CC BY
139
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 616.092
ФИБРОГЕННЫЕ И АНТИФИБРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА В РАЗВИТИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ
И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, Е.М. Парфентьева
ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России
E-mail: klimontov@mail.ru
PROFIBROTIC AND ANTIFIBROTIC GROWTH FACTORS IN THE DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY
I.A. Bondar, V.V. Klimontov, E.M. Parfentyeva
Novosibirsk State Medical University
Прогрессирующий фиброз клубочков и тубулоинтерстиция почек - ведущий патологический процесс, определяющий развитие хронической почечной недостаточности при диабетической нефропатии (ДН). Формирование фиброза почек в условиях действия гипергликемии и других нефропатогенных факторов связано с нарушением баланса фиброгенных и антифиброгенных факторов роста, регулирующих процессы пролиферации, дифферен-цировки, апоптоза и синтетической функции клубочковых и канальцевых клеток. В условиях гипергликемии в почках наблюдается активация синтеза фиброгенных факторов роста (трансформирующий фактор роста р, фактор некроза опухолей а, фактор роста фибробластов, фактор роста соединительной ткани, фактор роста эндотелия сосудов) при одновременном подавлении продукции антифиброгенных факторов роста (костный морфогенетический протеин 7, фактор роста гепатоцитов). Дисбаланс в экспрессии и активности фиброгенных и анти-фиброгенных факторов роста имеет решающее значение для нарушения обмена компонентов внеклеточного матрикса и формирования гломерулярного и интерстициального фиброза при ДН. Факторы роста можно рассматривать как перспективные диагностические маркеры и потенциальные мишени для нефропротекции при диабетическом поражении почек.
Ключевые слова: диабетическая нефропатия, факторы роста, внеклеточный матрикс, фиброз почек.
Progressing glomerular and tubulointerstitium kidney fibrosis is the leading pathological process defining the development of chronic renal failure in diabetic nephropathy. The development of the kidneys fibrosis under hyperglycemic condition is associated with imbalance between profibrotic and antifibrotic growth factors that regulate the proliferation, differentiation, apoptosis and synthetic function of glomerular and tubular cells. In presence of the hyperglycemia the synthesis of profibrotic growth factors (including transforming growth factor-p, tumor necrosis factor-а, fibroblast growth factor, connective tissue growth factor, vascular endothelial growth factor) is activated in the kidneys and meanwhile production of antifibrotic growth factors (bone morphogenetic protein 7, hepatocyte growth factor) is suppressed. The imbalance in profibrotic and antifibrotic growth factors expression and activity is crucial for extracellular matrix metabolism disorders and development of glomerular and interstitial fibrosis in diabetic nephropathy. Growth factors can be considered as a prospective diagnostic markers and potential targets for nephroprotection in diabetic kidney disease.
Key words: diabetic nephropathy, growth factors, extracellular matrix, kidneys fibrosis.
.Цтбетитежя нефропатия (ДН) - °дно ш наибсшее болевания при нормальной экскреции альбумина с мо-частых, тяжелых и прогностически неблагоприятных ос- чой и микроальбуминурии [2].
ложнений сахарного диабета (СД). В п°следние годы ДН Главным инициирующим фактором в развитии фиб-заняла лццирующие позиции среди причин п°чечн°й не- роза почек при СД является гипергликемия. Повреждаю-
достаточности в индустриально развитых странах [41]. щий эффект высокого уровня глюкозы, продуктов гли-
Прогрессирующее снижение функции п°чек при ДН свя- кирования и окислительного стресса усугубляют артери-
зано с развитием фиброза п°чечных клуботкш и тубу- альная гипертензия, нарушения почечной гемодинами-
лоинтерстиции. Начальные признаки фиброза п°чек при ки, дислипидемия [3]. Развитие фиброза под действием
СД выявляются в первые годы клинического течения за- нефропатогенных факторов связано с нарушением ба-
ланса между синтезом и активностью фиброгенных и антифиброгенных факторов роста, регулирующих обмен коллагена. Данные факторы влияют на процессы фибро-
за, изменяя содержание протеогликанов, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса, а также действуя на пролиферацию, дифференцировку и жизненный цикл почечных клеток [2, 3].
В последние годы достигнут существенный прогресс в изучении роли ростовых факторов в патогенезе ДН, что позволило наметить принципиально новые подходы к диагностике и лечению этого осложнения. В настоящем обзоре мы обобщили данные об участии фиброгенных (трансформирующего фактора роста-ß, фактора некроза опухолей-а, фактора роста фибробластов, фактора роста соединительной ткани, фактора роста эндотелия сосудов) и антифиброгенных факторов роста (костного морфогенетического протеина-7 и фактора роста гепа-тоцитов) в формировании фиброза почек при ДН.
