CC BY
168
УДК 615.2:616.72-002.77
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПРИМЕНЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
А. Р. Бабаева, К. С. Солоденкова, Е. В. Черевкова ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»
Минздравсоцразвития России, Россия
THE EVIDENCE BASE OF BIOLOGICAL AGENTS USING IN RHEUMATOID ARTHRITIS TREATMENT
A. R. Babaeva, K. S. Solodenkova, E. V. Cherevkova The Volgograd State Medical University
© А. Р. Бабаева, К. С. Солоденкова, Е. В. Черевкова, 2012 г.
Резюме. Ревматоидный артрит — широко распространенное и потенциально опасное заболевание. Недавнее достижение в лечении ревматоидного артрита — применение биологических препаратов, блокирующих медиаторы воспаления, играющих важную роль в патогенезе заболевания. Эти биологические препараты представлены антителами к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-а): инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт; а также антителами к CD20 — антигену В-лимфоцитов (ритуксимаб) и препаратом «Абатацепт», блокирующим активацию Т-клеток в процессе иммунного ответа. Другие биологические препараты включают антитела к интерлейкину-6 (тоцилизумаб), а также антитела к интерферону-у. В статье описаны эффективность и побочные действия биологических препаратов в лечении больных ревматоидным артритом.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, абатацепт, анти-ФНО-препараты, ритуксимаб.
Abstract. Rheumatoid arthritis is a common and potentially devastating condition. A recent advance in the management of rheumatoid arthritis is the use of biological drugs which block certain key inflammatory molecules involved in the pathogenesis of the illness. They include tumor necrosis factor TNF-blocking agents, such as infliximab, etanercept, and adalimumab. The anti-CD 20 drug rituximab, and abatacept, that blocks an activation of the T-cells in immune responses. Other drugs include anti-IL6 tocilizumab and antiinterferon-y drugs. In the review the efficacy and side effects of these drugs in the treatment of rheumatoid arthritis have been described.
Keywords: rheumatoid arthritis, abatacept, anti-TNF, rituximab.
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [1].
Роль провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) в развитии РА как патогенетическое обоснование антицитокиновой терапии. Результатами многочисленных исследований доказано, что в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и сыворотке больных РА концентрация ФНО-а значительно повышена, то есть имеет место неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина [2, 3]. Наряду с этим наблюдается усиление экспрессии растворимых ФНО-рецепторов [4]. Установлено, что ФНО-а активирует синтез других провоспалительных цитокинов [1-4]. Биологические эффекты ФНО-а и других цитокинов способствуют трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней стадии ревматоидного артрита, в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур [5]. Разнообразие биологических эффектов
ФНО-а, главным образом провоспалительных, позволяет рассматривать этот цитокин как ключевой в патогенезе РА.
Интерлейкин-1 (ИЛ-1) является одним из важнейших медиаторов воспаления при РА. Его продукция осуществляется макрофагами, синовиоци-тами, хондроцитами и остеокластами. У пациентов с РА отмечается значительное увеличение продукции ИЛ-1 в синовиальной ткани с последующим ростом его концентрации в синовиальной жидкости и сыворотке крови, коррелирующей с активностью заболевания. ИЛ-1 стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга, рост и дифферен-цировку лимфоцитов, участвует в запуске ассоциированного с синовитом неоангиогенеза, активирует макрофаги. Существует две формы ИЛ-1: ИЛ-1 а и ИЛ-1 в, действие которого возможно только после перехода в активную растворимую форму. Обе формы связываются с одним рецептором — ИЛ-1Р. У ИЛ-1Р существует естественный антагонист ИЛ-1Ра, способный препятствовать его связыванию с цитокином, однако при РА концентрация ИЛ-1 повышается настолько, что его количества
не хватает для эффективной блокады деструктивного эффекта. Этот факт подвел к созданию способов увеличения концентрации ИЛ-1Ра с помощью рекомбинантного белка — негликозилиро-ванного ИЛ-1Ра, отличающегося от нативной формы одной аминокислотной последовательностью в ^терминальной части ГИБП (генноинженер-ный биологический препарат) анакинра [1, 3, 6]. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) представляет собой глико-протеин, синтезируемый лимфоцитами, моноцитами, нейтрофилами, эозинофилами, В-клетками, фибробластами, тучными клетками, эндотелиаль-ными клетками, синовиальными фибробластами и макрофагами. При РА наблюдается значительное повышение уровня ИЛ-6 в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и плазме крови. ИЛ-6 способен активировать продукцию острофазовых белков, антител В-клетками, хемокинов эндоте-лиальными клетками, экспрессию молекул адгезии, вызывать пролиферацию синовиальных фи-бробластов и активировать остеокласты. Уровень ИЛ-6 при РА коррелирует с активностью заболевания и степенью эрозивного поражения суставов [1-3, 7].
