CC BY
762
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите
Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов
НИИ ревматологии РАМН, Москва
Представлен обзор современных исследований, посвященных безопасности применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у больных ревматоидным артритом. Указывается, что терапия ГИБП требует тщательного скрининга больных до начала лечения для исключения инфекционных заболеваний (в том числе туберкулеза) или высокого риска развития инфекции (хронические язвы голени, сахарный диабет тяжелого течения, персистирующая легочная инфекция, наличие мочевого катетера), а также онкологической патологии, тяжелых заболеваний внутренних органов. Следует учитывать также исходное состояние печени, кардиоваскулярный риск, наличие нейтропении в ответ на использование базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Отмечено, что при правильном отборе больных и мониторинге возможных нежелательных явлений терапия ГИБПпере-носится не хуже, чем лечение БПВП.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, генно-инженерные биологические препараты.
Контакты: Наталия Владимировна Чичасова kafedraRheum@yandex.ru
Safety of using genetic engineering biological agents in rheumatoid arthritis N.V. Chichasova, E.L. Nasonov
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The paper reviews the current trials of the safety of using genetic engineering biological agents (GEBA) in patients with rheumatoid arthritis. It is stated that before its start, GEBA therapy calls for thorough screening of patients to rule out communicable diseases (including tuberculosis) or a high risk for infections (chronic shin ulcers, severe diabetes mellitus, persistent lung infection, and the presence of a urinary catheter), cancer, and severe visceral diseases. The baseline liver status, a cardiovascular risk, neutropenia in response to basic anti-inflammatory drugs (BAID) should be also borne in mind. It is noted that when patients are correctly selected and possible adverse reactions are monitored, GEBA therapy is not worse tolerated than is BAID therapy.
Key words: rheumatoid arthritis, genetic engineering biological agents.
Contact: Natalia Vladimirovna Chichasova kafedraRheum@yandex.ru
Ревматоидный артрит (РА) — одно из самых тяжелых хронических заболеваний. Развитие устойчивого воспаления синовиальной оболочки с последующим разрушением суставного хряща и головок костей, поражение периартику-лярных тканей с развитием стойких деформаций, поражение внутренних органов и систем, осложнения активного воспаления (атеросклероз, амилоидоз) приводят к быстрой инва-лидизации больных и уменьшению продолжительности жизни [1—3]. Определенные успехи в лечении РА достигнуты после широкого внедрения в практику раннего назначения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Но и начало терапии в очень ранний период болезни (1—2 мес) не во всех случаях позволяет добиться выраженного эффекта (клинической ремиссии или минимальной субклини-ческой активности РА). Во-первых, больной может не ответить на БПВП; во-вторых, во многих случаях эффективность БПВП уменьшается через 1—2 года терапии, у части больных необходима последовательная смена БПВП из-за симптомов непереносимости. При неэффективности и/или непереносимости последовательно назначаемых БПВП и формируется тяжелый вариант РА. Наиболее важными параметрами для определения тяжести РА являются выраженность деструктивных изменений в суставах и степень стойкой утраты их функции вплоть до полной неспособности к самообслуживанию. Также хорошо известно, что подбор эф-
фективного БПВП у конкретного больного подчас занимает длительное время (месяцы) и за этот период могут появляться новые эрозии головок костей мелких суставов кистей и стоп, нарастать сужения суставной щели и другие признаки прогрессирования болезни. Появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) позволяет подавить активность РА до минимальной или полностью купировать и остановить прогрессирование деструктивного артрита у больных РА с недостаточным эффектом БПВП или его отсутствием. Обычно ГИБП назначают пациентам, у которых отмечена неэффективность 2 последовательно используемых БПВП. Однако существуют и другие факторы риска быстрого прогрессирования болезни в ранние сроки:
• начало РА в молодом возрасте;
• сохранение на фоне приема БПВП более 4 припухших суставов;
• счет DAS >4,21;
• выявление эрозий на рентгенограммах или при магнитно-резонансной томографии (МРТ) в первые месяцы болезни;
• повышение уровня СРБ >0,6 мг/дл;
• повышение СОЭ >28 мм/ч.
Было показано, что при применении метотрексата (МТ) у больных с исходно высоким уровнем и СОЭ, и СРБ сохраняется очень высокий риск прогрессирования, при
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
повышении уровня одного из этих двух параметров сохраняется высокий риск прогрессирования, а при снижении их активности до нормальной все равно остается средний риск прогрессирования. И только при присоединении ГИБП он становится низким [4].
В настоящее время в России зарегистрированы 6 ГИБП:
3 ингибитора фактора некроза опухоли а — ФНО а (инфли-ксимаб, адалимумаб и этанерцепт), анти-В-клеточный препарат ритуксимаб, ингибитор интерлейкина 6 (ИЛ 6) тоци-лизумаб и препарат, ингибирующий активацию Т-клеток, — Абатацепт. Их эффективность доказана в многочисленных клинических исследованиях [4—11].
ГИБП назначают (часто в комбинации с глюкокортико-идами — ГК) больным, резистентным к лечению БПВП, т.е. больным, получающим длительную иммуносупрессивную терапию. Поэтому при отборе больных для терапии ГИБП проводят тщательное обследование для исключения возможной латентной или клинически стертой инфекции, в том числе специфической (туберкулез, инфекционный гепатит), а также банальные инфекции дыхательной и мочевыводящей систем). Дальнейший успех терапии ГИБП во многом зависит от знания спектра их побочных проявлений.