Трансформирующий фактор роста в (ТФР-ß, TGF-ß). ТФР-ß признан ключевым медиатором в развитии диабетического нефросклероза. Почти все типы клеток почек могут продуцировать ТФР-ß и его рецепторы. При СД наблюдается повышение экспрессии ТФР-ß и его рецепторов типа I и типа II в нефроцитах [8]. Синтез ТФР-ß возрастает уже в первые дни после индукции диабета и совпадает по времени с увеличением синтеза коллагена
[8]. Стимуляторами продукции ТФР-ß в клетках клубочков выступают глюкоза и ангиотензин II [21].
Показано, что блокада рецепторов ТФР-ß тормозит индуцированный высоким уровнем глюкозы синтез коллагена подоцитами [20]. Это доказывает роль ТФР-ß как ключевого медиатора эффекта глюкозы на синтез коллагена. Активируя синтез коллагена и других компонентов матрикса (фибронектина, ламинина), ТФР-ß способствует развитию гипертрофии клубочков, утолщению базальных мембран и экспансии мезангия при СД. Кроме того, ТФР-ß участвует в формировании фиброза ин-терстиция за счет стимуляции синтеза компонентов матрикса клетками эпителия канальцев и интерстициальными фибробластами [8].
У больных с ДН наблюдается высокий уровень активной формы ТФР-в в сыворотке крови [16]. Мочевая экскреция ТФР-ß у больных с ДН повышается по мере роста альбуминурии и коррелирует с толщиной базальных мембран клубочков и канальцев [1].
ТФР-ß рассматривается как потенциальная мишень для нефропротекции при ДН. Обнаружено, что введение антител к ТФР-ß уменьшает синтез компонентов внеклеточного матрикса, выраженность морфологических изменений в клубочках и предупреждает снижение функции почек у животных с экспериментальным диабетом [7]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II способны тормозить синтез ТФР-ß в почках у пациентов с СД [46].
Фактор некроза опухолей а (ФНО-а, TNF-а). ФНО -цитокин с мощными провоспалительными свойствами, оказывающий влияние на апоптоз. Показано, что высокий уровень глюкозы запускает синтез ФНО-а мезангио-цитах [29]. Данные экспериментов указывают на повы-
шение продукции ФНО-а в почках у животных с СД [23,
29, 33]. Рост экспрессии данного фактора коррелирует с развитием гипертрофии почек и альбуминурией [33]. Увеличение уровня ФНО в интерстиции почек и в моче крыс со стрептозотоциновым СД опережает повышение экскреции альбумина с мочой [23].
Установлено, что содержание ФНО-а в крови у больных СД 1-го и 2-го типа выше при наличии нефропатии
[42]. При этом уровень ФНО-а прямо коррелирует с альбуминурией [34] и обратно - со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [34, 36]. Содержание растворимых рецепторов ФНО-а (sTNFRl и sTNFR2) в плазме крови у больных СД 2-го типа с микроальбуминурией и протеи-нурией выше, чем у пациентов с нормальной экскрецией альбумина [53]. Уровень sTNFR2 при этом является предиктором снижения СКФ [28].
Предполагают, что блокаторы ренин-ангиотензино-вой системы могут тормозить синтез ФНО-а при ДН. Снижение экспрессии ФНО-а в почках у животных с экспериментальным СД зафиксировано при применении эна-лаприла [33] и валсартана [45].
Фактор роста фибробластов (ФРФ, FGF). Данный фактор роста регулирует пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток, оказывая воздействие ауто- и паракринным путем. В почках ФРФ экспрессируется в мезангиальных, эндотелиальных и эпителиальных клетках клубочков, а также в сосудах, дистальных канальцах и в интерстициальных фибробластах [47, 48]. ФРФ, по-видимому, не оказывает непосредственного влияния на синтез внеклеточного матрикса. Тем не менее, способствуя пролиферации фибробластов и эпителиально-мезенхимальной трансформации канальцевых клеток, он может играть существенную роль в развитии тубулоин-терстициального фиброза [47]. При хронических заболеваниях почек наблюдается прямая взаимосвязь между экспрессией ФРФ и выраженностью фиброза интерсти-ция [48].
Исследования in vitro показали, что высокий уровень глюкозы оказывает стимулирующий эффект на пролиферацию фибробластов и синтез ФРФ в этих клетках. У больных с ДН экспрессия ФРФ в тубулоинтерстиции почек возрастает и коррелирует с выраженностью морфологических изменений [52].