Роль патологической активации Т-лимфоци-тов в развитии РА как патогенетическое обоснование блокады костимуляции Т-лимфоцитов. По
современным представлениям, развитие аутоиммунных заболеваний связано с нарушением су-прессорных механизмов, которые контролируют толерантность Т- и В-лимфоцитов к аутоантиге-нам. Иммунологический процесс при РА определяется активацией CD4+ Т-лимфоцитов по ТЫ-типу (синтез ИЛ-2, ИФН-у, ИЛ-17, ИЛ-18), а эф-фекторный — активацией макрофагов. Именно способность активированных Т-лимфоцитов стимулировать синтез макрофагами провоспалитель-ных медиаторов играет фундаментальную роль в развитии воспаления при РА. Важное последствие поляризации иммунного ответа по ТЫ-ти-пу — нарушение баланса между синтезом провос-палительных и противовоспалительных цитоки-нов. Представление о том, что Т-клетки имеют фундаментальное значение в развитии РА, послужило основанием для разработки препарата «Аба-тацепт» [1, 3, 5].
Роль В-клеток в развитии ревматоидного воспаления как патогенетическое обоснование применения антиВ-клеточной терапии. Доказано, что развитие иммунопатологического процесса при РА сопровождается дефектом В-клеточной толерантности, приводящим к синтезу аутоантител, которые, активируя систему комплимента и лимфоциты (прямо или через образование иммунных комплексов), индуцируют воспаление и деструкцию тканей организма. В сыворотке и синовиальной жидкости больных РА выявляют широкий спектр аутоантител с различной специфичностью, в том
числе ревматоидные факторы (РФ) классов ^М, ^А, ^О; антитела к цитруллининсодержащим белкам (антиперинуклеарный фактор, антикера-тиновые антитела, антифиллагриновые антитела, антитела к цитруллинированному фибриногену, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду АЦЦП, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину АМЦВ и другие) [1]. Серопозитивность по РФ ассоциируется с более тяжелым течением РА. Таким образом, В-клетки играют одну из ключевых ролей в развитии хронического иммунного воспаления при РА и как следствие являются одной из важнейших мишеней для медикаментозного воздействия [1, 3, 5, 8].
Роль интерферона-у в прогрессировании РА как патогенетическое обоснование применения блокаторов интерферона-у. Идея нейтрализации ИФ-у возникла в результате анализа его роли в патогенезе иммунных и аутоиммунных реакций. ИФ-у представляет собой гомодимерный глико-зилированный белок, который в реально определяемых количествах продуцируется в основном активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами только при определенной патологии — аутоиммунных реакциях, инфекциях, травмах, опухолях. Рецепторы к ИФ-у обнаруживаются практически на всех клетках организма, поэтому масштабы влияния этого цитокина могут быть очень значительными. Установлено, что ИФ-у является ключевым иммунорегулятором, способствует дифференциации Т- и В-лимфоцитов, усиливает антителозависимую цитотоксичность, активность естественных киллеров и макрофагов, стимулирует продукцию основных провоспали-тельных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и активирует их эффекты. Эти данные определенно указывают на то, что в цитокиновом взаимодействии при развитии процессов иммунного воспаления ИФ-у может занимать более высокую позицию, чем ФНО-а и ИЛ-1.
Использование современных иммунофермент-ных методик позволило установить, что концентрация ИФ-у достоверно повышена в синовиальной мембране и в синовиальной жидкости больных РА [3, 9]. Недавно в терапевтический арсенал были введены моноклональные гуманизированные анти-ИФ-у (препарат «Фонтолизумаб»). Уже показан отчетливый лечебный эффект этого препарата при болезни Крона в международном двойном слепом рандомизированном плацебоконтро-лируемом исследовании.