Наиболее частые нежелательные явления (НЯ), возникающие при использовании ГИБП, — инфекции, инфузи-онные реакции, реакции гиперчувствительности; на фоне лечения этими препаратами выявлялись злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. У ряда препаратов имеются НЯ, связанные с их фармакодина-мическими особенностями. Сравнение частоты того или иного НЯ при использовании различных ГИБП — трудная задача. Мы провели сравнительный анализ частоты возникновения реакций непереносимости, основываясь на данных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и национальных регистров разных стран.
Инфузионные реакции В качестве инфузионных реакций расцениваются любые НЯ, возникающие во время инфузии или в течение 1—2 ч после нее. Обычно они слабо или умеренно выражены, но в
Таблица 1. Частота (в %) инфузионных реакци
клинических испытаний
редких случаях могут быть серьезными (категория доказательности А) [9, 12—14].
Частота развития инфузионных реакций, по данным клинических исследований, представлена в табл. 1. Обычно они слабо или умеренно выражены и проявляются в основном артериальной гипертензией, ознобом, небольшим повышением температуры, редко одышкой. В таких случаях следует либо уменьшить скорость инфузии препарата, либо прекратить ее. Учитывая, что все ГИБП представляют собой крупные молекулы, возможна сенсибилизация к ним, что чаще всего наблюдается после 3-4-й инфузии. При наличии факторов риска можно провести премедикацию в виде внутривенного введения небольших доз ГК, если это не предусмотрено протоколом введения препарата. При лечении Мабтерой (ритуксимаб) премедикация проводится в соответствии с протоколом введения препарата — 100 мг метил-преднизолона внутривенно перед каждой инфузией. По данным табл. 1, меньше всего инфузионных реакций отмечено при лечении тоцилизумабом. В реальной клинической практике сообщения о частоте инфузионных реакций сильно разнятся: так, в нидерландском регистре частота инфузион-ных реакций при введении инфликсимаба составила 3,7% [14] , а в исследовании Г.В. Лукиной и соавт. — 45% [15].
Если препарат вводится подкожно (адалимумаб, этанерцепт), то возможно развитие реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, геморрагии, боль, припухлость). Эти реакции, как правило, выражены слабо и редко требуют лечения. По данным E.C. Keystone и соавт. [17], при подкожном введении адалимумаба в дозе 40 мг/нед такие реакции развились у 26% больных, а в дозе 20 мг/нед — у 22,2%, в группе получавших плацебо — у 24%. Частота возникновения реакций в месте введения этанерцепта составляла 37%, и в инструкции по его применению упоминается, что частота реакций в месте введения этанерцепта достоверно отличалась от таковой при использовании плацебо [18]. Инфекции
Инфекционные осложнения неизбежны при лечении любым ГИБП, поскольку все эти препараты в подавляющем
при использовании ГИБП по данным
Инфликсимаб
исследование ATTRACT [47] все завершенные исследования [28]
основная контрольная отмена основная контрольная отмена
группа группа препарата группа группа препарата
20 (n=362) 10 (n=86) 3 4,0 (n=5706) 1,6 (n=3722) 0,2
1-й курс (n=1053) Ритуксимаб [9] 2-й курс (n=684) 3-й курс (n=400) 4-й курс (n=142)
І-я 2-я Инфузия 1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я
26 9 14 5 10 2 11 2
Тоцилизумаб
исследование RADIATE [68] исследование OPTION [13]
доза 4 мг/кг доза 8 мг/кг контрольная доза 4 мг/кг доза 8 мг/кг контрольная
(n=161) (n=170) группа (n=158) (n=212) (n=206) группа (и=204)
9,8 9,1 6,3 2 1 0,5
Абатацепт [2І] абатацепт + МТ (n=256) placebo + MT (n=253)
6,З 2,0
ФАР МАКОТЕРАПИЯ
Таблица 2. Инфекционные осложнения, зарегистрированные у больных РА при лечении ГИБП
Осложнения ГИБП + БПВП Плацебо + БПВП р
Инфликсимаб [29]
Все инфекции (клинические исследования, n=3263)* 36 25 Н.д.
Тяжелые инфекции в плацебо-контролируемых 5,3 3,4 Н.д.
исследованиях (n=924)*
Адалимумаб [17]
40 мг/нед 20 мг/нед
Все инфекции* 27 33,1 21 Н.д.
Этанерцепт [8]
Все инфекции* 52,2 45,6
Серьезные инфекции* 2 3 Н.д.
Тоцилизумаб [10]
4 мг/кг 8 мг/кг 4 0 2 = £
(и=212) (n=206)
Любая инфекция* 31 32 27
Тяжелые инфекции* 1 3 1
Ритуксимаб [16]
Контрольная группа (n=819) 1-й курс (и=1039) 2-й курс (и=570) 3-й курс (и=191) 4-й курс (n=497) Все пациенты (n=3095)
Любая инфекция* 91,8 60,9 37,2 86,2
Серьезные инфекции* 5,7 3,3 3,7 3,6
Число пациентов-лет 832 7198
Число инфекций/100 103,7 97,4
пациентов-лет (95% С1) (97—110,9) (95,14—99,7)
Число серьезных инфекций/ 4,33 4,25
100 пациентов-лет (95% С1) (3,1—6) (3,8—4,75)
Абатацепт [21, 22]
Все инфекции* 51,6/35,7 54,9/39,3
Серьезные инфекции* 2/0 2/0
Примечание. *— показатели в %.
