломерулопатий является нефротический синдром, представленный выраженной протеинурией (>3 г/день), гипоальбуминемией, отёками, гиперлипидемией и липидурией [139], сниженной или даже нормальной гломерулярной фильтрацией. В противоположность нефритическому синдрому нефротический синдром протекает без гематурии. Вместе с тем, необходимо отметить, что даже невоспалительные гломерулопатии протекают с развитием воспаления почки, которое является ключевым механизмом прогрессирования и важной мишенью терапевтического воздействия [143]. Отличие от воспалительных нефропатий состоит в том, что воспаление вторично по отношению к первичному повреждению.

ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ПОСЛЕДСТВИЯ ГЛОМЕРУЛЯРНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

Спектр гломерулярных патогенетических механизмов также широк, как и спектр первичных гломерулопатий. Существует зависимость от этиологии, течения специфических гломеруляр-ных заболеваний со специфическим комплексом гистопатологических изменений, включающими фокальный и сегментарный склероз, диффузный склероз, мезангиальную, мембранозную и эн-докапиллярную пролиферацию, мембранозные изменения и иммунные депозиты, формирование полулуний, тромботическую микроангиопатию, васкулит и др.

Отдельное гломерулярное заболевание может иметь различные гистопатологические характеристики (паттерны). Например, диабетическая нефро-патия недавно была классифицирована на 4 класса:

1) класс 1 характеризуется изолированным утолщением гломерулярной базальной мембраны и только незначительными, неспецифическими изменениями при световой микроскопии;

2) класс 2, при котором наблюдается умеренная (IIA) или выраженная (IIb) мезангиальная экспансия без нодулярного склероза или глобального гломерулосклероза более чем в 50% клубочков;

3) класс 3, когда выявляются нодулярный склероз или поражения Kimmelstiel-Wilson по крайней мере в одном клубочке с узелками увеличенного мезангиального матрикса, но без изменений, описанных в классе 4;

4) класс 4 или выраженный диабетический гломерулосклероз, характеризуется глобальным гломерулосклерозом более 50% клубочков, а также наличием последующих клинических или пато-

Рис. 4. Схематичное изображение типичного патологического процесса дегенерации клубочков и склероза при гломерулярных заболеваниях. А - структура нормального нефрона, представленная капсулой Боумена, связанной с клубочком капилляров, главным образом состоящим из эпителиальных и мезангиальных клеток, подоцитов и базальной мембраны. Изображен также самый проксимальный сегмент канальца. В - первичное воздействие неустановленной природы вызывает формирование участка повреждения, что ведет к потере подоцитов и активации воспалительного ответа, вовлекающего циркулирующие и резидентные клетки иммунной системы. С - патологический ответ, заменяющий нормальный процесс восстановления, в основном представлен пролиферацией мезангиальных клеток и эпителиальных клеток капсулы Боумена, выходом из сосудистого русла и пролиферацией лимфоцитов, фиброзом и потерей подоцитов. Мембраны становятся более проницаемыми для протеинов. Д - фиброз вызывает распространяющееся повреждение клубочка, индуцируя апоптоз эпителиальных клеток и заполняя области, оставшихся после погибших клеток, все это вызывает образование связей между капсулой Боумена и интерстици-ем, посредством чего ультрафильтрат, богатый протеинами, поступает в другие зоны клубочка и канальцев и вновь вызывает повреждение.

логических доказательств, определяющих связь гломерулосклероза с диабетической нефропатией [144].

В большинстве вариантов ХБП рано или поздно изменяет селективность и проницаемость гломеру-лярного фильтрационного барьера, гломерулярные структуры коллабируют, подвергаются склерозу и рубцеванию или даже физически отделяются от канальца, снижаются гломерулярный кровоток и фильтрация [145] (рис. 4).

Пролиферация мезангиальных клеток и гломе-рулосклероз также являются распространёнными отличительными чертами большинства установленных гломерулопатий [136, 146, 147].

Мезангиальная пролиферация часто воспринимается как инициальный адаптивный ответ, который, в конечном итоге, трансформируется в патологический процесс. Другая характерная черта многих гломерулопатий и центральное событие протеинурических нефропатий - повреждение подоцитов [146, 147]. Вовлечение подоцитов в патологический процесс, главным образом, происходит ввиду: 1) подоцитопении, обусловленной апоптозом подоцитов и ЕМТ; или 2) слиянием

ножковых отростков подоцитов и изменениями динамики подоцитов [146, 148, 149]. Существует мнение, что подоцитопения является причиной либо способствует адгезии капилляров клубочка к капсуле Боумена в участках базальной мембраны, лишенной подоцитов. Эти участки адгезии образуют промежутки в париетальном эпителии, что, в свою очередь, открывает путь эктопической фильтрации из капсулы Боумена в парагломеру-лярное и интерстициальное пространства, которая может распространиться за пределы клубочка и также инициировать тубулоинтерстициальное повреждение [150].

Гломерулярные эндотелиальные клетки также являются первичными мишенями повреждения с исходом в гломерулопатии и ХБП. Они будут рассмотрены в секции 4, наряду с другими рено-васкулярными заболеваниями. Помимо тромботи-ческой микроангиопатии, гломеруловаскулярные заболевания включают атеросклеротическую микроэмболию, васкулит микрососудов, диабетическую нефропатию, мембранопролиферативный и постинфекционный гломерулонефриты, люпус нефрит, а также наследственное заболевание - се-

мейный гемолитико-уремический синдром. Также гемодинамическое повреждение является важным компонентом в развитии гломерулосклероза и прогрессирования гломерулярного повреждения в большинстве форм ХБП. Гиперфильтрация, гло-мерулярная гипертензия, расширение гломерул и воспаление отмечаются после действия первичного фактора, обусловливающего различные изменения в гломерулах, которые активируют и даже повреждают мезангиальные и эндотелиальные клетки [151].

У пациентов с гломерулонефритом в ходе прогрессирования заболевания накапливается гломерулярный межклеточный матрикс [152]. Как и в здоровых почках в случае умеренно выраженного гломерулонефритического повреждения не обнаруживаются коллаген I и III типов [152]. Прогрессирующее повреждение почки коррелирует с увеличением содержания в мезангии коллагена IV и VI типов, ламинина и фибронектина. Наконец, на поздних стадиях гломерулонефрита постепенно снижается содержание коллагена IV типа ламинина и фибронектина, наряду с увеличением фокальной экспрессии коллагена I и III типов. Параллельно с развитием склероза также отмечается апоптоз гломерулярных клеток, межклеточный матрикс прогрессивно заполняет участки, освободившиеся после гибели клеток [153].

Воспаление играет центральную роль в про-грессировании многих, если не всех форм ХБП. В клубочке воспаление оказывает различные эффекты, которые усиливают повреждение и напрямую способствуют уменьшению гломерулярной фильтрации. Возможно, изначально воспаление активируется как механизм восстановления в ответ на повреждение клеток и тканей. Однако в результате действия неустановленных патологических событий персистирующее воспаление трансформируется в порочный круг прогрессирования и деструкции. В сущности, воспаление стимулирует многие типы клеток почки к выработке цитокинов, которые, с одной стороны, напрямую повреждают сами клетки почек и с другой - интенсифицируют процесс воспаления.

КЛЕТКИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕДИАТОРЫ

Мезангиальные клетки представляют собой сократительные гломерулярные перициты, которые играют основную роль в регуляции почечного кровотока и СКФ. Также им принадлежит ключевая роль в генезе хронических гломерулярных заболеваний. Пролиферация мезангиальных клеток является распространённой чертой, характерной

для течения инициальной фазы многих хронических гломерулярных заболеваний, включая ^А-нефропатию, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, люпус-нефрит и диабетическую нефропатию [154].

По данным многочисленных экспериментальных моделей гломерулярного повреждения, установлено, что пролиферация мезангиальных клеток часто ассоциирована с депонированием межклеточного матрикса в мезангии и, таким образом, предшествует процессам фиброза и гломеруло-склероза. Действительно, снижение пролиферации мезангиальных клеток в моделях гломерулярных заболеваний уменьшало депонирование межклеточного матрикса, фиброз и гломеруло склероз [154]. Таким образом, существует мнение о том, что пролиферирующие мезангиальные клетки являются центральным источником продукции межклеточного матрикса и, соответственно, причиной как фокального, так и диффузного гломеру-лосклероза [155, 156].

Развитие фиброза, являясь механизмом повреждения почек при гломерулопатиях, представляет собой финальный общий путь, в котором начальное повреждение клубочков запускает каскад процессов, включающих раннюю воспалительную фазу, за которой следует фиброгенез в клубочках и тубулоинтерстиции почек [93]. Ряд цитокинов, факторов роста и протеинов системы комплемента посредством активации путей, связанных с нукле-арным фактором №-кВ, инициируют повреждение, потенциируя мезангиальные клетки к высвобождению хемотактических факторов [157]. Как уже сообщалось ранее, ангиотензин II является одним из главных эффекторов, задействованных в активации резидентных клеток в случае патологического процесса в почке [126].

Введение ангиотензина II индуцирует выраженное почечное повреждение в клубочках, тубулоинтерстиции и системе почечных сосудов, которое ассоциировано с пролиферацией клеток, лейкоцитарной инфильтрацией, интерстициальным фиброзом и модуляцией фенотипа мезангиальных клеток [158]. В короткий срок ангиотензин II, действуя на мезангиальные клетки, индуцирует повышение уровней содержания кальция и ино-зитолфосфата в цитозоле, синтез простагландинов и клеточное сокращение, в отдалённый период времени он также индуцирует процессы пролиферации и гипертрофии, потенцирует продукцию межклеточного матрикса [159].

Медиаторами этих эффектов являются ауто-кринные факторы, высвобождаемые в результате

Рис. 5. Гломерулярные эффекты воспаления. ЕТ-1 - эндотелин 1, Н1Р - фактор, индуцируемый гипоксией, К - коеффициент ультрафильтрации, ОРЯ - свободные радикалы кислорода, РДР - фактор активации тромбоцитов, ЯВР - почечный кровоток, ТвР-р - трансформирующий фактор роста р, ТХД2 - тромбоксан А2.

действия ангиотензина II, одним из которых является TGFP1 [86,136,160]. TGFP вызывает пролиферацию мезангиальных клеток напрямую и посредством действия PDGF [161]. PDGF представляет собой важный медиатор мезангиальной пролиферации, а HGF противодействует ему [162]. Дополнительно установлена связь ряда патогенных молекул с процессом развития гломерулосклеро-за, включая эндотелин [163] и активные формы кислорода [164]; выявлено их участие в процессе индуцированной ангиотензином II гипертрофии мезангиальных клеток [165].