Фактор роста соединительной ткани (ФРСТ, CTGF, CCN2). ФРСТ - важный медиатор в развитии ДН, модулятор эффекта ряда фиброгенных и антифиброгенных факторов. В норме ФРСТ слабо экспрессируется в почках. Поздние продукты гликирования и ТФР-Р, в избытке образующиеся в условиях гипергликемии, запускают синтез ФРСТ в почечных клетках. Дополнительный стимулирующий эффект на продукцию ФРСТ оказывают ФНО -а и ангиотензин II [39]. Повышение экспрессии гена ФРСТ обнаружено в корковом веществе почек в разных моделях экспериментального СД [39, 50]. У больных СД 1-го типа с микроальбуминурией и протеинурией зафиксировано двукратное повышение экспрессии гена ФРСТ в клубочках. Экспрессия ФРСТ прямо коррелировала с альбуминурией и обратно - с СКФ [4].
Участие ФРСТ в патогенезе ДН связано с его способностью активировать синтез компонентов матрикса (кол-
лагена, фибронектина) в клетках клубочков и канальцев почек [39]. Кроме того, ФРСТ уменьшает передачу сигнала антифиброгенного костного морфогенетического протеина (КМП-7) и снижает активность матриксных металлопротеиназ - ферментов, осуществляющих катаболизм внеклеточного матрикса [35]. Гиперэкспрессия ФРСТ в подоцитах усугубляет рост альбуминурии и развитие экспансии мезангия при экспериментальном диабете [65].
В клинических исследованиях изучается диагностическое значение ФРСТ при ДН. Показано, что концентрация ФРСТ в плазме крови у больных СД 1-го типа выше при наличии нефропатии и коррелирует с альбуминурией и клиренсом креатинина [40]. Мочевая экскреция ФРСТ у больных с ДН резко увеличена; повышение экскреции наблюдается также у некоторых больных СД с нормоаль-буминурией [38].
Предпринимаются попытки замедлить развитие ДН с помощью нейтрализации ФРСТ. В экспериментах показано, что введение антител к ФРСТ мышам с СД препятствует развитию гипертрофии почек, росту альбуминурии и утолщению базальных мембран [51]. Наблюдаемый в эксперименте нефропротективный эффект ингибитора процессов гликирования аминогуанидина также может быть связан с уменьшением образования ТФР-Р и ФРСТ [15]. In vitro тормозящий эффект на синтез ФРСТ оказывают ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II [18].
Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС, VEGF). Данный фактор роста выполняет важные физиологические функции: стимулирует пролиферацию и дифференци-ровку эндотелиальных клеток, увеличивает проницаемость микрососудов, играет центральную роль в системе ангиогенеза, участвует в регуляции обмена внеклеточного матрикса [44]. Продуцировать ФРЭС способны мезан-гиальные, эпителиальные клетки клубочков, эпителиоци-ты проксимальных и дистальных канальцев. Основными продуцентами ФРЭС в клубочках являются подоциты, в то время как рецепторы ФРЭС обнаруживаются, главным образом, в эндотелии [17].
Экспериментальные исследования показали увеличение синтеза ФРЭС в почках у грызунов с различными моделями СД [26]. Сведения об изменениях экспрессии ФРЭС в почках у больных СД неоднозначны: одни авторы выявили ее повышение [17], другие обнаружили снижение [5]. Показано, что высокий уровень глюкозы повышает синтез ФРЭС в подоцитах [20, 27] и в эпителио-цитах канальцев [60]. Данный эффект глюкозы частично опосредован через ТФР-Р [20]. Другим активатором синтеза ФРЭС в подоцитах оказался ангиотензин II [24]. Синтез ФРЭС в клетках проксимальных канальцев запускает гипоксия [25].
Поскольку ФРЭС повышает проницаемость клубочковых капилляров, его гиперпродукция может вносить вклад в развитие микро- и макроальбуминурии [59]. Рост альбуминурии при гиперэкспрессии ФРЭС может объясняться утолщением малых отростков подоцитов, нарушением структуры щелевой диафрагмы, фиброзированием клубочков [54]. Потенциально фиброгенные свойства ФРЭС включают стимулирующее действие на синтез кол-
лагена IV типа в подоцитах [6] и пролиферацию мезан-гиальных клеток [56]. Гемодинамическое действие ФРЭС связано с повышением продукции оксида азота в клубочках [58].
Повышение уровня ФРЭС в плазме крови зафиксировано в ряде исследований у больных СД 1-го и 2-го типа
[43]. В этих работах отмечена прямая взаимосвязь между уровнем ФРЭС в крови и альбуминурией. Повышенный уровень ФРЭС может иметь значение как предиктор развития ДН: у детей и подростков, больных СД 1-го типа, появление микроальбуминурии в течение 8 лет наблюдения фиксировалось у пациентов, имевших исходно повышенный уровень ФРЭС [43]. В наших исследованиях зафиксирована гиперэкскреция ФРЭС с мочой у больных СД 1-го типа с нефропатией [12].