большинстве случаев применяются в комбинации с МТ. Теоретически, учитывая биологические эффекты ФНО а, предполагалось, что применение ингибиторов ФНО а будет сопряжено с повышением риска развития инфекционных осложнений. При клинических испытаниях ингибиторов ФНО а инфекции были зарегистрированы как «очень частое» НЯ, т.е. >10% случаев [19, 20]. Однако, по данным РКИ, частота инфекционных НЯ при лечении другими ГИБП также была высокой (табл. 2): для тоцилизумаба — около 30%, для ритуксимаба — >90% при первом применении, для аба-тацепта — >50%, однако она не отличалась от таковой в группах больных, получавших плацебо и МТ. Частота развития серьезных инфекций была низкой и варьировала от 2 до 5,7%; преимущественно регистрировались пневмонии, требующие госпитализации (см. табл. 2). При этом не только по результатам РКИ, но и в клинической практике различий в частоте развития серьезной пневмонии между группами больных, получающих ингибиторы ФНО а или только БПВП, не отмечено. В National DATABASE [23] приведены данные о 16 788 пациентах с РА, которые наблюдались в течение 3,5 года и были включены в долгосрочную программу по изучению исходов РА — National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDB, США). В этом исследовании оценивался риск развития пневмоний, требовавших госпитализации. За 1 принимался риск развития пневмоний у пациентов, не получающих
преднизолон. Отмечен дозозависимый эффект между назначением преднизолона и риском развития пневмонии при РА. У пациентов, получавших блокаторы ФНО а или МТ, увеличения данного риска не отмечено (табл. 3).
Отмечается, что риск развития серьезных инфекций максимален в первые 6 мес лечения (рис. 1, табл. 4 ) [24]. По данным национальных регистров и метаанализа, риск развития любого серьезного инфекционного осложнения (включая сепсис, абсцессы, остеомиелит и др.) при использовании различных ингибиторов ФНО а не различался (табл. 5) [25].
Наиболее частыми серьезными инфекциями при использовании тоцилизумаба были пневмония — у 16 (0,6%) больных в пилотных исследованиях и у 35 (1,4%) в длительных исследованиях, а также целлюлит — соответственно у 11 (0,4%) и 21 (0,8%) [26]. Увеличение частоты случаев Herpes zoster отмечено при терапии тоцилизумабом (0,2—0,3%; в контроле — 0%) [26]; этанерцептом (0,9%), инфликсима-бом/адалимумабом (1,1%; в контроле — 0,55%) [27—29]. Несколько случаев тяжелой герпетической инфекции (CMV, VZV и HSV) зарегистрировано на фоне лечения ритуксима-бом. Выявление признаков Herpes zoster должно служить поводом к отмене не только ГИБП, но и МТ, так как только на фоне приема МТ описаны случаи резкой генерализации герпетической инфекции со смертельным исходом.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
При лечении ритуксимабом к маю 2009 г. описаны 57 случаев прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефало-патии (ПМЛ) [30], вызываемой JC-вирусом. 90% из них были фатальными. Из этих 57 больных у 2 была системная красная волчанка (СКВ), у 1 — РА и у 1 — иммунная тромбоцитопения. Эта вирусная инфекция была описана и до внедрения ГИБП и чаще всего отмечалась при СКВ, причем даже у пациентов, не получавших массивную имму-носупрессивную терапию, и это дает основание предполагать, что СКВ способствует развитию ПМЛ [31, 32].
Таким образом, применение ГИБП увеличивает риск развития бактериальных и вирусных инфекций, поэтому до назначения любого препарата этой группы следует проводить тщательное обследование пациентов для исключения латентной инфекции и наблюдать больных во время лечения. В США проанализировали факторы, увеличивающие риск госпита-
Таблица 4. Риск развития серьезных инфекций в первые 90 дней лечения препаратом [24]
Показатель БПВП Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб Все ингибиторы
(и=2170) (и=3844) (п=2944) (п=1871) ФНО а (п=8659)
Число пациентов-лет 532 917 723 451 2091
Число инфекций 13 55 69 27 151
Число инфекций 24,4 (13,1-41,4) 60,0 (45,5-77,4) 95,4 (75,0-119,2) 59,9 (39,8-85,9) 72,2 (61,5-84,2)
на 1000 пациентов-лет
(95% СІ)
ЯЯ* (95% СІ) ЯейегеП 4,1 (1,5-10,8) 5,6 (2,1-15,1) 3,9 (1,3-11,2) 4,6 (1,8-11,9)
Примечание. *ЯЯ - относительная величина в зависимости от возраста, пола, длительности и тяжести болезни, внесуставных проявлений РА, применения ГК, наличия сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), курения.
лизации по поводу бактериальных инфекций (табл. 6) [33]. Оказалось, что применение ингибиторов ФНО а увеличивает риск госпитализации в 2 раза, но в такой же степени увеличивают риск госпитализации и сопутствующие заболевания легких (хроническая обструктивная болезнь легких — ХОБЛ/астма), и прием преднизолона в суточной дозе >10 мг, и еще в большей степени — наличие пролежней и болезни почек. Эти данные следует учитывать при отборе больных для терапии ГИБП.