Резидентные клетки клубочка и циркулирующие клетки воспаления, включая нейтрофилы, тромбоциты и макрофаги, являются медиаторами воспалительных реакций, обусловливающих появление участков гломерулярного поражения [135, 166, 167]. Привлечённые клетки воспаления усиливают фибротический и пролиферативный ответ мезангиальных клеток [168], а также экспрессию маркера ЕМТ альфа^МА [169], продукцию компонентов внеклеточного матрикса [155, 170], высвобождение цитокинов и факторов роста [171]. Как уже было

объяснено при обсуждении тубулоинтерстициаль-ных заболеваний, провоспалительные цитокины, включая TNF-альфа, ИЛ-1 и другие интерлейкины, интерферон гамма, tweak и другие, принимают участие в паракринных реакциях, которые, в свою очередь, приводят к следующему (рис. 5):

1) прямому повреждению и гибели клеток [172, 173].

2) стимуляции выработки TGFP клетками почки [174] и фиброзу [175, 176].

3) вазоконстрикции сосудов почки, которая, уменьшая почечный кровоток, приводит к двум последствиям: с одной стороны, снижает гломеру-лярную фильтрацию и с другой - может вызывать дефицит кислорода и гипоксию при определённых обстоятельствах. Гипоксия увеличивает гибель клеток и активирует высвобождение HIF, который способствует фиброзу [131-133].

Кроме того, гипоксия снижает запасы АТФ клеток и, таким образом, может способствовать некрозу клеток [177], который далее активирует развитие иммунного ответа. Вазоконстрикция также может развиваться вследствие эндотелиальной дисфункции

и оксидативного стресса [178-180], либо являться результатом высвобождения подоцитами, эндоте-лиальными и мезангиальными клетками факторов вазоконстрикции, таких как эндотелин 1, фактор, активирующий тромбоциты (PAF) [181-184];

4) микро сосудистому полнокровию в результате эндотелиальной дисфункции и аберрантной коагуляции, способствующих развитию гипоксии [185, 186];

5) сокращению мезангия [181-184], вызывающему уменьшение гломерулярной фильтрации и коэфицента ультрафильтрации [187].

Пролиферирующие париетальные эпителиальные клетки капсулы Боумена вовлечены в процесс развития ФСГС и экстракапиллярной пролиферации. Долгое время пролиферирующие париетальные клетки считались своего рода пассивными участниками процесса развития ХБП. В последние годы, по данным ряда исследований, было установлено, что, пролиферируя при различных гломерулярных заболеваниях, они вырабатывают компоненты межклеточного матрикса, способствуя фиброзу, адгезии гломерулярных капилляров к капсуле Боумена [188,189] и коллапсу клубочков. Кроме того, после активации эти клетки экспрессируют множество факторов роста, хемокины, цитокины и их рецепторы [рассмотрено в 190].

Наконец, значению подоцитов в развитии гломе-рулопатий сегодня уделяется всё больше внимания, существует мнение об их ключевой роли в патологическом процессе, которая является следствием как генетических, так и приобретённых изменений. Установлена связь потери подоцитов, не обладающих способностью к постнатальной пролиферации, с про-грессированием гломерулярных заболеваний, вплоть до гломерулосклероза [191]. Подоциты представляют собой специализированные перициты, расположенные вокруг капилляров клубочка и способствующие формированию уникальных характеристик гломеру-лярного фильтрационного барьера [148, 192].

В случае приобретённых человеческих про-теинурических гломерулопатий, таких как диабетическая нефропатия, нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ), ФСГС и мембранозная нефропатия, в целом, по данным электронной микроскопии, наблюдается слияние ножковых отростков подоцитов и исчезновение щелевых диафрагм; указанные гломерулопатии, таким образом, считаются болезнями повреждения подоцитов (подоцитопатиями) [148, 193]. Ряд экспериментальных моделей, таких как пироми-циновая аминогликозидная нефропатия у крыс и адриамициновая нефропатия у мышей, при кото-

рых развивается массивная протеинурия, похожая на человеческую болезнь минимальных изменений, обеспечили глубинное понимание причин и взаимосвязей клеточных и межклеточных механизмов болезни повреждения подоцитов.

Дисфункция подоцитов приводит к прогрессирующей почечной недостаточности. Во первых, повреждение подоцитов вызывает протеинурию. Устойчивая протеинурия приводит к повреждению тубулоинтерстиция и, в конечном итоге, завершается почечной недостаточностью [194]. Во вторых, повреждение подоцитов нарушает структуру и функцию мезангия. В случае анти-Thy 1-гломеру-лонефрита индукция минимального повреждения подоцитов после назначения PAN приводила к необратимой альтерации мезангия [195].

Также при анти-^у1-гломерулонефрите в подоцитах повышается экспрессия протеина 61, богатого цистеином (Суг61)-потенциального ан-гиогенного протеина, принадлежащего к CCN семейству матрикс ассоциированных секретируемых протеинов [196].

Cyr61 ингибирует миграцию мезангиальных клеток, предполагается, что этот протеин может играть роль модулятора в ограничении мезан-гиальной активации. Таким образом, подоциты секретируют различные гуморальные факторы, которые осуществляют регуляцию структуры и функции мезангия; уменьшение количества подо-цитов может повлечь за собой ухудшение функции и пролиферацию мезангия, экспансию матрикса.

К примеру, ангиотензин II и высокие концентрации глюкозы увеличивают выработку подоцитами TGFP1 [197] и VEGF [198]. Известно, что обе эти молекулы воздействуют на мезангиальные клетки [199]. В третьих, утрата подоцитов или отделение их от гломерулярной базальной мембраны приводит к гломерулосклерозу [200]. В случае человеческой диабетической нефропатии и IgA-нефропатии сниженное количество подоцитов сильно коррелирует с плохим прогнозом [201, 202]. Эти данные указывают на то, что повреждение подоцитов является ключевым моментом не только в случае подоцит-специфических заболеваний, таких как нефроти-ческий синдром с минимальными изменениями и ФСГС, но также и в подоцит-неспецифических заболеваниях, при IgA-нефропатии и диабетической нефропатии.

РЕНОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Реноваскулярные заболевания включают в себя группу прогрессирующих состояний, вызывающих повреждение почек и нарушение их

функции в результате сужения или окклюзии кровеносных сосудов почки. По данным базы данных США (the U.S. Renal Data System) [203], причиной приблизительно одной трети всех случаев терминальной почечной недостаточности являются реноваскулярные заболевания. Ренова-скулярные заболевания обычно проявляются как микроангиопатии, хотя потенциальными этиологическими факторами также могут быть окклюзия почечной артерии, тромбоз почечных вен, эмболия атеросклеротическим массами. Этот термин в большинстве случаев используется для описания заболеваний, поражающих почечные артерии, поскольку блокада вен почки встречается давольно редко. Реноваскулярные заболевания поражают главные почечные артерии и их ветви (стеноз) либо микрососудистое русло (тромбоэмболиче-ская микроангиопатия) и приводят, в конечном итоге, к ХБП. Атеросклероз является причиной 70-90% случаев стеноза почечных артерий и главной патологической находкой у пациентов старше 50 лет [204, 205], тогда как причина большинства остальных случаев стеноза - фибромускулярная дисплазия.

Последняя представляет собой группу идио-патических фибротических состояний, главным образом поражающих медию, но также и интиму, и адвентициальные слои сосудов мелкого калибра. Наиболее часто данные состояния встречаются у женщин среднего возраста. Необычными причинами стеноза являются внешняя компрессия (например опухолью), частичная окклюзия в области шва после трансплантации почки, нефроангиосклероз (повреждение в результате артериальной гипертен-зии), диабетическая нефропатия (в сосудах малого калибра), тромбоэмболия, эмболия атеросклероти-ческими массами, расслоение аорты и почечной артерии, васкулит почечных артерий, травма, ней-рофиброматоз, облитерирующий тромбоангиит и склеродермия [206, 207].

Вероятным исходом является ХБП, хотя ги-поперфузия в результате стеноза не является синонимом почечного заболевания. Удивительно, что стеноз, обусловленный фибромаскулярной дисплазией, редко провоцирует повреждение почек, несмотря на то, что индуцирует изменения внутрипочечной гемодинамики и активирует пре-ссорные механизмы. Напротив, атеросклеротиче-ский стеноз более часто приводит к ХБП. Даже умеренный стеноз, хотя и реже, чем выраженный, может явиться причиной ХБП. Вероятность развития ХБП, ассоциированной с атеросклеротическим стенозом, увеличивается в зависимости от степени

выраженности и длительности окклюзии, а также от наличия коморбидных факторов [208].

Как объясняется в последующих параграфах, реноваскулярные заболевания могут прямо вызывать изменение структуры и функции почек посредством: 1) инициированного атеросклерозом оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и воспаления, приводящего к фиброзу и снижению фильтрации; 2) создания условий для гипоперфузии и, как следствие, ишемии, компрометирующей функцию клубочков и канальцев; 3) косвенного влияния в результате развития артериальной гипертензии.

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК

Следствием атеросклероза почечных артерий являются два основных эффекта, совместно и независимо друг от друга вызывающих нарушение функции почек. С одной стороны, в сосудах, поражённых атеросклерозом, имеет место повышенная выработка реактивных форм кислорода (ROS), которые приводят к оксидативному стрессу. Ок-сидативный стресс влечёт за собой два основных последствия: 1) эндотелиальную дисфункцию и 2) воспаление. С другой стороны - массивные атеросклеротические бляшки могут, преодолевая механизмы ауторегуляции, снижать почечный кровоток (во всей почке или отдельных областях), тем самым вызывая выраженное уменьшение клу-бочковой фильтрации (рис. 6) [209, 210].

Даже в условиях отсутствия значимой обструкции эндотелиальная дисфункция и воспаление также могут вызывать снижение клубочковой фильтрации. Эндотелиальная дисфункция является причиной вазоконстрикции и, как следствие, уменьшения фильтрации. Воспаление индуцирует активацию клеток клубочков и канальцев и выработку ими вазоактивных молекул, таких как фактор, активирующий тромбоциты, эндотелин-1, и также вызывает активацию РАС [143]. Указанные медиаторы являются инициаторами процессов: вазоконстрикции и сокращения мезангия (которые снижают коэффицент ультрафильтрации, Kf), что приводит к уменьшению гломерулярной фильтрации и, в ряде случаев, к гибели клеток, способствующей потере нефронов.

Увеличение выработки реактивных форм кислорода в условиях таких патологических состояний, как артериальная гипертензия и атеросклероз, наиболее часто является следствием активации ренин-ангиотензиновой системы и НАД(Ф)Н-оксидазы [211-213]. A.R. Chade и соавт. [214] показали in vivo в экспериментальной модели реноваскулярно-

Рис. 6. Инициирующие механизмы при реноваскулярных нефропатиях. GFR - скорость клубочковой фильтрации, RBF - почечный кровоток, ROS - реактивные радикалы кислорода, TGF - тубулогломерулярная обратная связь.

го заболевания, что системная активность ренина плазмы не была увеличена, поэтому предположена активация РАС в почке со стенозом артерии. Также складывается впечатление о том, что индуцированная ангиотензином II продукция реактивных форм кислорода задействует цепной механизм , что приводит к пролонгации их выработки [211]. Постоянное наличие оксидативного стресса играет существенную роль в патогенезе повреждения почки и реноваскулярных заболеваний [214], также не вызывает сомнения тот факт, что оксидативный стресс способствует развитию реноваскулярной артериальной гипертензии [215].