Клинические доказательства эффективности терапии биологическими генноинженерными препаратами. Широкое использование биологических препаратов, которое знаменует собой внедрение концепции молекулярной медицины в ревматологию, стало наиболее радикальным шагом
в лечении РА за последние 10 лет. Особенно широко применяются ингибиторы (блокаторы) ФНО-а: химерное моноклональное антитело к ФНО-а — инфликсимаб; человеческое моноклональное антитело к ФНО-а — адалимумаб; этанерсепт, пред-
Значительный клинический опыт накоплен в отношении препарата «Инфликсимаб» (ремикейд) — химерных мАТ к ФНО-а [1, 3, 5, 10, 12-15, 17]. Доказательства высокой эффективности инфлик-
ставляющий собой растворимый рецептор ФНО-а [1, 3, 5, 10-12]. Эффективность терапии биологическими препаратами доказана результатами многих крупных, плацебоконтролируемых слепых исследований (табл.).
Таблица
симаба (в комбинации с МТ) у пациентов с резистентным к высоким дозам МТ вариантом РА суммированы в серии систематических обзоров. Другим представителем класса ингибиторов ФНО-а
Результаты клинических испытаний биологических генноинженерных препаратов в терапии РА
Автор Тип испытания Препарат Комментарий
Elliot, 1993 [13] Открытое Инфликсимаб Выраженное улучшение по критериям АСИ у всех больных
Elliot, 1994 [14] Контролируемое Инфликсимаб Существенное улучшение по сравнению с плацебо; выраженность и длительность эффекта зависит от дозы
Maini, 1999 [15] Контролируемое Инфликсимаб Прием МТ увеличивает клиническую эффективность моноклональных антител
Rau, 1999 [16] Контролируемое Адалимумаб Адалимумаб замедляет рентгенологическое прогрессирование РА
Lipsky, 2000 [17] Контролируемое Инфликсимаб Ответ по критериям ACR (20%): плацебо 20%, мАТ (52%); доза 3 и 10 мг/кг, вводимые через 4 и 8 недель, одинаково эффективны; ACR (50%): плацебо 5%, мАТ 28%; ACR (70%): плацебо 0%, мАТ 12%
Bathon, 2000 [4] Контролируемое Этанерцепт Этанерцепт эффективнее замедляет рентгенологическое прогрессирование РА, чем метотрексат
Jian, 2000 [18] Контролируемое Анакинра Значительное замедление рентгенологического прогрессирования РА по сравнению с плацебо
Weinblatt ARMADA, 2003 [19] Контролируемое Адалимумаб Комбинированная терапия более эффективно влияет на активность РА по сравнению с монотерапией МТ
Genovese, 2004 [20] Контролируемое Абатацепт Доказана эффективность и безопасность абатацепта у пациентов с РА с неэффективностью ингибиторов ФНО-а
BeST, 2006 [5] Контролируемое Инфликсимаб Аргументирована эффективность инфликсимаба при раннем РА
Aspire, 2006 [5] Контролируемое Инфликсимаб Обоснована эффективность инфликсимаба при раннем РА
Kremer J. M., 2006 AIM [21] Контролируемое Абатацепт Комбинированная терапия абатацептом и МТ эффективнее, чем монотерапия МТ
Breedveld PREMIER, 2006 [22] Контролируемое Адалимумаб Комбинация адалимумаба с МТ достоверно эффективнее, чем монотерапия МТ
Cohen S. B., 2006 REFLEX [23] Контролируемое Ритуксимаб Установлена действенность комбинированной терапии ритуксимабом по сравнению с монотерапией метотрексатом
Emery P., 2006 DANCER [24] Контролируемое Ритуксимаб Доказана эффективность комбинированной терапии ритуксимабом в различных дозах по сравнению с монотерапией метотрексатом
Schiff M., 2008 ATTEST [25] Контролируемое Абатацепт Эффективность в группах пациентов, получавших абатацепт и плацебо, была выше, чем в группе плацебо
Smolen J. S., 2008 OPTION [26] Контролируемое Актемра Показана эффективность тоцилизумаба в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании тоцилизумаба у пациентов с РА
Примечание: ACR — Американский колледж ревматологов; МТ — метотрексат; мАТ — монокло-нальные антитела.