Установлено, что нейтрализация ФРЭС у животных с СД тормозит развитие нефропатии. У крыс со стрепто-зотоциновым СД антитела к ФРЭС уменьшают гипертрофию клубочков и гиперфильтрацию [12]. Введение антител к ФРЭС мышам линии бЬ/бЬ с СД задерживает развитие гипертрофии клубочков, утолщение базальных мембран и тормозит развитие почечной недостаточности [62]. Антитела к ФРЭС снижают альбуминурию у животных с экспериментальным СД [12, 14].
Костный морфогенетический протеин-7 (КМП-7, ВМР-7). КМП-7 является членом надсемейства ТФР-Р, однако он относится к антифиброгенным факторам роста и оказывает защитное действие на почки, препятствуя развитию ДН. Данный фактор роста экспрессируется в подоцитах, почечных канальцах и в собирательных трубках [30].
Экспрессия КМП-7 по мере развития ДН снижается. Так, у крыс со стрептозотоциновым СД через 2 недели после индукции заболевания отмечалось временное повышение экспрессии этого фактора в почках, однако затем (через 16 недель) его уровень существенно снижался [62]. В другом исследовании также отмечено снижение экспрессии гена КМП-7 в почках через 15 недель после индукции стрептозотоцинового СД; спустя 30 недель после начала заболевания экспрессия не превышала 10% от контроля. При этом экспрессия рецепторов КМП-7 также снижалась, а синтез гремлина - антагониста КМП-7, напротив, увеличивался. Отчасти эти эффекты объяснялись изменениями продукции ТФР-Р, который подавляет экспрессию КМП-7 и увеличивает продукцию гремлина в канальцевых клетках [57]. Показано, что высокий уровень глюкозы снижает экспрессию, секрецию и активность КМП-7 в культивируемых подоцитах [64]. Введение инсулина крысам со стрептозотоциновым Сд уменьшает тормозящий эффект гипергликемии на синтез КМП-7 в почках [64].
Дефицит КМП-7 может способствовать развитию ДН несколькими путями. Показано, что нейтрализация КМР-7 в культуре клеток проксимальных канальцев повышает экспрессию фибронектина [57]. Антифиброген-ные свойства КМП-7 связывают с его способностью блокировать пострецепторные механизмы передачи сигнала ТФР-Р (цитоплазматические белки 8шаб3 и 8шаб6) [30]. Оказалось, что КМР-7 уменьшает апоптоз подоцитов, индуцированный гипергликемией и ТФР-Р [31] и препят-
ствует нарушению синтетической функции подоцитов в условиях избытка глюкозы [11]. Кроме того, КМП-7 может защищать мезангиальные клетки от воздействия окислительного стресса, вызванного гипергликемией [63].
Нефропротективные свойства КМП-7 при ДН показаны в экспериментах на животных. Экспериментальная активация (трансгенная экспрессия) ВМП-7 в почках у мышей с СД предотвращала уменьшение количества по-доцитов, снижение уровня белка щелевой диафрагмы нефрина и препятствовала развитию протеинурии. Кроме того, повышение уровня BMP-7 уменьшало экспрессию коллагена I типа, фибронектина и задерживало развитие фиброза клубочков и интерстиция почек [55]. Введение ВМП-7 крысам со стрептозотоциновым СД препятствовало росту альбуминурии, снижению клубочковой фильтрации и развитию фиброза клубочков и интерсти-ция почек [56]. В других экспериментальных исследованиях также показан антиальбуминурический и антифиб-рогенный эффект КМП-7 при СД [49].
Возможно, стимулирующий эффект на синтез КМП-7 могут оказывать игибиторы АПФ. Показано, что эналап-рил повышает почечную экспрессию КМП-7 у крыс с диабетом [56].
Фактор роста гепатоцитов (ФРГ, HGF). ФРГ - еще один нефропротективный фактор с мощными антифиб-рогенными свойствами. В экспериментах на мышах показано, что экспрессия ФРГ временно увеличивается после индукции СД, однако в дальнейшем, по мере формирования гломерулосклероза, она снижается ниже исходного уровня [32].