Реактивные формы кислорода могут вызывать ва-зоконстрикцию и модулировать функцию микрососудов почки [216], способствуя, тем самым, увеличению тонуса и чувствительности почечных сосудов, которые, в свою очередь, индуцированы действием других вазоконстрикторов, таких как ангиотензин-II и эндотелин-1. Более того, супероксид-анион и оксид азота (N0) могут взаимодействовать друг с другом, что снижает доступность N0 и в связи с образованием пероксинитрита, ухудшает функцию внутрипоченых сосудов и клубочков [213, 216].

Наконец, было показано, что антиоксиданты предотвращают повреждение почек и нарушение их функции в условиях атеросклероза и обструкции почечных артерий [214]. Все указанные факты позволяют высказать предположение о том, что в процессе нарушения эндотелий-зависимой вазоди-латации, наблюдаемой у пациентов с реноваскуляр-ной артериальной гипертензией, по крайней мере отчасти принимает участие оксидативный стресс.

ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧКИ, ОБУСЛОВЛЕННОЕ ГИПОПЕРФУЗИЕЙ И ИШЕМИЕЙ Выраженная окклюзия, снижающая почечный кровоток более чем на 60%, вызывают уменьшение перфузионного давления почек ниже порога ауторегуляции (<70-85 мм рт. ст.). Гипоперфузия почек развивается только в случае снижения пер-фузионного давления ниже порога ауторегуляции, что, в свою очередь, приводит к уменьшению почечного кровотока. Принято считать, что необходимым условием гипоперфузии является окклюзия 70-80% просвета почечной артерии, что носит название критического стеноза [217].

Указанное состояние индуцирует генерали-

зованную гипоперфузию тканей почки (иногда относимую к ишемии) и нарушение экскреторной функции, которые могут эволюционировать в фиброз (зачастую во вторичный ФСГС) и ХБП. Локализованная или распространённая тромбоэм-болическая микроангиопатия, развиваясь на почве системного атеросклероза или косвенно вследствие атеро склеротического стеноза главной почечной артерии, также может явиться причиной появления цепи истинных ишемических изменений. Вместе с тем, острое уменьшение почечного кровотока совсем не обязательно приводит к повреждающей ишемии, но может явиться причиной обратимого, подобного гибернации функционального состояния, и в ряде случаев вызывать повреждение почек [208].

Необходимо помнить тот факт, что лишь 10% от общего количества кислорода, проходящего через почку, используется на нужды её метаболизма [218]. В этой ситуации осуществляется постоянная активация прессорных механизмов, что приводит к повышению системного артериального давления и, как следствие, к увеличению перфузионного давления для достижения, в конечном итоге, водного и электролитного баланса. Артериальная гипертен-зия ухудшает исходы течения стеноза почечной артерии [219]. В сущности уже описана комплексная взаимосвязь между стенозом почечной артерии, артериальной гипертензией и ХБП [220].

Выраженная гипоперфузия почки приводит к разрежению микросоудистого русла (MR), недостаточной выработке сосудистого эндотели-ального фактора роста (VEGF) и фокальной или распространённой ишемии [221]. Складывается впечатление, что MR играет значительную роль в патогенезе реноваскулярной болезни почек, поскольку назначение экзогенного сосудистого эндотелиального фактора роста предотвращает MV и нарушение функции почек [221]. Ишемия также признаётся сильным повреждающим и фиброген-ным стимулом, однако механизмы, приводящие к ХБП, всё ещё недостаточно ясны [208].

Было продемонстрировано, что фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), являясь проангиогенным и протективным медиатором, высвобождаемым ишемизированными клетками in vivo, в хронических патологических условиях усиливает почечный фиброз [222]. Наконец, была обнаружена связь между гипоперфузией и повреждением канальцев [223]. Уменьшение снабжения клетки кислородом и глюкозой лимитирует продукцию АТФ и напрямую вызывает либо является предрасполагающим фактором гибели клеток [224-226]. Гипоксия также

активирует экспрессию индуцируемой синтазы оксида азота (iN0S), которая, в свою очередь, приводит к возникновению оксидативного стресса, ингибирует синтез АТФ и активирует процесс апоптоза [227].

ПОВРЕЖДЕНИЕ ВСЛЕДСТВИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия являвляется проспективным фактором, индуцирующим повреждение почек в случае наличия стеноза почечной артерии [228]. Гипертоническая нефропатия представляет собой гломерулопатию, инициируемую повышением внутриклубочкового давления, которое активирует и повреждает клетки клубочков, включая мезангиальные клетки, эпителиальные клетки и подоциты. Эти клетки продуцируют провоспалительные и вазоактивные медиаторы, которые способствуют повреждению и развитию фиброза, снижают почечный кровоток, К и гломе-рулярную фильтрацию [143] (см. рис. 6).

Изначально стресс, индуцированный артериальной гипертензией, активирует локальную РАС на уровне клубочков. Как и при большинстве других сердечно-сосудистых патологий было убедительно показано, что локальная РАС вовлечена в процесс повреждения и ремоделирования тканей. В модели гиперхолестеринемической реноваскулярной ХБП [229], а также в модели формирования коарктации аорты между обеими почечными артериями, патологически схожей с унилатеральным стенозом [230, 231], увеличивалась экспрессия почечных TGFP, №кВ и других цитокинов. Указанные цитокины могут участвовать в процессах воспаления, фиброза и апоптоза, как описано для гломерулярных и канальцевых заболеваний в целом [208].

Стеноз почечной артерии может поражать одну или обе почки, что индуцирует цепь различных патологических событий (рис. 7).

Вариант одностороннего стеноза почечной артерии (как в случае унилатеральной нефроэктомии или у пациентов после трансплантации почки) схож с билатеральным стенозом. Дело в том, что во всех случаях РАС играет центральную роль в развитии компенсаторных реакций, включающих повышение системного артериального давления [232].

В случае билатерального стеноза или одностороннего стеноза единственной почки уменьшение перфузионного давления индуцирует быстрое высвобождение ренина, который, в свою очередь, вызывает увеличение образования почечного и системного ангиотензина II. Последний стимулирует выраженную системную и почечную вазо-

Рис. 7. Патофизиологические процессы, характеризующие хроническую фазу билатерального и унилатерального стеноза почечной артерии. В обоих случаях гипоксия, вызванная значительным уменьшением почечного кровотока, и гипертензивный ответ являются основными повреждающими механизмами (см. текст). RAS - ренин-ангиотензиновая система, TPR - общее периферическое сопротивление, P-D - давление-диурез, EMT - эпителиально-мезенхимальная трансформация.

констрикцию, увеличение реабсорбции натрия и воды в канальцах, что быстро приводит к развитию артериальной гипертензии. Необходимо отметить, что по прошествии нескольких дней высвобождение ренина в почке со стенозом артерии возвращается к нормальным значениям, и артериальная гипертензия становится зависимой от увеличения объёма внеклеточной жидкости (и крови) и независимой от РАС.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), таким образом, могут лишь предотвратить начало артериальной гипертензии и в дальнейшем не оказывают воздействия на артериальное давление. В случае ограничения натрия и воды артериальная гипертензия вновь становится ренин-зависимой [208, 232]. Существует мнение о том, что контроль артериального давления, опосредованный РАС, является промежуточным механизмом. Впоследствии прессорный натрийу-рез замещает другие механизмы контроля и даже инактивирует контроль, опосредованный РАС

[142] путём уменьшения высвобождения ренина [208, 232].

В случае унилатерального стеноза почечной артерии почка, как и при билатеральном стенозе, отвечает высвобождением ренина, выработкой ангиотензина II и артериальной гипертензией. При унилатеральном стенозе сохранение артериальной гипертензии зависит от постоянной активации РАС. Высокие уровни циркулирующего и почечного ангиотенина II становятся ещё выше [233], что, вероятно, устанавливает механизм прессорного натрийуреза-диуреза в почке, не поражённой стенозом, на более высокие уровни артериального давления, так что водный и электролитный баланс достигается уже на новом уровне артериального давления. В сущности, блокаторы РАС в этой модели (например ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего энзима) ингибируют как начало, так и хронизацию артериальной гипертензии [207].

Заслуживает внимание тот факт, что ангиотен-зин II обладает возможностью поддержания арте-

Рис. 8. Патофизиологические события, связывающие повреждение клубочков и канальцев и ведущие к образованию общего фенотипа по мере прогрессирования ХБП.

риальной гипертензии в долгосрочной перспективе, что было продемонстрировано в экспериментальной модели у крыс с артериальной гипертензией, индуцированной постоянным назначением ангио-тензина II [234]. В случае унилатерального стеноза (в экспериментальных моделях, например модели унилатерального стеноза Голдбатта-«две почки-одна клипса»-2П1К, и модели коарктации аорты между почечными артериями) в интактной почке также происходили структурные изменения [230, 231], возможно, в результате развившейся артериальной гипертензии или вследствие локальных или системных гуморальных изменений, являющихся компенсаторной реакцией. В самом деле, в модели 2П1К в контралатеральной почке по прошествии 3-5 нед после стеноза также увеличивалась экспрессия TGFp [235].

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ Вне зависимости от конкретной причины патогенез ХБП характеризуется прогрессирующей утратой функции почек и избыточным накоплением внеклеточного матрикса в клубочках и интерстиции

канальцев [236]. Прогрессирование ХБП ассоциировано с появлением общего фибротического фенотипа, когда установить причину заболевания становится возможным только при анализе специфических морфологических характеристик при патоморфологическом исследовании почечных биоптатов.

Это происходит потому, что тубулоинтерстици-альные заболевания, в конечном итоге, приводят к поражению клубочков, а в исходе гломерулярных заболеваний неизбежно возникает поражение тубу-лоинтерстиция. В обеих ситуациях происходит потеря нефронов и замещение их рубцово-подобной тканью, что прогрессивно снижает гломерулярную фильтрацию и ухудшает экскреторную функцию почек. Важно отметить, что выраженность морфологических изменений в почке и риск прогресси-рования тесно коррелируют со степенью тяжести тубулоинтерстициального фиброза вне зависимости от этиологии [69].

Это позволяет предположить, что, по крайней мере, изначально поврежденные клубочки в меньшей степени влияют на экскреторную функцию, чем повреждённые канальцы. Повреждённые и

склерозированные клубочки могут сохранять определенный уровень фильтрационной функции, который, благодаря наличию резервных возможностей почки, оказывает меньшее воздействие на функцию почки в целом. Тем не менее, умеренное нарушение канальцевой реабсорбции может посредством механизма тубулогломерулярной обратной связи приводить к катастрофическому падению уровня клубочковой фильтрации, с тем, чтобы сохранить водно-электролитный баланс [237].

Более того, повреждённые канальцы могут претерпевать частичную или полную обструкцию тканевым детритом вследствие деструкции эпителия, что снижает или полностью останавливает фильтрацию (рис. 8).

Повреждённые канальцы продуцируют ряд про-фибротических и провоспалительных факторов, которые в патологических условиях также могут изменять функцию клубочков и повреждать их посредством паракринных механизмов (табл. 2) [143].