Уже в первых РКИ ингибиторов ФНО а были выявлены случаи туберкулеза (ТБ), хотя и единичные: 14 при лечении инфликсимабом, 13 — адали-мумабом и ни одного случая у 3280 больных при использовании этанер-
Дни лечения
ETA .........INF
ЛВЛ ---------DMARD
Рис. 1. Риск серьезных инфекций [24]
Таблица 3. Многофакторный анализ предикторов пневмоний, требующих госпитализации [23]
Примечание. Данные представлены без учета (I) и с учетом (II) возраста, пола, значений HAQ, сопутствующих легочных заболеваний, сахарного диабета, инфаркта миокарда, числа использованных БПВП или ГИБП, продолжительности РА, курения, образования, участия в регистрах.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 5. Риск развития серьезных инфекций на фоне использования ингибиторов ФНО а: дан-
ные метаанализа и национальных регистров [25]
Когорта Число больных Тип анти-ФНО а Серьезные инфекции, ОЯ (95% СІ)
Метаанализ З49З Инфликсимаб и адалимумаб 2,0 (1,З—З,1)
Германия (RABBIT) З46 Инфликсимаб 2,1 (0,8—5,5)
512 Этанерцепт 2,2 (0,9—5,4)
Швеция (ARTIS) 4167 З ингибитора ФНО а 1,З (1,2-1,5)
Великобритания (BSR.BR) 7664 З ингибитора ФНО а 1,0 (0,7—1,6)
2878 Инфликсимаб 1,0 (0,7—1,6)
1190 Адалимумаб 1,1 (0,7—1,7)
З596 Этанерцепт 1,0 (0,6—1,5)
США (Unitedhealth) 2З9З З ингибитора ФНО а 1,9 (1,З—2,8)
США (Medicare) 469 З ингибитора ФНО а 1,0 (0,6—1,7)
США (МОВЯБ) 6195 Инфликсимаб 1,1 (0,9—1,4)
749 Адалимумаб 1,1 (0,6-1,9)
2149 Этанерцепт 0,8 (0,6-1,1)
Таблица 6. Риск госпитализации по поводу
бактериальных инфекций у больных РА [33]
цепта [27]. Однако с учетом того, что ФНО а играет ключевую роль в образовании гранулемы путем индукции апопто-за инфицированных клеток и в ее сохранении, можно предположить, что подавление этого цитокина способно привести к активации латентного ТБ или облегчить его возникновение. Поэтому при отборе пациентов для терапии ГИБП проводится обязательный скрининг для выявления латентного ТБ и постоянное наблюдение больных для выявления случаев его активации или развития активного ТБ.
Скрининг включает [69]:
А. Выявление подозрительных на активный ТБ симптомов.
1. Симптомы воспалительного заболевания органов дыхания (респираторные симптомы):
продолжительный кашель (>2—3 нед) с выделением
мокроты;
кровохарканье или легочное кровотечение.
2. Симптомы интоксикации (>2—3 нед):
повышение температуры;
слабость;
повышенная потливость, особенно ночная; потеря массы тела (>10% от идеальной) и др.
При наличии хотя бы одного из этих симптомов проводят обследование для полного исключения предположения о ТБ. Б. Выявление факторов риска развития активного ТБ: ВИЧ-инфекция; сахарный диабет;
силикоз (или иные пневмокониозы); наркомания/токсикомания;
рождение в регионах с высоким распространением ТБ; наличие ТБ у кровных родственников или у лиц из семейного окружения; наличие ТБ в анамнезе;
контакт с больным ТБ (в настоящем или в недавнем прошлом); проживание или работа в тесном контакте с лицами группы высокого риска развития ТБ.
При наличии хотя бы одного из этих факторов двукратно проводят туберкулиновую пробу
В. Туберкулиновая проба:
если проба отрицательная (отсутствует папула диаметром >5 мм) - повторно проводят пробу не менее чем через 7 дней и не более чем через 21 день (в расчете на так называемый эффект усиления, когда первое введение туберкулина стимулирует обеспечивающие иммунную память Т-клетки).
Г. Рентгенологическое исследование: подозрение на латентный ТБ должно возникнуть при обнаружении четко очерченных очагов (так называемых плотных), а также при сочетании с очагами участков фиброза и/или утолщения плевральных листков, плевральных наслоений.
Единичные кальцинаты, плевральные изменения не являются основанием для лечения латентного ТБ. Схема скрининга больных для исключения ТБ представлена на рис. 2.
Внедрение скринингового обследования для выявления латентного ТБ привело к значительному уменьшению числа новых случаев инфекции (рис. 3, 4). Даже в Румынии на фоне высокого риска заболеваемости ТБ в 2001-2004 гг. (без скрининга на ТБ) среди 345 больных, получавших инфлик-
Показатель HR 95% CI
Использование ингибиторов ФНО а 2,0 1,3—2,9
Возраст 1,1 1,0—1,2
Инфекции в анамнезе 1,5 0,9—2,5
ХОБЛ/астма 1,9 1,2—3,1
Болезни почек 3,3 1,4—7,9
Пролежни 3,0 1,5—6,1
Сахарный диабет 1,8 1,1—2,8
Преднизолон, мг/сут:
<5 1,5 0,8-2,7
5-10 1,5 0,9-2,6
>10 2,1 1,4-З,2
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Сбор анамнеза Клинический осмотр Рентгенография грудной клетки Реакция Манту
Наличие данных об инфицировании/заболевании ТБ, включая инфильтрат при реакции Манту >5 мм
Лечение ТБ по схеме /
>5 мм
1—3 нед
Повторная реакция Манту
Нет данных о возможном инфицировании/заболевании ТБ, включая инфильтрат при реакции Манту < 5 мм
Назначение блокатора ФНО а
Рис. 2. Схема противотуберкулезного скрининга [69]
Рис. 3. Заболеваемость ТБ в клинических исследованиях адалимумаба (данные на 15.04.2007г.)