В клубочках почек человека ФРГ снижает экспрессию коллагена IV типа, ТФР-Р, тканевого ингибитора метал-лопротеиназ типа 1 и повышает экспрессию матриксной металлопротеиназы-2 [13]. Таким образом, ФРГ меняет баланс между синтезом и распадом компонентов внеклеточного матрикса. Антифиброгенные свойства ФРГ связаны с его способностью выступать в качестве антагониста ТФР-р. В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что ФРГ подавляет продукцию ТФР-Р мезангиальными клетками даже в условиях избытка глюкозы [32]. Кроме того, ФРГ тормозит внутриклеточные пути реализации эффекта ТФР-Р в мезангиоцитах [9]. Вместе с тем, ФРГ способен оказывать влияние на дифференцировку и жизненный цикл почечных клеток. В частности, он блокирует индуцированную ТФР-Р эпителиально-мезенхимальную трансформацию клеток канальцев [61] и уменьшает апоптоз эндотелиальных и канальцевых клеток у животных с СД [22]. Наконец, ФРГ может выступать как антиоксидант, препятствующий образованию свободных радикалов в мезангиоцитах в условиях избытка глюкозы [19].
Нейтрализация эффектов ФРГ у мышей с экспериментальным СД приводит к ускоренному развитию изменений в клубочках. Введение животным ФРГ, напротив, ингибирует развитие гипертрофии и склероза клубочков, тубулоинтерстициального фиброза, замедляет рост альбуминурии, несмотря не высокий уровень глюкозы в крови [32]. Введение мышам со стрептозотоциновым СД гена ФРГ с помощью плазмиды позволило добиться снижения альбуминурии и протеинурии, уменьшить синтез ТФР-Р и компонентов матрикса (фибронектина, коллагена I
типа), замедлить развитие гломерулосклероза [10]. Введение гена ФРГ с помощью аденовируса мышам линии db/db (модель СД 2-го типа) предупреждало снижение клиренса креатинина и уменьшало выраженность гломерулярного и интерстициального фиброза [22].
Представленные данные свидетельствуют, что активация синтеза фиброгенных (ТФР-Р, ФНО-а, ФРФ, ФРСТ, ФРЭС) и подавление продукции антифиброгенных (КМП-7, ФРГ) факторов роста в клетках клубочков, канальцев и интерстициальных фибробластах почек имеют решающее значение для формирования гломерулярного и интерстициального фиброза при ДН. Дисбаланс в экспрессии и активности фиброгенных и антифиброгенных факторов роста в почках при СД индуцирует гипергликемия. Это в очередной раз подчеркивает важность достижения нормогликемии у больных СД с момента возникновения заболевания.
Фиброгенные и антифиброгенные факторы роста можно рассматривать как перспективные диагностические, прогностические маркеры поражения почек и потенциальные мишени для нефропротекции. В настоящее время большая часть данных об изменениях продукции факторов роста при ДН получена в экспериментах на животных и in vitro. Будущие клинические исследования позволят уточнить патогенетическую, диагностическую и терапевтическую значимость факторов роста при этом грозном осложнении.
Работа выполнена в рамках научного проекта, поддержанного грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке молодых российских ученых - докторов наук (грант МД-5725.2010.7).
Литература
1. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста-p на ранних стадиях диабетической нефропатии // Тер. архив. - 2008. - № 1. - С. 52-56.
2. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Рогова И.П. и др. Почки при сахарном диабете. - Новосибирск : Изд-во НГТУ, 2008. -С. 272.
3. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. - М. : Мед. информ. агентство, 2009. -С. 482.
4. Adler S.G., Kang S.W., Feld S. et al. Glomerular mRNAs in human type 1 diabetes: biochemical evidence for microalbuminuria as a manifestation of diabetic nephropathy // Kidney Int. - 2001.
- [Vol.] 60 (6). - P. 2330-2336.
5. Baelde H.J., Eikmans M., Lappin D.W. et al. Reduction of VEGF-A and CTGF expression in diabetic nephropathy is associated with podocyte loss // Kidney Int. - 2007. - [Vol.] 71 (7). -P. 637-645.
6. Chen S., Kasama Y., Lee J. S. et al. Podocyte-derived vascular endothelial growth factor mediates the stimulation of alpha3(IV) collagen production by transforming growth factor-beta1 in mouse podocytes // Diabetes. - 2004. - [Vol.] 53 (11).
- P. 2939-2949.
7. Chen S., Jim B., Ziyadeh F.N. Diabetic nephropathy and transforming growth factor-beta: transforming our view of glomerulosclerosis and fibrosis build-up // Semin. Nephrol. -
2003. - [Vol.] 23 (6). - P. 532-543.
8. Chen S., Ziyadeh F.N. Transforming growth factor-p signal
transduction in the pathogenesis of diabetic nephropathy // The Diabetic Kidney / ed. P. Cortes, C.E. Mogensen. - Totowa, NJ : Humana Press, 2006. - P. 527-548.
9. Dai C., Liu Y. Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF-betal in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGF // J. Am. Soc. Nephrol. -
2004. - [Vol.] 15 (6). - P. 1402-1412.