Традиционно считается, что механизмами, которые связывают первичные гломерулопатии и последующее вовлечение тубулоинтерстициального пространства в патологический процесс, являются [238]: увеличение реабсорбции протеинов в проксимальных канальцах вследствие клубочковой гиперфильтрации, ассоциированной с повреждением клубочков. Увеличение реабсорбции протеинов в канальцах активирует выработку цитокинов клетками канальцев, что, в свою очередь, способствует инфильтрации иммунными клетками и активации иммунно-воспалительного ответа [238]. Аномально фильтруемые биоактивные макромолекулы взаимодействуют с эпителиальными клетками проксимальных канальцев, активируя сигнальные пути, включающие N1^ [239, 240].

Комплекс мегалин-кубилин опосредует захват ряда протеинов, включая альбумин, эпителиальными клетками проксимальных канальцев. Мегалин может также инициировать или принимать участие во внутриклеточном сигнальном взаимодействии, связывающем аномальную альбуминурию с про-воспалительными и профибротическими сигналами [240].

Определённую роль также могут играть неона-тальный Fc-рецептор и CD36. Более того, добавление альбумина или трансферрина к клеткам канальцев снижает их способность к связыванию фактора Н и противодействию активации системы комплемента [241]. Альбумин также может быть источником потенциальных антигенных пептидов, вырабатываемых дендритными клетками почки [242].

И в самом деле, протеинурия является не просто маркером заболевания, но также и эффектором нефропатии. Это подтверждается взаимосвязью протеинурии с рядом событий:

1. Протеинурия коррелирует с прогрессирова-нием заболевания, а фармакологическое предотвращение её коррелирует с замедлением прогрес-сирования заболевания [2].

2. Протеинурия сопровождается прямым распространением экстракапиллярных участков поражения на клубочки и канальцы [150].

3. Протеинурия сопутствует периодическим эпизодам острого повреждения клубочков (токсинами, металлами, лекарственными препаратами, инфекционными агентами и т. д.), которые поддерживают постоянную выработку факторов роста и хемокинов, участвующих в процессе повреждения канальцев [238].

4. Протеинурия сочетается с постгломерулярной недостаточностью кровоснабжения ввиду деградации, коллапса или сужения гломерулярных капилляров, приводящая к гипоксии канальцев [238].

5. Протеинурия принимает участие в формировании парагломерулярного экссудата, содержащего профибротические факторы, внеклеточный ма-трикс - ЕСМ, структурные компоненты базальной мембраны, тканевой детрит, образующийся после разрушения эпителиальных клеток и подоцитов. Экссудат попадает в канальцы через интерстици-альные пути и инициирует процесс повреждения, приводящий к интерстициальному фиброзу и дегенерации канальцев, которые в ряде случаев могут вызывать физическое разделение клубочков и канальцев и формирование в итоге гломеруляр-ных кист [238].

Ядра склероза берут своё начало в местах слияния между капиллярами и капсулой Боумена гломерул на участках базальной мембраны с недостаточным количеством подоцитов, что, в конечном итоге, приводит к образованию парагломерулярно-го пространства (ПГП).

ПГП содержит эктопический фильтрат и детрит капиллярных петель.

Предполагается, что содержимое ПГП играет значительную роль в инициации повреждения и является связующим звеном между гломерулярными и канальцевыми заболеваниями. Необходимо отметить, что растёт количество доказательств того, что даже в случае таких считающихся традиционными гломерулопатий, как диабетическая нефропатия, еще до обнаружения первых признаков гломеруляр-ного повреждения имеет место некоторая степень повреждения канальцев [243-247]. Этот факт, в

конечном итоге, может заставить пересмотреть концепцию разделения гломерулярных и каналь-цевых заболеваний в пользу более интегративного представления о них [245].

Вне зависимости от конкретной причины при прогрессирующем нарушении функции почек активируются компенсаторные механизмы, которые также могут принимать участие в про-грессировании патологического процесса. Эти реакции включают артериальную гипертензию и гиперактивацию периферической или почечной симпатической нервной системы [248], что обычно наблюдается у пациентов с ХБП.

В самом деле, недавно была установлена связь гиперактивности почечной симпатической нервной системы, опосредованной барорецепторами, с появлением и персистированием артериальной гипер-тензии [142]. На рис. 8 показаны патологические механизмы, связывающие повреждение клубочков и канальцев, что даёт начало общей картине болезни почек в течение прогрессирования ХБП.

ВЫВОДЫ, КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ

В этом обзоре суммируются ключевые патофизиологические процессы в ходе развития хронических болезней почек, нарушающих экскреторную функцию почек на организменном, тканевом, клеточном и молекулярном уровнях. Причиной хронических болезней почек могут быть: поражение клубочков, канальцев или сосудов почек. Большинство заболеваний каждой из этих групп имеют специфические, но также и общие патофизиологические характеристики, определяемые в результате всё большего понимания механизмов их развития. Кроме того, эти болезни вне зависимости от этиологии, в конечном итоге, поражают все части нефрона и принимают необратимое течение, несущее угрозу жизни пациента.

По мере прогрессирования заболевания создаётся все более универсальная патофизиологическая картина, характеризующаяся нарастающим фиброзом, воспалением, потерей нефронов и рубцеванием паренхимы. Имеющиеся на сегодняшний день методы лечения ХБП оказываются достаточно эффективными только в плане замедления прогрессирования заболевания. Их применяют существенно позднее развития необратимых событий, во многом потому, что четкие патологические признаки появляются только после потери функции более 50% нефронов. В этих условиях критической для прогноза является как можно более ранняя диагностика. Более того, поиск но-

вых биомаркеров и технологий, направленных на раннюю постановку диагноза, является предметом активных исследований.

Наблюдение за пациентами с ХБП показывает, что в целом уровень их смертности возрастает по мере снижения функции почек, и смертность пациентов с терминальной почечной недостаточностью в 10-20 раз выше, чем в общей популяции. В настоящее время излечение ХБП невозможно, а естественное течение болезни состоит в про-грессировании, вплоть до развития терминальной почечной недостаточности и смерти (в случае отсутствия лечения диализом или выполнения трансплантации почки).

Таким образом, в последние годы внимание специалистов было сосредоточено на оптимизации ведения таких больных с ХБП и замедлении про-грессирования болезни с тем, чтобы избежать необходимости применения заместильной почечной терапии в течение всего периода жизни пациента. В большинстве случаев возможно замедлить про-грессирование ХБП до терминальной почечной недостаточности, если болезнь почек выявляется и лечится на ранних стадиях, главным образом с помощью блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, хотя на основе знаний о механизмах прогрессирования уже разрабатываются другие лекарственные препараты [143, 249]. Таким образом, раннее обнаружение ХБП имеет потенциально огромное социально-экономическое и медицинское значение. Однако разработка способов ранней диагностики и использование лучших лекарственных препаратов для предотвращения и в идеальном варианте для ликвидации повреждения почек и восстановления их функции требуют более глубоких знаний патофизиологических механизмов развития и прогрессирования ХБП. В этом смысле цель обратного развития ХБП в условиях клиники всё ещё не достигнута. Вместе с тем, в ряде исследований с использованием экспериментальных моделей почечного фиброза, например с использованием ВМР-7 в качестве терапевтического агента, были достигнуты многообещающие результаты [250, 251].

Однако ценные и потенциально полезные для клинической практики знания о ХБП всё ещё не получены, остается неясным, почему за начальным или персистирующим повреждением почки не следует восстановление, а напротив, развивается цепь необратимых событий, направленных на саморазрушение, которые уже становятся независимыми от действия первопричины. В этой точке невозвращения в судьбе повреждённых почек возможно

скрывается ключ к изменению концепции лечения от замедления прогрессирования к достижению регресса и, наряду с достаточно ранней диагностикой, к предотвращению вступления в порочный круг прогрессирующего ухудшения. Предполагается, что основное значение имеет дисбаланс про- и антифибротических цитокинов в достижении точки невозвращения [110], поэтому полезным было бы сфокусировать научные изыскания на этом ключевом аспекте ХБП на пути завоевания истинного контроля над этим заболеванием.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Mitch WE, Walser M, Buffington GA et al. A simple method of stimating progression of chronic renal failure. Lancet 1976;2:1326-1328

2. Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes. J Clin Inves 2006;116:288-296

3. Chin C. Renal failure: Pharmacologic issues. Pharmacy Practice 2002, 1-8

4. Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137-147

5. Snively CS, Gutierrez C. Chronic kidney disease: Prevention and treatment of chronic complications. American Family Physician 2004;70:1921-1928

6. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. American Family Physician 2005;72:1723-1732

7. Feig DI. Uric acid: a novel mediator and marker of risk in chronic kidney disease? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:526-530

8. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388-1393

9. Bellomo G, Venanzi S, Verdura C, et al. Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals. Am J Kidney Dis 2010;56: 264-272

10. Brenner BM. Nephron adaptation to renal injury or ablation. Am J Physiol 1985;249 (3):F324-F337

11. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, et al. American Diabetes Association. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004;7 [Suppl 1]:S79-S83

12. U.S. Renal Data System, USRDS 2009 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2009

13. Brosnahan G, Fraer M. Chronic kidney disease: whom to screen and how to treat, part 1: definition, epidemiology, and laboratory testing. South Med J 2010;103:140-146

14. Stengel B, Tarver-Carr ME, Powe NR, et al. Lifestyle factors, obesity and the risk of chronic kidney disease. Epidemiology 2003;14:479-487

15. Hsu CX Mc Culloch ChE, Iribarren C, et al. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann Intern Med 2006;144:21-28

16. Ejerblad E, Foerd M, Lindblad P, et al. Obesity and risk for chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2006;17:1695-1702

17. Ritz E. Metabolic syndrome and kidney disease. Blood Purif 2008;26:59-62

18. Hall JE, Crook ED, Jones DW, et al. Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease. Am J Medical Sciences 2002;324:127-137

19. Chen J, Muntner P, Hamm LL, et al. The metabolic

syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004;140:167-174

20. Ting SM, Nair H, Ching I, et al. Overweight, obesity and chronic kidney disease. Nephron Clin Pract 2009;112:c121-127

21. Faronato PP, Maioli M, Tonolo G, et al. Clusterin of albumin excretion rate abnormalities in Caucassian patients with NIDDM. The Italian NIDDM nephropathy study group. Diabetologia 1997;40:816-823

22. Satko SG, Freedman BI. The importance of family history on the development of renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:337-341

23. Gohda T, Tanimoto M, Watanabe-Yamada K, et al. Genetic susceptibility to type 2 diabetic nephropathy in human and animal models. Nephrology (Carlton) 2005;10 [Suppl]:S22-S25.