является адалимумаб (хумира) — первый препарат, представляющий собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-а. Результаты основных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований ада-лимумаба свидетельствуют о том, что адалиму-маб является эффективным препаратом для лечения РА, резистентного к терапии стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) с МТ [16, 19, 22].
С учетом современной концепции фармакотерапии РА, основанной на необходимости ранней агрессивной терапии, анализ результатов применения инфликсимаба и адалимумаба в качестве первых БПВП (в сочетании с МТ) при раннем РА представляет особый интерес. Показано, что на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и МТ и адалимумабом и МТ у большего числа пациентов удается достигнуть состояния ремиссии и добиться существенного замедления прогресси-рования деструкции суставов, чем при монотерапии МТ [3, 5, 10]. В исследовании BeST (Bexandel Strategienn) [3, 5] показано, что применение ин-фликсимаба в сочетании с ГКС приводит к более быстрому и стойкому подавлению активности артрита, процесса деструкции и восстановлению функции суставов, чем лечение стандартными БПВП. Примечательно, что через 3 года наблюдения у более 50% пациентов инфликсимаб был отменен, а состояние ремиссии поддерживалось только монотерапией МТ. Напротив, у пациентов с РА, получавших МТ как средство монотерапии (в отличие от пациентов, принимавших комбинацию ингибиторов ФНО-а и МТ), наблюдалось прогрес-сирование деструкции суставов, даже несмотря на развитие клинической ремиссии. В пользу целесообразности раннего назначения ингибиторов ФНО-а свидетельствует тот факт, что их применение на ранней стадии болезни замедляет (или даже предотвращает) прогрессирование деструкции суставов по сравнению с назначением этих препаратов на поздней стадии заболевания.
Однако несмотря на то, что ингибиторы ФНО-а показали высокую эффективность при РА в процессе контролируемых исследований, в реальной клинической практике до 30-40% пациентов рефрактерны к терапии этими препаратами; менее чем у 50% удается достичь полной или частичной ремиссии, а до 1/3 вынуждены прекращать лечение из-за развития побочных эффектов через 23 года терапии [3, 5, 8, 10]. Необходимо принимать во внимание, что лечение ингибиторами ФНО-а может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулезной инфекции. В этой связи привлекает препарат «Риту-ксимаб» (МаЬ^ега), который представляет собой химерные моноклональные антитела с высоким сродством к мембранному антигену В-лимфоци-
тов — CD20. В настоящее время проведены и продолжаются исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА у больных, резистентных к терапии как стандартными БПВП, так и ингибиторами ФНО-а. Результаты исследования DANCER [3, 10, 24] (Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation of Ri-tuximab in RA) и особенно REFLEX (Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy) [10, 23, 24], в которые были включены пациенты с неэффективностью или непереносимостью по крайней мере одного ингибитора ФНО-а, показали, что в группе принимавших ритуксимаб у значительно большего числа пациентов был получен клинический ответ по критериям ACR, наблюдалось улучшение показателей качества жизни. Анализ результатов исследования REFLEX [23] свидетельствует о том, что комбинированная терапия ритуксимабом и МТ более эффективно тормозит деструкцию суставов, чем монотерапия МТ. Эти данные свидетельствуют о том, что применение ритуксимаба позволяет максимально индивидуализировать лечение РА и тем самым повысить эффективность и безопасность фармакотерапии в целом.