Рис. 4. Частота ТБ при лечении больных РА инфликсимабом (по данным европейских стран на 02.2000—08.2006)
симаб, выявлено 22 (6,37%) случая этой инфекции. Из них у 11 больных была легочная и у 11 — внелегочная локализация процесса. После введения скрининга в 2005—2006 гг. среди 945 больных, получающих инфликсимаб, выявлено только 5 (0,52%) случаев ТБ (р<0,01) [34]. По данным испанского регистра [35], риск развития ТБ при использовании ингибиторов ФНО а до введения обязательного скрининга на ТБ составлял по сравнению с общей популяцией 19. При полном выполнении рекомендаций по скринингу на ТБ риск снизился до 1,8, а при неполном выполнении рекомендаций он составил 13, т.е. был почти в 7 раз выше.
Среди ингибиторов ФНО а наибольшая частота случаев ТБ и по данным РКИ (табл. 7), и по данным национальных регистров (табл. 8) зарегистрирована при лечении инфликсимабом [35, 37]. При длительном использовании адалимумаба в клинической практике (до 7 лет — 5720 пациентов-лет; данные регистра DREAM, Нидерланды, и продленных открытых исследований DEO 19, DEO 05, DEO 37,
STAR) зарегистрировано 0,27 случая ТБ на 100 пациентов-лет [38]. По данным анализа, включавшего 19 041 пациента, которые получали адалимумаб в 36 глобальных клинических исследованиях при псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, псориазе, ювенильном РА и болезни Крона в течение 10 лет, заболеваемость ТБ при РА составила 0,29 на 100 пациентов-лет [39]. В ряде стран наименьшая частота случаев ТБ отмечена при лечении этанерцептом [36].
Интересно, что при лечении то-цилизумабом 53 пациентов, имевших ТБ в анамнезе или позитивную пробу Манту, зарегистрирован только 1 случай активного ТБ [40].
Несмотря на выраженную депле-цию В-клеток, при лечении ритукси-мабом не отмечено увеличения частоты банальных инфекций, долгое время не было и случаев ТБ [41]. В 2009 г. появилось сообщение о 3 случаях активного ТБ при длительном лечении ритуксимабом [42].
На фоне применения абатацепта выявлено 6 (0,06%) случаев ТБ, все больные проживали в эндемичных по ТБ регионах [43].
По данным японских авторов [44], отмечалось увеличение частоты развития ТБ при лечении инфликсимабом у пожилых больных: в возрасте <45 лет она составила 0,11%,
45-54 лет - 0,08%, 55-64 лет - 0,12%, 65-74 лет - 0,90% и >75 лет - 0,55%.
В рекомендациях Американской коллегии ревматологов риск развития активного ТБ или реактивации латентно-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 7. Сравнительная частота случаев ТБ при назначении ГИБП, по данным РКИ
[14, 26, 29, 34, 39, 42, 43, 47]
Показатель Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб Ритуксимаб Тоцилизумаб Абатацепт
Число пациентов-лет 4075 4618 18 248 1154 (1-й курс) 345 (4 мг/кг) 10 365
417,5 (2-й курс) 894 (8 мг/кг)
87,8 (3-й курс)
ТБ (RR/100 000 0,49 1,52 0,29 3* 1* 6**
пациентов-лет)
Примечание. *— число случаев ТБ; **— случаи ТБ, выявленные в эндемичных по ТБ регионах: 3 — в Мексике и по 1 — в Таиланде, Португалии и Бразилии [43].
Таблица S. Частота ТБ при лечении ингибиторами ФНО а, по данным национальных регистров
BIOBADASER (Испания) [35]
Показатель Все ингибиторы Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб
ФНО а (п=1336; 1740 (n=1137; 1303 (п=615; 5б5
пациентов-лет случаи ТБ пациентов-лет) пациентов-лет) пациентов-лет)
До внедрения 8671 41 Случаи ТБ
скрининга
После внедрения 8717 15 2 5 1
скрининга
RR по сравнению 19 (11 —З2)/7 (13-32) IR на 100 000
с популяцией,
до/после скрининга
(95% CI)
RR по сравнению 5,8 (2,5—154)/2,4 (0,8-7,2) 114 (28-459) 383 (159-921) 176 (24-1254)
с больными РА,
не получавшими
ингибиторы ФНО а,
до/после скрининга
BSRBR (Великобритания)
БПВП Все ингибиторы Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб
(n=3106) ФНО а (n=10 403) (n=5471) (n=3714) (n=4471)
Число 6519 31 303 13 974 9179 8150
пациентов-лет
Случаи ТБ 0 35 7 12 16
Число случаев/ 0 111 (77-154) 50 (20-203) 131 (68-228) 196 (112-319)
100 000
пациентов-лет
LOHREN (Италия) [37]
Все ингибиторы Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб
ФНО а (n=242) (n=519) (n=303)
Случаи ТБ 5 13 1
IR на 1000 2,46 (0,30-4,61) 2,33 (0,00-6,88) 3,71 (0,07-7,34) 1,91 (0,00-5,65)
пациентов-лет
(95% CI)
Общая RATIO (Франция) [36] Все ингибиторы Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб
популяция ФНО а
Число случаев/ 8,7 117 (11-223) 9,3 (0-29) 187 (0-274) 215 (0-522)
100 000
пациентов-лет
SIR Referent 12,2 (10-16) 1,8 (0,7-4,3) 18,6 (13-26) 29,3 (20-42)
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Продолжение
АТ Т ЯА (Чехия)
Все ингибиторы Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб
ФНО а (п=149) (п=435) (п=297)
Число 7366 611 1783,5 1871
пациентов-лет
Число случаев ТБ:
абс. 11 1 7 3
% 1,2 0,67 1,6 1,0
МТ + Инф Инф или МТ или МТ + Инф Инф и МТ +
или БПВП
БПВП
БПВП
или МТ
Инф или любые БПВП
Рис. 5. Связь между лечением инфликсимабом или БПВП и развитием лимфом при РА [58].