24. Satko SG, Freedman BI, Moossavi S. Genetic factors in end-stage renal disease. Kidney Int 2005;94 [Suppl]: S46-S49

25. Kao WH, Klag MJ, Meoni LA, et al. Family Investigation of Nephropathy and Diabetes Research Group. MYH9 is associated with nondiabetic end-stage renal disease in African Americans. Nat Genet 2008;40:1185-1192

26. Freedman BI, Hicks PJ, Bostrom MA, et al. Polymorphisms in the non-muscle myosin heavy chain 9 gene (MYH9) are strongly associated with end-stage renal disease historically attributed to hypertension in African Americans. Kidney Int 2009;75:736-745

27. Divers J, Freedman BI. Susceptibility genes in common complex kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:79-84

28. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 2010;329:841-845

29. Tsukaguchi H, Sudhakar A, Le TC, et al . NPHS2 mutations in late-onset focal segmental glomerulosclerosis: R229Q is a common disease-associated allele. J Clin Invest 2002;110:1659-1666

30. Franceschini N, North KE, Kopp JB, et al. NPHS2 gene, nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis: a HuGE review. Genet Med 2006;8:63-75

31. Brown EJ, Schlöndorff JS, Becker DJ, et al. Mutations in the formin gene INF2 cause focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet 2010;42:72-76

32. Mukerji N, Damodaran TV, Winn MP. TRPC6 and FSGS: the latest TRP channelopathy. Biochim Biophys Acta 2007;1772:859-868

33. Korstanje R, DiPetrillo K. Unraveling the genetics of chronic kidney disease using animal models. Am J Physiol Renal Physiol 2004;287:F347-352

34. Imperatore G, Hanson RL, Pettitt DJ, et al. Sib-pair linkage analysis for susceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type 2 diabetes. Pima Diabetes Genes Group. Diabetes 1998;47:821-830

35. DeWan AT, Arnett DK, Atwood LD, et al. A genome scan for renal function among hypertensives: the HyperGEN study. Am J Hum Genet 2001;68:136-144

36. Perez-Luque E, Malacara JM, Olivo-Diaz A, et al. Contribution of HLA class II genes to end stage renal disease in mexican patients with type 2 diabetes mellitus. Hum Immunol 2000;61:1031-1038

37. Dyck R, Bohm C, Klomp H. Increased frequency of HLA A2/DR4 and A2/DR8 haplotypes in young saskatchewan aboriginal people with diabetic end-stage renal disease. Am J Nephrol 2003;23:178-185

38. Freedman BI, Spray BJ, Dunston GM, et al. HLA associations in end-stage renal disease due to membranous glomerulonephritis: HLA-DR3 associations with progressive renal injury. Southeastern Organ Procurement Foundation. Am J Kidney Dis 1994;23:797-802

39. Cogan MG. Medical Staff Conference. Tubulo-interstitial nephropathies - a pathophysiologic approach. West J Med 1980;132:134-140

40. Strutz F, Neilson EG. The role of lymphocytes in the progression of interstitial disease. Kidney Int 1994;45 [Suppl]: S106-S110

41. Braden GL, O'Shea MH, Mulhern JG. Tubulointerstitial diseases. Am J Kidney Dis 2005;46:560-572

42. Norman JT, Fine LG. Progressive renal disease: fibroblasts, extracellular matrix, and integrins. Exp Nephrol 1999;7:167-177

43. Okon K, Sulowicz W, Smolenski O, et al. Interstitial, tubular and vascular factors in progression of primary glomerulonephritis. Pol J Pathol 2007;58:73-78

44. Piscator M. Early detection of tubular dysfunction. Kidney Int 1991;34:S15-17

45. Blythe WB. Natural history of hypertension in renal parenchymal disease. Am J Kidney Dis 1985;5 (4):A50-56

46. Rosario RF, Wesson DE. Primary hypertension and nephropathy. Curr Opin NephrolHypertens 2006;15:130-134

47. Sugiura T, Wada A. Resistive index predicts renal prognosis in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2780-2785

48. Mujais S, Batlle DC. Functional correlates of tubulointerstitial damage. Semin Nephrol 1988;8:94-99

49. Eknoyan G, Qunibi WY Grissom RT, et al. Renal papillary necrosis: an update. Medicine (Baltimore) 1982;61:55-73

50. Kelly CJ. Cellular immunity and the tubulointerstitium. Semin Nephrol 1999;19:182-187

51. Eddy AA. Molecular insights into renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 1996;7:2495-2508

52. Johnson DW, Saunders HJ, Baxter RC, et al. Paracrine stimulation of human renal fibroblasts by proximal tubule cells. Kidney Int 1998;54:747-757

53. Klahr S, Morrissey JJ. The role of growth factors, cytokines, and vasoactive compounds in obstructive nephropathy. Semin Nephrol 1998;18:622-632

54. Palmer BF. The renal tubule in the progression of chronic renal failure. J Investig Med 1997;45:346-361

55. Wardle EN. Modulatory proteins and processes in alliance with immune cells, mediators, and extracellular proteins in renal interstitial fibrosis. Ren Fail 1999;21:121-133

56. Nony PA, Schnellmann RG. Interactions between collagen IV and collagen-binding integrins in renal cell repair after sublethal injury. Mol Pharmacol 2001;60:1226-1234

57. Liu Y Epithelial to mesenchymal transition in renal fibrogenesis: pathologic significance, molecular mechanism, and therapeutic intervention. J Am Soc Nephrol 2004;15:1-12

58. Lopez-Novoa JM, Nieto MA. Inflammation and EMT: an alliance towards organ fibrosis and cancer progression. EMBO Mol Med 2009;1:303-314

59. Iwano M, Plieth D, Danoff TM, et al. Evidence that fibroblasts derive from epithelium during tissue fibrosis. J Clin Invest 2002;110:341-350

60. Zeisberg M, Kalluri R. The role of epithelial-to-mesenchymal transition in renal fibrosis. J Mol Med 2004;82:175-181

61. Grande MT, Lopez-Novoa JM. Fibroblast activation and myofibroblast generation in obstructive nephropathy. Nat Rev Nephrol 2009;5:319-328

62. Zeisberg M, Duffield JS. Resolved: EMT produces fibroblasts in the kidney. J Am Soc Nephrol 2010;21:1247-1253

63. Humphreys BD, Valerius MT, Kobayashi A, et al. Intrinsic epithelial cells repair the kidney after injury. Cell Stem Cell 2008;2:284-291

64. Humphreys BD, Lin SL, Kobayashi A, et al. Fate tracing reveals the pericyte and not epithelial origin of myofibroblasts in kidney fibrosis. Am J Pathol 2010;176:85-97

65. Becker GJ, Hewitson TD. The role of tubulointerstitial injury in chronic renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000;9:133-138

66. Gibbs SR, Goins RA, Belvin EL, et al. Characterization of the collagen phenotype of rabbit proximal tubule cells in culture. Connect Tissue Res. 1999;40:173-188

67. Matsumoto X Ueda S, Yamagishi S, et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase prevents progression of renal dysfunction by inhibiting loss of peritubular capillaries and tubulointerstitial fibrosis in a rat model of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:1525-1533

68. Eddy AA. Progression in chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2005;12:353-365

69. Nath KA. Tubulointerstitial changes as a major determinant in the progression of renal damage. Am J Kidney Dis 1992;20:1-17

70. Lan HY, Nikolic-Paterson DJ, Mu W, et al. Local macrophage proliferation in the progression of glomerular and tubulointerstitial injury in rat anti-GBM glomerulonephritis. Kidney Int 1995;48:753-760

71. Nath KA. The tubulointerstitium in progressive renal disease. Kidney Int 1998;54:992-994.

72. Wang Y Chen J, Chen L, et al. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 in proximal tubule cells by urinary protein. J Am Soc Nephrol 1997;8:1537-1545.]

73. Grandaliano G, Gesualdo L, Ranieri E, et al. Monocyte chemotactic peptide-1 expression in acute and chronic human nephritides: a pathogenetic role in interstitial monocytes recruitment. J Am Soc Nephrol 1996;7:906-913

74. Tesch GH, Maifert S, Schwarting A, et al. Monocyte chemoattractant protein 1-dependent leukocytic infiltrates are responsible for autoimmune disease in MRL-Fas(lpr) mice. J Exp Med 1999;190:1813-1824

75. Rodemann HP, Muller GA. Abnormal growth and clonal proliferation of fibroblasts derived from kidneys with interstitial fibrosis. Proc Soc Exp Biol Med 1990;195:57-63

76. Rodemann HP, Muller GA. Characterization of human renal fibroblasts in health and disease: II. In vitro growth, differentiation, and collagen synthesis of fibroblasts from kidneys with interstitial fibrosis. Am J Kidney Dis 1991;17:684-686

77. El Nahas AM, Bello AK. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet 2005;365:331-340

78. Chevalier RL. Obstructive nephropathy: towards biomarker discovery and gene therapy. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:157-168

79. Essawy M, Soylemezoglu O, Muchaneta-Kubara EC, et al. Myofibroblasts and the progression of diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1997;12:43-50

80. Roberts IS, Burrows C, Shanks JH, et al. Interstitial myofibroblasts: predictors of progression in membranous nephropathy. J Clin Pathol 1997;50:123-127

81. Boukhalfa G, Desmouliere A, Rondeau E, et al. Relationship between alpha-smooth muscle actin expression and fibrotic changes in human kidney. Exp Nephrol 1996;4:241-247

82. Strutz F, Okada H, Lo CW, et al. Identification and characterization of a fibroblast marker: FSP1. J Cell Biol 1995;130:393-405

83. Schlondorff D. The role of chemokines in the initiation and progression of renal disease. Kidney Int 1995;49 [Suppl]: S44-S47

84. Bohle A, Mackensen-Haen S, Wehrmann M. Significance of postglomerular capillaries in the pathogenesis of chronic renal failure. Kidney Blood Press Res 1996;19:191-195

85. Mezzano SA, Aros CA, Droguett A, et al. Renal angiotensin II up-regulation and myofibroblast activation in human membranous nephropathy. Kidney Int 2003;86 [Suppl]: S39-S45

86. García-Sánchez O, López-Hernández FJ, Lopez-Novoa JM. An integrative view on the role of TGF-beta in the progressive tubular deletion associated with chronic kidney disease. Kidney Int 2010;77:950-955

87. Eddy AA. Molecular basis of renal fibrosis. Pediatr Nephrol 2000;15:290-301

88. Liu Y Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and therapeutics. Kidney Int 2006;69:213-217

89. Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl J Med 1999;341:738-746

90. Eddy AA. Role of cellular infiltrates in response to proteinuria. Am J Kidney Dis 2001;37:S25-29

91. Nishida M, Fujinaka H, Matsusaka T, et al. Absence of angiotensin II type 1 receptor in bone marrow-derived cells is detrimental in the evolution of renal fibrosis. J Clin Invest 2002;110:1859-1868

92. Van Goor H, Ding G, Kees-Folts D, et al. Macrophages and renal disease. Lab Invest 1994;71:456-464

93. Vleming LJ, Bruijn JA, van Es LA. The pathogenesis of progressive renal failure. Neth J Med 1999;54:114-128

94. Gharaee-Kermani M, Wiggins R, Wolber F, et al. Fibronectin is the major fibroblast chemoattractant in rabbit anti-glomerular basement membrane disease. Am J Pathol 1996;148:961-967