Убедительно доказана важная роль CD4+ Т-лим-фоцитов [3, 5, 20]. Установлено, что для оптимальной активации Т-лимфоцитов требуется как минимум два сигнала. Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т-клеточных рецепторов (ТКР) с молекулами главного комплекса гистосов-местимости (ГКГ), экспрессирующимися на мембране антигенпрезентирующих клеток (АПК), другой — при взаимодействии так называемых костимулирующих рецепторов на Т-клетках и соответствующих лигандов на АПК [9]. Ключевой ко-стимуляторный сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т-лимфоцитах и CD80/ CD86 на АПК. CD28 постоянно экспрессируются на нативных CD4+ и CD8+ Т-клетках, а CD80 и CD86 — только после стимуляции АПК. При наличии обоих сигналов Т-лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, и прежде всего макрофаги. Наиболее мощным физиологическим ингибитором взаимодействия CD28-CD80/CD86 является CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) — рецептор для CD80/CD86, который экспресси-руется после активации АПК и взаимодействует с этими лигандами с более высокой авидностью (примерно в 500-2500 раз выше), чем CD28. Эта молекула рассматривается как негативный регу-ляторный рецептор, который ограничивает неконтролируемую активацию Т-клеток в процессе иммунного ответа. Это послужило основанием для разработки препарата «Абатацепт». В исследованиях AIM [3, 5, 21] (Abatacept in Inadequate responders
to Methotrexate) установлена более высокая эффективность комбинированной терапии абатацеп-том и МТ по сравнению с монотерапией МТ. Результаты 2-летнего наблюдения за пациентами показали длительное сохранение эффекта комбинированной терапии: ACR20/50/70-наблюдения составили соответственно у 80,3, 55,6 и 34,3% пациентов, низкая активность по DAS28 (disease activity score) — у 56,1%, ремиссии — у 30,9%. Установлено: в целом комбинированная терапия оказывает более выраженное влияние, чем монотерапия, на прогрессирование деструкции суставов.
Закономерное участие ИФ-у в развитии аутоиммунных реакций дает основания считать, что его нейтрализация может оказаться принципиально новым направлением в терапии РА и других аутоиммунных заболеваний и заслуживает более широкого использования в их лечении [3, 9]. Главной задачей последующего изучения анти-ИФ-у является анализ их антидеструктивного эффекта у больных РА. В 2006 году началось крупное международное исследование эффекта фонтолизу-маба при РА. Нейтрализация ИФ-у — это принципиально новый метод биологической терапии, который в будущем может занять важное место в лечении ревматических заболеваний [3, 9].
Тоцилизумаб (актемра) — первый и единственный препарат, обладающий способностью подавлять ИЛ-6-зависимые воспалительные реакции, разрешенный к применению при заболеваниях человека. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не зависят от пола и возраста пациентов и не меняются у пациентов с мягкой почечной недостаточностью. Не отмечено нежелательного лекарственного взаимодействия тоцилизу-маба и лекарственных препаратов, используемых для лечения РА (МТ в дозе 10-25 мг/нед, НПВП и глюкокортикостероиды). Завершены три широкомасштабных исследования тоцилизумаба фазы III (OPTION, TOWARD, LITHE), которые подтвердили очень высокую эффективность этого препарата при РА и явились основанием для его регистрации в Европе и России. В итоге проведенных исследований получены следующие основные результаты. Терапия тоцилизумабом (8 мг/кг) в комбинации с МТ (или БПВП) достоверно эффективнее монотерапии МТ или БПВП как в целом, так и в отношении всех компонентов критериев АCR. Частота ремиссии (DAS28 < 2,6) в группах больных, получавших тоцилизумаб, варьировала от 27,5 до 47,0%, в то время как в группах плацебо — от 0,8 до 8,0% (р < 0,001 во всех случаях). Эффективность тоцилизумаба не зависела от возраста пациента, длительности заболевания, серопозитив-ности по РФ и типа неэффективных БПВП. Тоци-лизумаб занимает особое место в лечении РА, не уступая по действенности и переносимости другим ГИБП [1, 3, 7, 26]. Таким образом, терапев-
тическая эффективность биологических генно-инженерных препаратов при РА убедительно доказана.
Современные рекомендации по применению генноинженерных биологических препаратов в лечении ревматоидного артрита. В настоящее время разработаны рекомендации по лечению РА блокаторами ФНО-а: инфликсимабом и адалиму-мабом, цертулизумабом пэголом, этанерцептом; анти-В-клеточным препаратом «Ритуксимабом»; тоцилизумабом [1, 3, 8, 10-12]. При назначении биологических препаратов врач должен учитывать различия в агрессивности течения заболевания у разных пациентов, влиянии на качество жизни, выраженности симптоматики, предрасположенности к развитию токсических эффектов. Общей для всех биологических препаратов, используемых при РА, является рекомендация по применению при оценке эффективности и ответа на терапию валидированных количественных показателей: индексов активности DAS, функционального индекса HAQ (Health Assessment Questionnaire disability index), визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), упрощенного индекса активности болезни SDAI (Simplified Disease Activity Index), индекса клинической активности болезни CDAI (Clinical Disease Activity Index), суставных индексов.