Инф — инфликсимаб
Таблица 9. Риск развития новообразований при РА [54]
Показатель Все больные РА, Больные РА, леченные
8№ (95% СІ) ГИБП, ОЯ (95% СІ)
Все формы рака, 1,0 (1,0—1,1)
кроме немеланомного рака кожи
Грудная клетка 0,8 (0,6—0,9)
Предстательная железа 0,8 (0,6—1,0)
Легкие 1,2 (1,0—1,4)
Мочевой пузырь 0,8 (0,5—1,0)
Неходжкинская лимфома 1,7 (1,3—2,2)
Лейкемия 1,7 (1,2—2,4)
Кишечник 0,5 (0,4—0,6)
Меланома 1,7 (1,3—2,3)
1,0 (0,8—1,2)
0,9 (0,5—1,3) 0,9 (0,4—1,9)
1.1 (0,7-1,8) 0,5 (0,1—1,5) 0,7 (0,3—1,5)
1.2 (0,5—3,1) 0,8 (0,3—1,7)
2.3 (0,9-5,4)
го ТБ отмечен для всех ингибиторов ФНО а. Поэтому и скрининг на эту инфекцию обязателен как до, так и в процессе лечения [45]. В Обновленном консенсусе БиЬАЯ по терапии ГИБП 2008 г. [46] указано, что риск развития активного (или реактивация латентного) ТБ отмечен при применении всех ингибиторов ФНО а. Этот риск увеличивается при терапии ГК.
Внедрение жесткого скрининга на ТБ в клиническую практику позволяет снизить риск развития активного ТБ до общепопуляцинной нормы [35].
Различия в частоте развития ТБ при использовании ингибиторов ФНО а не столь значимы, чтобы можно было выбрать один из них при наличии факторов риска развития или активации ТБ. А низкая частота выявления (или отсутствие) ТБ при использовании абатацепта, ритукси-маба и особенно тоцилизумаба требует проверки временем.
Малигинизация
Малигинизация включает все злокачественные новообразования за исключением немеланомного рака кожи.
Об увеличении частоты развития новообразований у больных РА по сравнению с популяцией сообщалось и ранее [48, 49]. Большинство исследований показали, что общая частота солидного рака у больных РА незначительно отличается от таковой в общей популяции [50, 51], хотя пациенты с РА имеют более высокий риск развития лимфо-мы и рака легких [48].
В последнее время активно анализировалась частота развития новообразований на фоне терапии ГИБП. По данным метаанализа 9 клинических исследований инфликсимаба или адалимумаба [52], показано увеличение риска малигнизации при лечении этими ингибиторами ФНО а по сравнению с таковым у больных, получавших плацебо. Развитие злокачественных опухолей было отмечено у 24 (0,8%) из 3493 больных, получивших по крайней мере одну дозу ингибитора ФНО а, и у 2 (0,2%) из 1512 больных группы плацебо; таким образом, при лечении ингибиторами ФНО а риск увеличился в 3 раза (ОР 3,3, 95% ДИ 1,2—9,1) [52]. Риск в основном повышался у больных, по-
лучавших препараты в более высоких дозах, чем предусмотрено инструкцией; при применении их в более низких дозах увеличения риска развития злокачественных опухолей не выявлено [53]. При этом в ряде эпидемиологических исследований зарегистрировано отсутствие риска увеличения малигни-зации в целом или частоты развития солидного рака при лечении ингибиторами ФНО а по сравнению с больными, не получающими эти препараты или получающими МТ [54—56]. При применении этанерцепта в течение 10 лет отмечено 8 случаев развития рака (0,11%; в контроле 0,11%): 3 случая ра-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 10. Частота развития лимфом, по данным национальных регистров
Показатель Контроль без МТ и ГИБП Все ингибиторы Этанерцепт Инфликсимаб МТ ФНО а Адалимумаб
Национальный банк данных ревматических болезней (США) [59]
Число больных 3504 6396 8614 2149 5233 Н.д.
Число 7122 12 147 10 012 3474 4913 Н.д.
пациентов-лет
Число случаев 5 10 14 5 6 Н.д.
SIR (95% CI) 1,3 (0,5—3,1) 1,5 (0,8-2,7) 2,9 (1,7—4,9) 3,5 (1,5-8,4) 2,2 (1,0—4,9) Н.д.
Частота на 1000 0,70 0,82 1,39 1,44 1,22 Н.д.