95. Eddy AA. Experimental insights into the tubulointerstitial disease accompanying primary glomerular lesions. J Am Soc Nephrol 1994;5:1273-1277

96. Van Vliet A, Baelde HJ, Vleming LJ, et al. Distribution of fibronectin isoforms in human renal disease. J Pathol 2001;193:256-262

97. Wells AF, Larsson E, Tengblad A, et al. The localization of hyaluronan in normal and rejected human kidneys. Transplantation 1990;50:240-243

98. Beck-Schimmer B, Oertli B, Pasch T, et al. Hyaluronan induces monocyte chemoattractant protein-1 expression in renal tubular epithelial cells. J Am Soc Nephrol 1998;9:2283-2290

99. Crawford SE, Stellmach V, Murphy-Ullrich JE,et al. Thrombospondin-1 is a major activator of TGF-beta1 in vivo. Cell 1998;93:1159-1170

100. Hugo C, Shankland SJ, Pichler RH, et al. Thrombospondin 1 precedes and predicts the development of tubulointerstitial fibrosis in glomerular disease in the rat. Kidney Int 1998;53:302-311

101. Diamond JR, Levinson M, Kreisberg R, et al. Increased expression of decorin in experimental hydronephrosis. Kidney Int 1997;51:1133-1139

102. Schaefer L, Hausser H, Altenburger M, et al. Decorin, biglycan and their endocytosis receptor in rat renal cortex. Kidney Int 1998;54:1529-1541

103. Gonzalez-Avila G, Vadillo-Ortega F, Perez-Tamayo R. Experimental diffuse interstitial renal fibrosis. A biochemical approach. Lab Invest 1988;59:245-252

104. Border WA, Noble NA. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. N Engl J Me 1994;331:1286-1292

105. Cheng J, Grande JP. Transforming growth factor-beta signal transduction and progressive renal disease. Exp Biol Med (Maywood) 2002;227:943-956

106. Roberts AB, McCune BK, Sporn MB. TGF-beta: regulation of extracellular matrix. Kidney Int 1992;41:557-559

107. Hultström M, Leh S, Skogstrand T,et al. Upregulation of tissue inhibitor of metalloproteases-1 (TIMP-1) and procollagen-N-peptidase in hypertension-induced renal damage. Nephrol Dial Transplant 2008;23:896-903

108. Kim H, Oda T, Lopez-Guisa J, et al. TIMP-1 deficiency does not attenuate interstitial fibrosis in obstructive nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000;12:736-748

109. Klahr S. Progression of chronic renal disease. Heart Dis 2001;3:205-209

110. García-Sánchez O, López-Hernández FJ, López-Novoa JM. An integrative view on the role of TGF-beta in the progressive tubular deletion associated with chronic kidney disease. Kidney Int 2010;77:950-955

111. Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end-stage renal failure. J Am Soc Nephrol 2006;17:17-25

112. Ortiz A, Lorz C, Egido J. The Fas ligand/Fas system in renal injury. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1831-1834

113. Kelly DJ, Stein-Oakley A, Zhang X et al. Fas-induced apoptosis is a feature of progressive diabetic nephropathy in transgenic (mRen-2)27 rats: attenuation with renin-angiotensin blockade. Nephrology 2004;9:7-13

114. Lorz C, Ortiz A, Justo P, et al. Proapoptotic Fas ligand is expressed by normal kidney tubular epithelium and injured glomeruli. J Am Soc Nephrol 2000;11:1266-1277

115. Khan S, Koepke K, Jarad G, et al. Apoptosis and JNK activation are differentially regulated by Fas expression level in renal tubular epithelial cells. Kidney Int 2001;60:65-76

116. Jarad G, Wang B, Khan S, et al. Fas activation induces renal tubular epithelial cell beta 8 integrin expression and function in the absence of apoptosis. J Biol Chem 2002;277:47826-47833

117. Santiago B, Galindo M, Palao G,et al. Intracellular regulation of Fas-induced apoptosis in human fibroblasts by extracellular factors and cycloheximide. J Immunol 2004;172:560-566

118. Miyajima A, Chen J, Lawrence C, et al. Antibody to transforming growth factor-beta ameliorates tubular apoptosis in unilateral ureteral obstruction. Kidney Int 2000;58:2301-2313

119. Kelly DJ, Cox AJ, Tolcos M, et al. Attenuation of tubular apoptosis by blockade of the renin-angiotensin system in diabetic Ren-2 rats. Kidney Int 2002;61:31-39

120. Bhaskaran M, Reddy K, Radhakrishanan N, et al. Angiotensin II induces apoptosis in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Ren Physiol 2003;284:F955-965

121. Ortiz-Arduan A, Danoff TM, Kalluri R, et al. Regulation of Fas and Fas ligand expression in cultured murine renal cells and in the kidney during endotoxemia. Am J Physiol 1996;271:F1193-1201

122. Schelling JR, Nkemere N, Kopp JB, et al. Fas-dependent fratricidal apoptosis is a mechanism of tubular epithelial cell deletion in chronic renal failure. Lab Invest 1998;78:813-824

123. Khan S, Cleveland RP, Koch CJ, et al. Hypoxia induces renal tubular epithelial cell apoptosis in chronic renal disease. Lab Invest 1999;79:1089-1099

124. Koesters R, Kaissling B, Lehir M,et al. Tubular overexpression of transforming growth factor-beta1 induces autophagy and fibrosis but not mesenchymal transition of renal epithelial cells. Am J Pathol 2010;177:632-643

125. Sanz AB, Santamaria B, Ruiz Ortega M, et al. Mechanisms of renal apoptosis in health and disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:1634-1642

126. Ichikawi I, Harris RC. Angiotensin actions in the kidney: renewed insight into the old hormone. Kidney Int 1991;40:583-596

127. Wang CZ, Hsu YM, Tang MJ. Function of discoidin domain receptor I in HGF-induced branching tubulogenesis of MDCK cells in collagen gel. J Cell Physiol 2005;203:295-304

128. Hughes J. Life and death in the kidney: prospects for future therapy. Nephrol Dial Transplant 2001;16:879-882

129. De Broe ME. Apoptosis in acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2001;16 [Suppl 6]: 23-26

130. Nilakantan V, Maenpaa C, Jia G, et al. 20-HETE-mediated cytotoxicity and apoptosis in ischemic kidney epithelial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F562-570

131. Orphanides C, Fine LG, Norman JT. Hypoxia stimulates proximal tubular cell matrix production via a TGF-beta1-independent mechanism. Kidney Int 1997;52:637-647

132. Haase VH. Pathophysiological Consequences of HIF Activation: HIF as a modulator of fibrosis. Ann N Y Acad Sci 2009;1177:57-65

133. López-Novoa JM, Nieto MA. Inflammation and EMT: an alliance towards organ fibrosis and cancer progression. EMBO Mol Med 2009;1:303-314

134. Serón D, Alexopoulos E, Raftery MJ, et al. Number of interstitial capillary cross-sections assessed by monoclonal antibodies: relation to interstitial damage. Nephrol Dial Transplant 1990;5:889-893

135. Couser WG. Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1998;13:10-15

136. Isaka Y, Akagi Y, Ando Y, et al. Cytokines and glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1999;14:30-32

137. Nangaku M, Couser WG. Mechanisms of immune-deposit formation and the mediation of immune renal injury. Clin Exp Nephrol 2005;9:183-191

138. Couser WG. Complement inhibitors and glomerulonephritis: are we there yet? J Am Soc Nephrol 2003;14:815-818

139. Cunard R, Jelly CJ. Immune-mediated renal disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S637-644

140. Shimizu A, Masuda X Kitamura H, et al. Recovery of damaged glomerular capillary network with endothelial cell apoptosis in experimental proliferative glomerulonephritis. Nephron 1998;79:206-214

141. U.S. Renal Data System, USRDS 2005 Annual Data

Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2005

142. López-Hernández FJ, López-Novoa JM. The lord of the ring: Mandatory role of the kidney in drug therapy of hypertension. Pharmacol Ther 2006;111:53-80

143. López-Novoa JM, Martínez-Salgado C, Rodríguez-Peña AB, et al. Common pathophysiological mechanisms of chronic kidney disease: Therapeutic perspectives. Pharmacol Ther 2010;128:61-81

144. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Renal Pathology Society. Pathologic Classification of Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010;21:556-563

145. Wesson LG. Physical factors and glomerulosclerosis. Cause or coincidence? Nephron 1998;78:125-130

146. Wiggins RC. The spectrum of podocytopathies: a unifying view of glomerular diseases. Kidney Int 2007;71:1205-1214

147. Ziyadeh FN, Wolf G. Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria in diabetic glomerulopathy. Curr Diabetes Rev 2008;4:39-45

148. Moreno JA, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, et al. A slit in podocyte death. Curr Med Chem 2008;15:1645-1654

149. Kang YS, Li Y Dai C, et al. Inhibition of integrin-linked kinase blocks podocyte epithelial-mesenchymal transition and ameliorates proteinuria. Kidney Int 2010;78:363-373

150. Kriz W, LeHir M. Pathways to nephron loss starting from glomerular diseases-insights from animal models. Kidney Int 2005;67:404-419

151. Harris RC, Akai Y Yasuda T, et al. The role of physical forces in alterations of mesangial cell function. Kidney Int 1994;45 [Suppl]: S17-S21

152. Funabiki K, Horikoshi S, Tomino Y, et al. Immunohistochemical analysis of extracellular components in the glomerular sclerosis of patients with glomerulonephritis. Clin Nephrol 1990;34:239-246

153. Makino H, Kashihara N, Sugiyama H, et al. Role of apoptosis in the progression of glomerulosclerosis. Contrib Nephrol 1996;118:41-47

154. Kurogi Y. Mesangial cell proliferation inhibitors for the treatment of proliferative glomerular disease. Med Res Rev 2003;23:15-31

155. Morel-Maroger Striker L, Killen PD, Chi E, et al. The composition of glomerulosclerosis. I. Studies in focal sclerosis, crescentic glomerulonephritis, and membranoproliferative glo-merulonephritis. Lab Invest 1984;51:181-192

156. Floege J, Johnson RJ, Couser WG. Mesangial cells in the pathogenesis of progressive glomerular disease in animal models. Clin Investig 1992;70:857-864

157. Massy ZA, Guijarro C, O'Donnell MP, et al. The central role of nuclear factor-kappa B in mesangial cell activation. Kidney Int 1999;71 [Suppl]: S76-S79

158. Johnson RJ, Alpers CE, Yoshimura A, et al. Renal injury from angiotensin II-mediated hypertension. Hypertension 1992;19:464-474

159. Ardaillou R, Chansel D, Chatziantoniou C, et al. Mesangial AT1 receptors: expression, signaling, and regulation. J Am Soc Nephrol 1999;10:S40-46

160. Kagami S, Kondo S, Löster K, et al. Alpha1beta1 integrin-mediated collagen matrix remodeling by rat mesangial cells is differentially regulated by transforming growth factor-beta and platelet-derived growth factor-BB. J Am Soc Nephrol 1999;10:779-789