10. Dai C., Yang J., Bastacky S. et al. Intravenous administration of hepatocyte growth factor gene ameliorates diabetic nephropathy in mice // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - [Vol.] 15 (1). - P. 2637-2647.
11. De Petris L., Hruska K.A., Chiechio S. Bone morphogenetic protein-7 delays podocyte injury due to high glucose // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - [Vol.] 22 (12). - P. 3442-3450.
12. De Vriese A.S., Tilton R.G., Elger M. et al. Antibodies against vascular endothelial growth factor improve early renal dysfunction in experimental diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. -2001. - [Vol.] 12 (5). - P. 993-1000.
13. Esposito C., Parrilla B., De Mauri A. et al. Hepatocyte growth factor (HGF) modulates matrix turnover in human glomeruli // Kidney Int. - 2005. - [Vol.] 67 (6). - P. 2143-2150.
14. Flyvbjerg A., Dagnaes-Hansen F., De Vriese A.S. et al. Amelioration of long-term renal changes in obese type 2 diabetic mice by a neutralizing vascular endothelial growth factor antibody // Diabetes. - 2002. - [Vol.] 51 (10). - P. 3090-3094.
15. Forbes J.M., Thallas V., Thomas M.C. et al. The breakdown of preexisting advanced glycation end products is associated with reduced renal fibrosis in experimental diabetes // FASEB J. -
2003. - [Vol.] 17 (12). - P. 1762-1764.
16. Hellmich B., Schellner M., Schatz H. et al. Activation of transforming growth factor-beta1 in diabetic kidney disease // Metabolism. - 2000. - [Vol.] 49 (3). - P 353-359.
17. Hohenstein B., Hausknecht B., Boehmer K. et al. Local VEGF activity but not VEGF expression is tightly regulated during diabetic nephropathy in man // Kidney Int. - 2006. - [Vol.] 69
(9). - P. 1654-1661.
18. Huang S., Liu F., Sha Z. et al. Effect of high glucose, angiotensin II and receptor antagonist Losartan on the expression of connective tissue growth factor in cultured mesangial cells // Chin. Med. J. - 2003. - [Vol.] 116 (4). - P. 554-557.
19. Hui L., Hong Y., Jingjing Z. et al. HGF suppresses high glucosemediated oxidative stress in mesangial cells by activation of PKG and inhibition of PKA // Free Radic. Biol. Med. - 2010. - [Vol.] 49(3). - P 467-473. - (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20466058).
20. Iglesias-de la Cruz M.C., Ziyadeh F.N., Isono M. et al. Effects of high glucose and TGF-beta1 on the expression of collagen IV and vascular endothelial growth factor in mouse podocytes // Kidney Int. - 2002. - [Vol.] 62 (3). - P. 901-913.
21. Ikehara K., Tada H., Kuboki K. et al. Role of protein kinase C-angiotensin II pathway for extracellular matrix production in cultured human mesangial cells exposed to high glucose levels // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2003. - [Vol.] 59 (1). - P. 25-30.
22. Kagawa T., Takemura G., Kosai K. et al. Hepatocyte growth factor gene therapy slows down the progression of diabetic nephropathy in db/db mice // Nephron. Physiol. - 2006. - [Vol.] 102 (3-4). - P 92-102.
23. Kalantarinia K., Awad A.S., Siragy H.M. Urinary and renal interstitial concentrations of TNF-alpha increase prior to the rise in albuminuria in diabetic rats // Kidney Int. - 2003. - [Vol.] 64 (4). - P 1208-1213.
24. Kang Y.S., Park Y.G., Kim B.K. et al. Angiotensin II stimulates the synthesis of vascular endothelial growth factor through the p38 mitogen activated protein kinase pathway in cultured mouse podocytes // J. Mol. Endocrinol. - 2006. - [Vol.] 36 (2). -P. 377-388.
25. Katavetin P., Miyata T., Inagi R. et al. High glucose blunts vascular endothelial growth factor response to hypoxia via the oxidative
stress-regulated hypoxia-inducible factor/hypoxia-responsible element pathway // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - [Vol.] 17 (5).
- P. 1405-1413.
26. Kelly D.J., Buck D., Cox A.J. et al. Effects on protein kinase C-beta inhibition on glomerular vascular endothelial growth factor expression and endothelial cells in advanced experimental diabetic nephropathy // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2007. - [Vol.] 293 (2). - P. F565-F574.
27. Lee E.Y., Chung C.H., Kim J.H. et al. Antioxidants ameliorate the expression of vascular endothelial growth factor mediated by protein kinase C in diabetic podocytes // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - [Vol.] 21 (6). - P. 1496-1503.
28. Lin J., Hu F.B., Mantzoros C., Curhan G.C. Lipid and inflammatory biomarkers and kidney function decline in type 2 diabetes // Diabetologia. - 2010. - [Vol.] 53 (2). - P. 263-267.