пациентов-лет
RATIO (Франция) [25]
Число случаев 74 31 6 17 8
SIR 3,30 2,3 (1,6-З,З) 0,9 (0,4—1,8) 3,88 3,30
по отношению (1,17-9,30) (2,41-6,23) (1,65-6,59)
к больным РА
SIR 2,4 (1,7—3,2) 0,9 (0,4—1,8) 3,88 3,30
по отношению (2,41-6,23) (1,65-6,59)
к популяции
ART I S (Швеция) [55]
Число больных 53 067 4160
Число 297 102 9715
пациентов-лет
Число 319 9
случаев лимфом
RR (95% CI) 1,0 reference 1,1 (0,6-2,1)
ка груди и 1 — рака предстательной железы, по 1 случаю хронической лимфоцитарной лейкемии, плоскоклеточного рака языка, базальноклеточной карциномы, болезни Боуэна [57].
Большинство исследователей по данным РКИ отмечали, что лечение рядом ГИБП связано с увеличением риска развития лимфомы [52, 56], однако при проведении больших эпидемиологических исследований эти данные не подтвердились [57]. На рис. 5 показано, что соотношение шансов развития лимфом при лечении почти 20 000 больных РА практически одинаково при терапии БПВП, в том числе и МТ, и комбинацией инфликсимаба с БПВП [58]. В крупном когортном исследовании у больных РА оценивали независимые факторы риска развития лимфомы. Основным фактором риска была высокая воспалительная активность, а не лечение (ни один больной не получал ГИБП, так как исследование проводилось в 1964—1995 гг.) [59]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что нарушения иммунной функции при РА повышают риск развития лимфомы независимо от медикаментозной терапии. Таким образом, подавление активности воспаления при РА должно уменьшать или по крайней мере не увеличивать риск развития лимфомы, что подтверждается эпидемиологическими исследованиями и данными национальных регистров [55].
При лечении ингибиторами ФНО а в большинстве случаев развивались неходжкинские лимфомы в среднем через 10—21 мес. Чаще они выявлялись у мужчин в возрасте >65 лет. В клинической практике частота лимфомы при лечении ин-
гибиторами ФНО а составила 0,01—0,03 на 100 пациентов-лет, а в общей популяции >65 лет ожидаемая частота лимфомы достигает 0,07 на 100 пациентов-лет [база данных SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program of the National Cancer Institute (программа Национального института рака)] [60]. Данные о риске развития различных новообразований представлены в табл. 9 [54]. В целом за весь период использования инфликсимаба зарегистрирован 451 случай лимфомы на 2 565 567 пациентов-лет его применения. Эти сообщения поступили спонтанно в 358 случаях, зарегистрированы в клинических исследованиях — в 35 и в регистрах — в 59. Кумулятивная частота лимфомы при лечении инфликси-мабом составила 0,18 на 1000 больных. По данным разных регистров, частота развития лимфом при лечении различными ингибиторами ФНО а отличается (табл. 10). По данным Национального банка ревматических болезней США, риск развития лимфомы был выше при использовании этанерцепта, а по данным французского регистра, — инфликсимаба. На фоне лечения больных РА ритуксимабом развития новообразований не зарегистрировано. В клиническом исследовании то-цилизумаба II фазы в Японии у 1 женщины зарегистрирована активация серьезной вирусной инфекции (вирус Эпштейна—Барр — ЭБВ), осложнившейся неходжкинской лимфомой со смертельным исходом. У больной до лечения отмечалось увеличение уровня ЭБВ ДНК в плазме, однако она была включена в исследование без дальнейшего контроля этого показателя. В крови еще нескольких пациентов выявлялось уве-
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таблица 11. Частота появления антинуклеарного фактора (АНФ), антител к ДНК (аДНК)
и развития аутоиммунных состояний при лечении ГИБП [6, 7, 19, 21, 39, 66]
Показатель
Контроль
Инфликсимаб
Адалимумаб
Абатацепт
Число больных Число пациентов-лет
Демиелинизирующие заболевания 0
СКВ/волчаночноподобный синдром 0
Синдром Шегрена
АНФ 25-11,8
аДНК 0
2*
0,2%
50%
17%
12 345 18 284
0,05
0,07
16,1
12%
10 365 0,01 0,05/0,01 0,19
- число больных. СКВ — системная красная волчанка.
Примечание. *
личение уровня ЭБВ ДНК, лечение тоцилизумабом более 1 года не вызывало у них серьезных НЯ. В РКИ при использовании тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг выявлено 9 случаев новообразований, в дозе 8 мг/кг — 8 случаев и в контроле — 6 случаев (отношение на 100 пациентов-лет соответственно 1,6; 0,7 и 0,7), что позволяет констатировать отсутствие увеличения риска малигнизации при использовании этого препарата. Не отмечено и увеличения частоты случаев новообразований в зависимости от длительности лечения тоцилизумабом [13]. Однако небольшое количество больных не позволяет сделать окончательный вывод о безопасности препарата в отношении развития новообразований.