161. Haberstroh U, Zahner G, Disser M, et al. TGF-beta stimulates rat mesangial cell proliferation in culture: role of PDGF beta-receptor expression. Am J Physiol 1993;264:F199-205

162. Bessho K, Mizuno S, Matsumoto K, et al. Counteractive effects of HGF on PDGF-induced mesangial cell proliferation in a rat model of glomerulonephritis. Am J Physiol Renal Physiol 2003;284:F1171-180

163. Gomez-Garre D, Ruiz-Ortega M, Ortego M, et al. Effects and interactions of endothelin-1 and angiotensin II on matrix protein expression and synthesis and mesangial cell growth. Hypertension

1996;27:885-892

164. Hahn S, Krieg RJ Jr, Hisano S, et al. Vitamin E suppresses oxidative stress and glomerulosclerosis in rat remnant kidney. Pediatr Nephrol 1999;13:195-198

165. Jaimes EA, Galceran JM, Raij L. Angiotensin II induces superoxide anion production by mesangial cells. Kidney Int 1998;54:775-784

166. Couser WG. Pathogenesis of glomerulonephritis. Kidney Int 1993;42 [Suppl]: S19-S26

167. Grande MT, Perez-Barriocanal F, Lopez-Novoa JM. Role of inflammation in túbulo-interstitial damage associated to obstructive nephropathy. JInflamm (Lond) 2010;7:19

168. Johnson RJ, Iida H, Alpers CE, et al. Expression of smooth muscle cell phenotype by rat mesangial cells in immune complex nephritis. Alpha-smooth muscle actin is a marker of mesangial cell proliferation. J Clin Invest 1991;87:847-858

169. Alpers CE, Hudkins KL, Gown AM, et al. Enhanced expression of "muscle-specific" actin in glomerulonephritis. Kidney Int 1992;41:1134-1142

170. Stokes MB, Holler S, Cui Y et al. Expression of decorin, biglycan, and collagen type I in human renal fibrosing disease. Kidney Int 2000;57:487-498

171. Couser WG, Johnson RJ. Mechanisms of progressive renal disease in glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 1994;23:193-198

172. Justo P, Sanz AB, Sanchez-Niño MD, et al. Cytokine cooperation in renal tubular cell injury: the role of TWEAK. Kidney Int 2006;70:1750-1758

173. Sanchez-Niño MD, Benito-Martin A, Gonçalves S, et al. TNF superfamily: a growing saga of kidney injury modulators. Mediators Inflamm;2010. pii: 182958. Epub 2010 Oct 4

174. Strutz F, Neilson EG. New insights into mechanisms of fibrosis in immune renal injury. Springer Semin Immunopathol 2003;24:459-476

175. Border WA, Noble NA. TGF-beta in kidney fibrosis: a target for gene therapy. Kidney Int 1997;51:1388-1396

176. Tamaki K, Okuda S. Role of TGF-beta in the progression of renal fibrosis. Contrib Nephrol 2003;139:44-65

177. Chiarugi A. «Simple but not simpler»: toward a unified picture of energy requirements in cell death. FASEB J 2005;19:1783-1788

178. Rusterholz C, Gupta AK, Huppertz B, et al. Soluble factors released by placental villous tissue: Interleukin-1 is a potential mediator of endothelial dysfunction. Am J Obstet Gynecol 2005;192:618-624

179. Gao X, Zhang H, Belmadani S,et al. Role of TNF-alpha-induced reactive oxygen species in endothelial dysfunction during reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;295:H2242-2249

180. Zhang C, Wu J, Xu X, et al. Direct relationship between levels of TNF-alpha expression and endothelial dysfunction in reperfusion injury. Basic Res Cardiol 2010;105:453-464

181. Camussi G, Turello E, Tetta C, et al. Tumor necrosis factor induces contraction of mesangial cells and alters their cytoskeletons. Kidney Int 1990;38:795-802

182. López-Farré A, Gómez-Garre D, Bernabeu F, Renal effects and mesangial cell contraction induced by endothelin are mediated by PAF. Kidney Int 1991;39:624-630

183. Bussolati B, Mariano F, Biancone L,et al. Interleukin-12 is synthesized by mesangial cells and stimulates platelet-activating factor synthesis, cytoskeletal reorganization, and cell shape change. Am J Pathol 1999;154:623-632

184. López-Novoa JM. Potential role of platelet activating factor in acute renal failure. Kidney Int 1999;55:1672-1682

185. Molitoris BA, Sutton TA. Endothelial injury and dysfunction: role in the extension phase of acute renal failure. Kidney Int 2004;66:496-499

186. Bonventre JV. Pathophysiology of AKI: injury and normal and abnormal repair. Contrib Nephrol 2010;165:9-17. full_text

187. Rodriguez-Barbero A, L'Azou B, Cambar J,et al. Potential use of isolated glomeruli and cultured mesangial cells as in vitro models to assess nephrotoxicity. Cell Biol Toxicol 2000;16:145-153

188. Wolf G, Ziyadeh FN. Cellular and molecular mechanisms of proteinuria in diabetic nephropathy. Nephron Physiol 2007;106:26-31

189. Ziyadeh FN, Wolf G. Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria in diabetic glomerulopathy. Curr Diabetes Rev 2008;4:39-45

190. Smeets B, Dijkman H, Wetzels J, et al. Lessons from studies on focal segmental glomerulosclerosis: an important role for parietal epithelial cells? J Pathol 2006;210:263-272

191. Asano T, Niimura F, Pastan I, et al. Permanent genetic tagging of podocytes: fate of injured podocytes in a mouse model of glomerular sclerosis. J Am Soc Nephrol 2005;16:2257-2262

192. Pätäri-Sampo A, Ihalmo P, Holthöfer H. Molecular basis of the glomerular filtration: nephrin and the emerging protein complex at the podocyte slit diaphragm. Ann Med 2006;38:483-492

193. Barisoni L, Mundel P. Podocyte biology and the emerging understanding of podocyte diseases. Am J Nephrol. 2003;23:353-360

194. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998;339:1448-1456

195. Morioka X Koike H, Ikezumi X et al. Podocyte injuries exacerbate mesangial proliferative glomerulonephritis. Kidney Int 2001;60:2192-2204

196. Sawai K, Mori K, Mukoyama M, et al. Angiogenic protein Cyr61 is expressed by podocytes in anti-Thy-1 glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2003;14:1154-1163

197. Chen S, Kasama X Lee JS, et al. Podocyte-derived vascular endothelial growth factor mediates the stimulation of alpha3(IV) collagen production by transforming growth factor-beta1 in mouse podocytes. Diabetes 2004;53:2939-2949

198. Kang YS, ParkYG, Kim BK, et al. Angiotensin II stimulates the synthesis of vascular endothelial growth factor through the p38 mitogen activated protein kinase pathway in cultured mouse podocytes. J Mol Endocrinol 2006;36:377-388

199. Wang L, Kwak JH, Kim SI, et al. Transforming growth factor-beta1 stimulates vascular endothelial growth factor 164 via mitogen-activated protein kinase kinase 3-p38alpha and p38delta mitogen-activated protein kinase-dependent pathway in murine mesangial cells. J Biol Chem 2004;279:33213-33219

200. Kriz W, Gretz N, Lemley KV. Progression of glomerular diseases: Is the podocyte the culprit? Kidney Int 1998;54:687-697

201. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S, et al. Podocyte loss and progressive glomerular injury in type II diabetes. J Clin Invest 1997;99:342-348.

202. Lemley KV, Lafayette RA, Safai M, et al. Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy. Kidney Int 2002;61:1475-1485

203. U.S. Renal Data System, USRDS 2002 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2002

204. Olin JW. Atherosclerotic renal artery disease. Cardiol Clin. 2002;20:547-562.

205. De Mast Q, Beutler JJ. The prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis in risk groups: a systematic literature review. J Hypertens 2009;27:1333-1340

206. Rihal CS, Textor SC, Breen JF, et al. Incidental renal artery stenosis among a prospective cohort of hypertensive patients undergoing coronary angiography. Mayo Clin Proc 2002;77:309-316

207. Garovic VD, Textor SC. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. Circulation 2005;112:1362-1374

208. Textor SC. Ischemic nephropathy: where are we now? J Am Soc Nephrol 2004;15:1974-1982

209. Chade AR, Rodriguez-Porcel M, Grande JP, et al. Mechanisms of renal structural alterations in combined hypercholesterolemia and renal artery stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol2003;23:1295-1301

210. Chade AR, Lerman A, Lerman LO. Kidney in early atherosclerosis. Hypertension 2005;45:1042-1049

211. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U, et al. Role of oxidative stress in atherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91:7A-11A

212. Rajagopalan S, Kurz S, Munzel T, et al. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-1923

213. Reckelhoff JF, Romero JC. Role of oxidative stress in angiotensin-induced hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R893-R912

214. Chade AR, Krier JD, Rodriguez-Porcel M, et al. Comparison of acute and chronic antioxidant interventions in experimental renovascular disease. Am J Physiol Renal Physiol 2004;286:F1079-F1086

215. Oliveira-Sales EB, Dugaich AP, Carillo BA, et al. Oxidative stress contributes to renovascular hypertension. Am J Hypertens 2008;21:98-104

216. Schnackenberg CG. Physiological and pathophysiological roles of oxygen radicals in the renal microvasculature. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002;282:R335-R342

217. Textor SC, Novick AC, Tarazi RC, et al. Critical perfusion pressure for renal function in patients with bilateral atherosclerotic renal vascular disease. Ann Intern Med 1985;102:308-314

218. Epstein FH. Oxygen and renal metabolism. Kidney Int 1997;51:381-385

219. Spence JD. Treatment options for renovascular hypertension. Expert Opin Pharmacother 2002;3:411-416

220. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. N Engl J Med 2001;344:431-442

221. Iliescu R, Fernandez SR, Kelsen S, et al. Role of renal microcirculation in experimental renovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1079-1087

222. Haase VH. Pathophysiological Consequences of HIF Activation: HIF as a modulator of fibrosis. Ann N Y Acad Sci 2009;1177:57-65

223. Moran K, Mulhall J, Kelly D, et al. Morphological changes and alterations in regional intrarenal blood flow induced by graded renal ischemia. J Urol 1992;148:463-466

224. Jeong JI, Lee YW, Kim YK. Chemical hypoxia-induced cell death in human glioma cells: role of reactive oxygen species, ATP depletion, mitochondrial damage and Ca2+. Neurochem Res 2003;28:1201-1211

225. Seppet E, Gruno M, Peetsalu A, et al. Mitochondria and energetic depression in cell pathophysiology. Int J Mol Sci 2009;10:2252-2303

226. Sato T, Oku H, Tsuruma K, et al. Effect of hypoxia on susceptibility of RGC-5 cells to nitric oxide. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51:2575-2486

227. Kiang JG, Tsen KT. Biology of hypoxia. Chin J Physiol 2006;49:223-233

228. Voiculescu A, Grabensee B, Jung G, et al. Renovascular disease: a review of diagnostic and therapeutic procedures. Minerva Urol Nefrol 2006;58:127-149