29. Min D., Lyons J.G., Bonner J. et al. Mesangial cell-derived factors alter monocyte activation and function through inflammatory pathways: possible pathogenic role in diabetic nephropathy // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2009. - [Vol.] 297 (5). - P. 12291237.
30. Mitu G., Hirschberg R. Bone morphogenetic protein-7 (BMP7) in chronic kidney disease // Front. Biosci. - 2008. - [Vol.] 1 (13). - P 4726-4739.
31. Mitu G.M, Wang S., Hirschberg R. BMP 7 is a podocyte survival factor and rescues podocytes from diabetic injury // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2007. - [Vol.] 293 (5). - P. F1641-F1648.
32. Mizuno S., Nakamura T. Suppressions of chronic glomerular injuries and TGF-beta 1 production by HGF in attenuation of murine diabetic nephropathy // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -
2004. - [Vol.] 286 (1). - P. F134-F143.
33. Navarro J.F., Milena F.J., Mora C. et al. Renal pro-inflammatory cytokine gene expression in diabetic nephropathy: effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and pentoxifylline administration // Am. J. Nephrol. - 2006. - [Vol.] 26 (6). -P. 562-570.
34. Ng D.P., Fukushima M., Tai B.C. et al. Reduced GFR and albuminuria in Chinese type 2 diabetes mellitus patients are both independently associated with activation of the TNF-alpha system // Diabetologia. - 2008. - [Vol.] 51 (12). - P. 23182324.
35. Nguyen T.Q., Roestenberg P., van Nieuwenhoven FA. et al. CTGF inhibits BMP-7 signaling in diabetic nephropathy // J. Am. Soc.
- 2008. - [Vol.] 19 (11). - P. 2098-2107.
36. Niewczas M.A., Ficociello L.H., Johnson A.C. et al. Serum concentrations of markers of TNFalpha and Fas-mediated pathways and renal function in non-proteinuric patients with type 1 diabetes // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - [Vol.] 4 (1). - P. 62-70.
37. Onozaki A., Midorikawa S., Sanada H. et al. Rapid change of glucose concentration promotes mesangial cell proliferation via VEGF: inhibitory effects of thiazolidinedione // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - [Vol.] 317 (1). - P. 24-29.
38. Riser B.L., Cortes P., DeNichilo M. et al. Urinary CCN2 (CTGF) as a possible predictor of diabetic nephropathy: preliminary report // Kidney Int. - 2003. - [Vol.] 64 (2). - P. 451-458.
39. Riser B.L., Fornoni A., Karoor S. Connective tissue growth factor in the pathogenesis of diabetic nephropathy // The Diabetic Kidney / ed. P. Cortes, C.E. Mogensen. - Totowa, N. J. : Humana Press, 2006. - P. 175-186.
40. Roestenberg P., van Nieuwenhoven FA., Wieten L. et al. Connective tissue growth factor is increased in plasma of type 1 diabetic patients with nephropathy // Diabetes Care. - 2004.
- [Vol.] 27 (5). - P. 1164-1170.
41. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes // Diabetologia. - 2005. -[Vol.] 48 (8). - P. 1439-1444.
42. Sahakyan K., Klein B., Lee K. et al. Inflammatory and endothelial
dysfunction markers and proteinuria in persons with type 1 diabetes mellitus // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - [Vol.] 162 (6).
- P. 1101-1105.
43. Santilli F., Spagnoli A., Mohn A. et al. Increased vascular endothelial growth factor serum concentrations may help to identify patients with onset of type 1 diabetes during childhood at risk for developing persistent microalbuminuria // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - [Vol.] 86 (8). - P. 3871-3876.
44. Schrijvers B.F., De Vriese A.S., Flyvbjerg A. From hyperglycemia to diabetic kidney disease: the role of metabolic, hemodynamic, intracellular factors and growth factors/cytokines // Endocr. Rev. - 2004. - [Vol.] 25 (6). - P. 971-1010.
45. Siragy H.M., Awad A., Abadir P. et al. The angiotensin II type 1 receptor mediates renal interstitial content of tumor necrosis factor-alpha in diabetic rats // Endocrinology. - 2003. - [Vol.] 144 (6). - P. 2229-2233.
46. Song J.H., Cha S.H., Lee H.J. et al. Effect of low-dose dual blockade of renin-angiotensin system on urinary TGF-beta in type 2 diabetic patients with advanced kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - [Vol.] 21 (3). - P. 683-689.
47. Strutz F. The role of FGF-2 in renal fibrogenesis // Front. Biosci. (Schol. Ed.). - 2009. - [Vol.] 1 (1). - P. 125-131.