Показания к назначению антиФНО-терапии [1, 3, 10-12]:
— достоверный диагноз ревматоидного артрита (критерии ACR, 1987);
— умеренная/высокая активность РА (DAS28) > 3,2 — не менее 5 припухших суставов, СОЭ — более 28 мм/ч, С-реактивный протеин — более 20 мг/л) независимо от длительности заболевания и наличия факторов неблагоприятного прогноза;
— сохранение умеренной/высокой активности или плохая переносимость терапии по крайней мере двумя стандартными БПВП, одним из которых должен быть МТ в течение 6 месяцев и более или менее 6 месяцев в случае необходимости отмены БПВП из-за развития побочных эффектов.
Противопоказания к назначению блокаторов ФНО-а:
— беременность и лактация; тяжелые инфекции (сепсис, абсцесс, туберкулез и другие оппортунистические инфекции); сердечная недостаточность III-IV функционального класса (NYHA); гематологическая патология типа анемии и панци-топении; демиелинизирующие заболевания и ней-ропатия; реакции повышенной чувствительности на химерные или человеческие антитела к ФНО-а, другие мышиные или человеческие белки, а также на любые из неактивных компонентов препаратов.
Показания для назначения ритуксимаба [3, 8, 10, 27, 28]:
— ритуксимаб показан при тяжелом и средней тяжести РА, при недостаточном ответе на блока-
торы ФНО-а (А, С, D), а также при невозможности их назначения ф);
— ритуксимаб используется в комбинации с метотрексатом или в монотерапии (А, D) курсами по 2 инфузии по 1000 мг (иногда по 500 мг) с интервалом в 2 недели (А);
— повторные курсы ритуксимаба проводят не ранее чем через 16 недель, обычно через 24 недели ф);
— ритуксимаб замедляет рентгенологическое прогрессирование у больных с недостаточным ответом на блокаторы ФНО-а ф);
— эффект лечения ритуксимабом может зависеть от наличия ревматоидного фактора (РФ);
— менее отчетливый эффект может наблюдаться у пациентов, негативных по РФ и антицитрул-лининовым антителам ф);
— нет данных о повышении на фоне лечения ри-туксимабом частоты туберкулеза, серьезных оппортунистических инфекций и солидных опухолей, но настороженность врача должна сохраняться ф).
Заключение. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами представляет собой
существенное научное и клиническое продвижение в патогенетическом лечении РА. Она обеспечивает быстрое устранение симптомов РА при неэффективности метотрексата или других БПВП у больных с тяжелым прогрессирующим течением РА. Благодаря применению ГИБП удается значительно улучшить качество жизни пациентов с РА, а в ряде случаев достичь длительной и стойкой ремиссии заболевания. В настоящее время в нашей стране действуют центры (кабинеты), осуществляющие терапию ревматических заболеваний с применением ГИБП, в которых работают специалисты, имеющие опыт проведения иммунотерапии. Генноинженерные препараты эффективны на ранних стадиях заболевания. В связи с этим необходимо выявлять пациентов, имеющих показания к назначению ГИБП. Вместе с тем биологические агенты могут вызывать серьезные побочные эффекты, поэтому требуется тщательная оценка показаний и противопоказаний к терапии ГИБП. Следует внимательно контролировать состояние пациента, получающего данные препараты.
Литература
1. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е. Ревматология. Национальное руководство. Ревматоидный артрит / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2008. — 852 с.
2. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Диатропова М. А., Насонов Е. Л. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2010. — № 2. — С. 71-82.
3. Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Биологическая терапия в ревматологии // Практическая медицина. — 2009. — 302 с.
4. Bathon J. M., Martin R. W., Fleischmann R. M. et al. A comparison of entanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2000; 343: 1586-93.
5. Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14. — № 8. — С. 3-7.
6. Rau R., Sander O., Wassenberg S. Erosion healing in rheumatoid arthritis after anacinra treatment // Ann. Rheum. Dis. — 2003; 62: 671-673.
7. Nishimoto N., Hashomoto J., Miyasaka N. et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an X ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab // Ann. Rheum. Dis. — 2007; 66: 1162-1167.
8. Лучихина Е. Л. Ритуксимаб: современная терапия ревматоидного артрита // Современная ревматология. — 2008. — № 2. — С. 74-79.