229. Chade AR, Rodriguez-Porcel M, Grande JP, et al. Mechanisms of renal structural alterations in combined hypercholesterolemia and renal artery stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1295-1230

230. Gallego B, Arevalo MA, Flores O, et al. Renal fibrosis in diabetic and aortic-constricted hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;280:R1823-R1829

231. Gallego B, Arevalo, Flores O,et al. Effect of chronic and progressive aortic constriction on renal function and structure in rats. Can J Physiol Pharmacol 2001;79:601-607

232. Textor SC. Pathophysiology of renovascular hypertension. Urol Clin North Am 1984;11:373-381

233. Navar LG, Von Thun AM, Zou L, et al. Enhancement of intrarenal angiotensin II levels in 2 kidney 1 clip and angiotensin II induced hypertension. Blood Press 1995;2 [Suppl]: 88-92

234. Zimmerman MC, Lazartigues E, Sharma RV, et al. Hypertension caused by angiotensin II infusion involves increased superoxide production in the central nervous system. Circ Res 2004;95:210-216

235. Wolf G, Schneider A, Wenzel U, et al. Regulation of glomerular TGF-beta expression in the contralateral kidney

of two-kidney, one-clip hypertensive rats. J Am Soc Nephrol 1998;9:763-772

236. Bohle A, Muller GA, Wehrmann M,et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic interstitial nephritides. Kidney Int 1996;54 [Suppl]: S2-S9

237. Komlosi P, Bell PD, Zhang ZR. Tubuloglomerular feedback mechanisms in nephron segments beyond the macula densa. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009;18:57-62

238. Kriz W, Hosser H, Hahnel B, et al. From segmental glomerulosclerosis to total nephron degeneration and interstitial fibrosis: a histopathological study in rat models and human glomerulopathies. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2781-2798

239. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol 2006;17:2974-2984

240. Baines RJ, Brunskill NJ. Tubular toxicity of proteinuria. Nat Rev Nephrol 2011 Mar;7(3):177-180

241. Buelli S, Abbate M, Morigi M, et al. Protein load impairs factor H binding promoting complement-dependent dysfunction of proximal tubular cells. Kidney Int 2009;75:1050-1059

242. Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, et al. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol 2009;20:123-130.

243. Lapsley M, Flynn FV, Sansom PA. Beta 2-glycopro-tein-1 (apolipoprotein H) excretion and renal tubular malfunction in diabetic patients without clinical proteinuria. J Clin Pathol 1993;46:465-469

244. Hong CY, Hughes K, Chia KS, et al. Urinary alpha1-microglobulin as a marker of nephropathy in type 2 diabetic Asian subjects in Singapore. Diabetes Care 2003;26:338-342

245. Thomas MC, Burns WC, Cooper ME. Tubular changes in early diabetic nephropathy. AdvChronic Kidney Dis 2005;12:177-186

246. Thomson SC, Vallon V, Blantz RC. Kidney function in early diabetes: the tubular hypothesis of glomerular filtration. Am J Physiol Renal Physiol 2006;286:F8-F15

247. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Mechanisms of disease: the hypoxic tubular hypothesis of diabetic nephropathy. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4:216-226

248. Koomans HA, Blankestijn PJ, Joles JA. Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure: A wake-up call. J Am Soc Nephrol 2004;15:524-537

249. Perico N, Benigni A, Remuzzi G. Present and future drug treatments for chronic kidney diseases: evolving targets in renoprotection. Nat Rev Drug Discov 2008;7:936-953

250. Zeisberg M, Kalluri R. Reversal of experimental renal fibrosis by BMP7 provides insights into novel therapeutic strategies for chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2008;23:1395-1398

251. Wang S, Chen Q, Simon TC, et al. Bone morphogenic protein-7 (BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy. Kidney Int 2003;63:2037-2049

252. Leask A, Abraham DJ. TGF-ß signaling and the fibrotic response. FASEB J 2004;18 (7):816-827

253. Xu J, Lamouille S, Derynck R. TGF-beta-induced epithelial to mesenchymal transition. Cell Res 2009;19:156-172

254. Wang SN, Lapage J, Hirschberg R. Glomerular ultrafiltration and apical tubular action of IGF-I, TGF-beta, and HGF in nephrotic syndrome. Kidney Int 1999;56:1247-1251

255. Duncan MR, Frazier KS, Abramson S,et al. Connective tissue growth factor mediates transforming growth factor beta-induced collagen synthesis: downregulation by cAMP. FASEB J 1999;13:1774-1786

256. Okada H, Danoff TM, Kalluri R,et al. Early role of Fsp1 in epithelial-mesenchymal transformation. Am J Physiol 1997;273:F563-574

257. Strutz F, Zeisberg M, Ziyadeh FN, et al. Role of basic fibroblast growth factor-2 in epithelial-mesenchymal transformation. Kidney Int 2002;61:1714-1728

258. Kriz W, Hahnel B, Rosener S, et al. Long-term treatment of rats with FGF-2 results in focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 1995;48:1435-1450

259. Phillips AO, Topley N, Morrisey K, et al. Basic fibroblast

growth factor stimulates the release of preformed transforming growth factor beta 1 from human proximal tubular cells in the absence of de novo gene transcription or mRNA translation. Lab Invest 1997;76:591-600

260. Bonner JC. Regulation of PDGF and its receptors in fibrotic diseases. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:255-273

261. Weston BS, Wahab NA, Mason RM. CTGF mediates TGF-beta-induced fibronectin matrix deposition by upregulating active alpha5beta1 integrin in human mesangial cells. J Am Soc Nephrol 2003;14:601-610

262. Wahab NA, Weston BS, Mason RM. Modulation of the TGFbeta/Smad signaling pathway in mesangial cells by CTGF/ CCN2. Exp Cell Res 2005;307:305-314

263. Francki A, Bradshaw AD, Bassuk JA, et al. SPARC regulates the expression of collagen type I and transforming growth factor-beta1 in mesangial cells. J Biol Chem 1999; 274:32145-32152

264. Okada H, Danoff TM, Kalluri R, et al. Early role of Fsp1 in epithelial-mesenchymal transformation. Am J Physiol 1997;273:F563-F574

265. Brown NJ, Vaughan DE, Fogo AB. Aldosterone and PAI-1: implications for renal injury. J Nephrol 2002;15:230-235

266. Biancone L, David S, Della Pietra V, et al. Alternative pathway activation of complement by cultured human proximal tubular epithelial cells. Kidney Int 1994;45:451-460

267. Tang S, Sheerin NS, Zhou W, et al. Apical proteins stimulate complement synthesis by cultured human proximal tubular epithelial cells. J Am Soc Nephrol 1999;10:69-76

268. Nangaku M, Pippin J, Couser WG. Complement membrane attack complex (C5b-9) mediates interstitial disease in experimental nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 1999;10:2323-2331

269. Nomura A, Morita Y, Maruyama S, et al. Role of complement in acute tubulointerstitial injury of rats with aminonucleoside nephrosis. Am J Pathol 1997;151:539-547

270. Hill PA, Lan HY Nikolic-Paterson DJ, et al. ICAM-1 directs migration and localization of interstitial leukocytes in experimental glomerulonephritis. Kidney Int 1994;45:32-42

271. Ricardo SD, Levinson ME, DeJoseph MR, et al. Expression of adhesion molecules in rat renal cortex during experimental hydronephrosis. Kidney Int 1996;50:2002-2010

272. Ophascharoensuk V, Giachelli CM, Gordon K, et al. Obstructive uropathy in the mouse: role of osteopontin in interstitial fibrosis and apoptosis. Kidney Int 1999;56:571-580

273. Zoja C, Morigi M, Figliuzzi M, et al. Proximal tubular cell synthesis and secretion of endothelin-1 on challenge with albumin and other proteins. Am J Kidney Dis 1995;26:934-941

274. Largo R, Gómez-Garre D, Soto K, et al. Angiotensin-converting enzyme is upregulated in the proximal tubules of rats with intense proteinuria. Hypertension 1999;33:732-739

275. Benigni A, Remuzzi G. How renal cytokines and growth factors contribute to renal disease progression. Am J Kidney Dis 2001;37 [1 Suppl 2]: S21-S24

276. Abe K, Li K, Sacks SH, et al. The membrane attack complex, C5b-9, up regulates collagen gene expression in renal tubular epithelial cells. Clin Exp Immunol 2004;136:60-66

277. Justo P, Sanz AB, Sanchez-Niño MD, et al. Cytokine cooperation in renal tubular cell injury: the role of TWEAK. Kidney Int 2006;70:1750-1758

278. Wolfs TG, Buurman WA, van Schadewijk A, et al. In vivo expression of Toll-like receptor 2 and 4 by renal epithelial cells: IFN-gamma and TNF-alpha mediated up-regulation during inflammation. J Immunol 2002;168:1286-1293

279. Guo G, Morrissey J, McCracken R, et al. Contributions of angiotensin II and tumor necrosis factor-alpha to the development of renal fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F777-F785

280. Longaretti L, Benigni A. Endothelin receptor selectivity in chronic renal failure. Eur J Clin Invest 2009;39 [Suppl 2]:32-37

281. Kagami S, Border WA, Miller DE, et al. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor-beta expression in rat glomerular mesangial cells. J Clin Invest 1994;93:2431-2437

282. Gilbert RE, Wu LL, Kelly DJ, et al. Pathological expression of renin and angiotensin II in the renal tubule after subtotal nephrectomy. Implications for the pathogenesis of tubulointerstitial fibrosis. Am J Pathol 1999;155:429-440

283. Yang J, Dai C, Liu Y Hepatocyte growth factor gene therapy and angiotensin II blockade synergistically attenuate renal interstitial fibrosis in mice. J Am Soc Nephrol 2002;13:2464-2477

284. Ursula C, Brewster MD, Mark A,et al. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004;116:263-272

285. Zeisberg M, Bonner G, Maeshima Y et al. Renal fibrosis: collagen composition and assembly regulates epithelialmesenchymal transdifferentiation. Am J Pathol 2001;159:1313-1321

286. Yang J, Liu Y Dissection of key events in tubular epithelial to myofibroblast transition and its implications in renal interstitial fibrosis. Am J Pathol 2001;159:1465-1475

287. Liu Y Hepatocyte growth factor promotes renal epithelial cell survival by dual mechanisms. Am J Physiol 1999;277:F624-F633

288. Yang J, Liu Y. Blockage of tubular epithelial to myofibroblast transition by hepatocyte growth factor prevents renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol 2002;13:96-107

289. Dworkin LD, Gong R, Tolbert E, et al. Hepatocyte growth factor ameliorates progression of interstitial fibrosis in rats with established renal injury. Kidney Int 2004;65:409-419

290. Esposito C, Parrilla B, De Mauri A,et al. Hepatocyte growth factor (HGF) modulates matrix turnover in human glomeruli. Kidney Int 2005;67:2143-2150

291. Vaidya VS, Ferguson MA, Bonventre JV. Biomarkers of acute kidney injury. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:463-493

Поступила в редакцию 11.02.2013 г.

Принята в печать 27.03.2013 г.