48. Strutz F., Zeisberg M., Hemmerlein B. et al. Basic fibroblast growth factor expression is increased in human renal fibrogenesis and may mediate autocrine fibroblast proliferation // Kidney Int. -2000. - [Vol.] 57 (4). - P. 1521-1538.
49. Sugimoto H., Grahovac G., Zeisberg M. et al. Renal fibrosis and glomerulosclerosis in a new mouse model of diabetic nephropathy and its regression by bone morphogenic protein-7 and advanced glycation end product inhibitors // Diabetes. -
2007. - [Vol.] 56 (7). - P. 1825-1833.
50. Thomson S.E., McLennan S.V., Kirwan P.D. et al. Renal connective tissue growth factor correlates with glomerular basement membrane thickness and prospective albuminuria in a nonhuman primate model of diabetes: possible predictive marker for incipient diabetic nephropathy // J. Diabetes Complications
2008. - [Vol.] 22 (4). - P. 284-294.
51. van Nieuwenhoven F.A., Jensen L.J., Flyvbjerg A. et al. Imbalance of growth factor signalling in diabetic kidney disease: is connective tissue growth factor (CTGF, CCN2) the perfect intervention point? // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - [Vol.] 20 (1). - P. 6-10.
52. Vasko R., Koziolek M., Ikehata M. et al. Role of basic fibroblast growth factor (FGF-2) in diabetic nephropathy and mechanisms of its induction by hyperglycemia in human renal fibroblasts // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2009. - [Vol.] 296 (6). -P. F1452-F1463.
53. Vendrell J., Broch M., Fernandez-Real J.M. et al. Tumour necrosis factor receptors (TNFRs) in type 2 diabetes. Analysis of soluble plasma fractions and genetic variations of TNFR2 gene in a case-control study // Diabet. Med. - 2005. - [Vol.] 22 (4). - P. 387392.
54. Veron D., Reidy K.J., Bertuccio C. et al. Overexpression of VEGF-A in podocytes of adult mice causes glomerular disease // Kidney Int. - 2010. - [Vol.] 77 (11). - P. 989-999.
55. Wang S., de Caestecker M., Kopp J. Renal bone morphogenetic protein-7 protects against diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - [Vol.] 17 (9). - P. 2504-2512.
56. Wang S., Chen Q., Simon T.C. Bone morphogenic protein-7 (BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy // Kidney Int. - 2003. - [Vol.] 63 (6). - P. 2037-2049.
57. Wang S.N., Lapage J., Hirschberg R. Loss of tubular bone morphogenetic protein-7 in diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - [Vol.] 12 (11). - P. 2392-2399.
58. Wang Y., Nagase S., Koyama A. Stimulatory effect of IGF-I and VEGF on eNOS message, protein expression, eNOS phosphorylation and nitric oxide production in rat glomeruli, and the involvement of PI3-K signaling pathway // Nitric Oxide.
- 2004. - [Vol.] 10 (1). - P. 25-35.
59. Wendt T., Tanji N., Guo J. et al. Glucose, glycation, and RAGE: implications for amplification of cellular dysfunction in diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - [Vol.] 14 (5). -P. 1383-1395.
60. Xia L., Wang H., Munk S. et al. Reactive oxygen species, PKC-beta1, and PKC-zeta mediate high-glucose-induced vascular endothelial growth factor expression in mesangial cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2007. - [Vol.] 293 (5). - P E1280-E1288.
61. Yang J., Dai C., Liu Y. A novel mechanism by which hepatocyte growth factor blocks tubular epithelial to mesenchymal transition // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - [Vol.] 16 (1). -
P. 68-78.
62. Yang Q., Han B., Xie R.J., Cheng M.L. Changes of bone morphogenetic protein-7 and inhibitory Smad expression in streptozotocin-induced diabetic nephropathy rat kidney // Sheng Li Xue Bao. - 2007. - [Vol.] 25 (59). - P. 190-196.
63. Yeh C.H., Chang C.K., Cheng M.F. The antioxidative effect of bone morphogenetic protein-7 against high glucose-induced oxidative stress in mesangial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - [Vol.] 382 (2). - P. 292-297.
64. Yeh C.H., Chang C.K., Cheng M.F et al. Decrease of bone morphogenetic protein-7 (BMP-7) and its type II receptor (BMP-RII) in kidney of type 1-like diabetic rats // Horm. Metab. Res. - 2009. - [Vol.] 41 (8). - P. 605-611.
65. Yokoi H., Mukoyama M., Mori K. et al. Overexpression of connective tissue growth factor in podocytes worsens diabetic nephropathy in mice // Kidney Int. - 2008. - [Vol.] 73 (4). -P. 446-455.
Поступила 14-09-2011