9. Насонова В. А., Лукина Г. В., Сигидин Я. А. Нейтрализация интерферона гамма — новое направление в терапии ревматоидного артрита // Терапевтический архив. — № 5. — 2008. — С. 30-36.
10. Каратеев Д. Е. Современные европейские рекомендации (консенсус EULAR) по применению биологических генно-инженерных препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. — 2008. — № 2. — С. 4-8.
11. Насонов Е. Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли-а при ревматоидном артрите // Русский медицинский журнал. — 2008. — Т. 16. — № 224. — С. 1602-1608.
12. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генноинженерных биологических препаратов // Терапевтический архив. — 2007. — № 5. — С. 5-8.
13. Elliott M., Maini R., Feldman M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor а // Arthritis Rheum. — 1993; 36: 1681-1690.
14. Elliott M., Maini R., Feldman M. et al. Repeared therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor а (cA2) versus in placebo in rheumatoid arthritis // Lancet. — 1994; 344: 1105-10.
15. Maini R., Breedveld F., Kalden J. et al. Sustained improvement over two years in physical function, structurial damage, and signs, and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate // Arthritis Rheum. — 1998; 41: 1552-1563.
16. Rau R., Herborn G., Sander O., van de Putte LBA et al. Long-term treatment with fully human anti-TNF-antibody D2E7 slows radiographic disease progression in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. —1999; 42 (suppl.): S400: Abstract, 1978.
17. Lipsky P. E, van der Heijde DMFM, Clair EW et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. — 2000; 343: 1594-1602.
18. Jian Y., Genant H. K., Watt I. et al. A multicenter, double-blind, dose ranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis / / Arthritis Rheum. — 2000; 43: 1001-1009.
19. Weinblatt M. E., Keystone E. C., Furst D. E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor а monoclonal antibody, for treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate // Arthritis Rheum. — 2003. — 48: 35-45.
20. Genovese M. C., Luggen M., Schiff M. et al. Efficacy and safety of abatacept (CTLA4Ig), a selective co-stimulation modulator, in rheumatoid arthritis patients non-responding adequately to TNF-а therapy // Arthritis Rheum. — 2004. — 50: 4103.
21. Kremer J. M., Genant H. K., Moreland L. W., Emery P. Results of two-year study in patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatcept and methotrexate // Arthritis Rheum. — 2008. — 67. — C. 1096-1103.
22. Breedveld F. C., Weisman M. H., Kavanaugh A. F. et al. The Premier Study. A multicenter, randomized, double-blind clinical study of combination therapy with adalimumab and methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not previous methotrexate therapy // Arthritis Rheum. — 2006. — 54. — P. 26-37.
23. Cohen J. D., Emery P. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to antitumor necrosis factor therapy // Arthritis Rheum. — 2006. — 54: 2793-2806.
24. Emery P., Fleishmann R. et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment // Arthritis Rheum. — 2006. — 54: 1390-1400.
25. Schiff M., Keiserman M., Codding C. et. al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate // Ann. Rheum Dis. — 2008. — 67: 1096-1103.
26. Smolen J. S., Beaulieu A., Rubbert-Rorh A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomized trial // Lancet. — 2008. — 371: 987-997.
27. Furst D. E., Breedveld F. C., Kalden J. R. et al. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases // Ann. Rheum Dis. — 2007. — 66.
28. Smolen J. S., Keystone E. C., Emery P. et al. Consensus statement on the use rituximab in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum Dis. — 2007. — 66: 143 — 150.
Авторы:
Бабаева Аида Руфатовна — д. м. н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии Волгоградского медицинского университета
Адрес: г. Волгоград, 400131, площадь Павших Борцов, 1
Солоденкова Карина Сергеевна — ассистент кафедры поликлинической терапии лечебного факультета Первого Московского медицинского государственного университета им. И. М. Сеченова
Адрес: г. Москва, 119991, ГСП-1, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Черевкова Елена Валерьевна — ассистент кафедры факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета
Адрес: г. Волгоград, 400131, площадь Павших Борцов, 1
Рабочий телефон (8442) 41-08-34, 41-02-56.
Сотовый телефон: (8902) 361-41-50.
E-mail: cherevkova@hotmail.com