Данные о частоте новообразований при использовании абатацепта базируются на данных РКИ, включивших 4150 больных, и сравниваются с данными базы данных рака в популяции. Стандартизированный относительный риск (SIR) составил для абатацепта 0,82 (95% CI 0,61—1,08) для всех новообразований (исключая немеланомный рак кожи); 0,41 (95% CI 0,17—0,85) для рака груди; 0,32 (95% CI 0,04—1,16) для колоректального рака; 1,51 (95% CI 0,80—2,59) для рака легких и 2,17 (95% CI 0,70—5,07) для лимфомы, что не превышает риска развития малигнизации у больных РА и в общей популяции [61]. Риск развития лимфом на фоне терапии абатацептом сравнивали с таковым у больных РА, леченных только БПВП в 5 когортах: популяция больных РА Британской Колумбии; данные Национального банка ревматических болезней США; база данных общей практики Великобритании (GPRD); база данных Норфолкского регистра Великобритании (NOAR) и база данных Шведского регистра раннего РА (Sweden ERA) [61]. Был вычислен SIR инцидентов лимфом при лечении абатацептом и инцидентов лимфом у когорт больных, получавших БПВП, который составил: 0,60 по сравнению с таковым в когорте Британской Колумбии (й=12 337); 0,85 — с когортой Национального банка ревматических болезней США (й=10 499); 1,17 — с когортой GPRD (й=14 467); 0,95 — с когортой NOAR (й=523); 1,23 — с когортой Sweden ERA (й=3703). Общий SIR составил 0,89 (95% CI 0,36—2,15) по сравнению со всеми когортами больных РА [62]. Эти
данные свидетельствуют об отсутствии увеличения риска развития лимфом на фоне лечения абатацептом.
Нежелательные эффекты ГИБП, связанные с особенностями фармакодинамики препаратов
Появление нейтрализующих антител связано преимущественно с применением моноклональных антител. В клинических исследованиях частота антител к инфликсимабу составила 14% у пациентов с сопутствующей иммуносупрес-сивной терапией и 24% у пациентов без сопутствующей им-муносупрессивной терапии [63]. У больных РА частота появления нейтрализующих антител уменьшалась при увеличении дозы препарата. При монотерапии инфликсимабом в дозе 1 мг/кг она составила 53%; 3 мг/кг — 18% и 10 мг/кг — 7%; а в комбинации с МТ — соответственно 15; 7 и 0%. Частота появления антител была в 2—3 раза выше при нерегулярном курсе терапии и развитии инфузионных реакций [63]. В пилотных исследованиях частота появления антител к адалимумабу составила 5,5% (по сравнению с 0,5% при использовании плацебо) [64]. При монотерапии адалимума-бом антитела обнаруживались в 6—12% случаев, а при комбинации его с МТ — в 1 % [65].
Развитие аутоиммунных состояний. В табл. 11 представлены данные, характеризующие частоту появления лабораторных маркеров аутоиммунных синдромов и аутоиммунных НЯ при использовании инфликсимаба, адалимумаба и абатацепта, которые указывают на незначительную распространенность этих НЯ [6, 7, 21, 66].
Рис. 6. Риск развития инфаркта миокарда и инсульта при лечении тоцилизумабом (клинические данные на 06.02.2009 г.; общий риск по всем леченым популяциям по сравнению с контролем) [13]
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
К фармакодинамическим эффектам тоцилизумаба относятся уменьшение числа нейтрофилов (связывание мембранных рецепторов к ИЛ 6 на поверхности нейтрофилов), повышение концентрации печеночных аминотрансфераз (ИЛ 6 является протектором гепатоцитов от апоптоза и индуктором пролиферации и генерации печеночных клеток), уровня общего холестерина, его фракций и триглицеридов (быстрое и достоверное снижение содержания СРБ может сопровождаться повышением уровня липидов) [67, 68].
Обычно у многих больных регистрируется нейтропе-ния 1-й (1500/мм3) и 2-й степени (<1500—1000/мм3) степени тяжести; у 4% больных — 3-4-й степени. Она возникает уже через 3—7 дней после начала лечения тоцилизумабом, наблюдается в течение всего периода лечения и не ассоциируется с увеличением числа инфекционных НЯ. При абсолютном количестве нейтрофилов < 1000/мм3 лечение следует прервать, при восстановлении числа нейтрофилов до >1000/мм3 лечение возобновляют с дозы 4 мг/кг и увеличивают ее до 8 мг/кг под контролем клинико-лабораторных показателей. Нейтропения <0,5-109/л является показанием для отмены лечения тоцилизумабом.
Уровень аминотрансфераз, более чем в 1—3 раза превышающий норму, отмечается у 32—43% больных, получающих тоцилизумаб, в 3—5 раз — у 1—4% больных и в 5 раз — у 0,7—1,3%. Такая же частота повышения содержания аминотрансфераз отмечалась и при лечении инфликсимабом (соответственно у 34; 4 и <1% больных). При 1—3-кратном повышении уровня печеночных ферментов следует модифицировать дозу МТ и при сохранении повышенного уровня АЛТ АСТ дозу тоцилизумаба снижают до 4 мг/кг до нормализации
ЛИТЕР
этих параметров, а затем вновь повышают до 8 мг/кг (при лечении инфликсимабом либо уменьшают дозу в инфузии, либо увеличивают интервалы между инфузиями). При 3—5-кратном повышении уровня АЛТ, АСТ лечение временно прерывают до его снижения. При персистенции повышенного уровня аминотрансфераз лечение прекращают.
Повышение уровня общего холестерина встречается у 24% больных, получающих тоцилизумаб, его фракций низкой плотности — у 15% уже через 6 нед терапии. В большинстве случаев изменений атерогенного индекса не отмечается. Повышение параметров липидов носит устойчивый характер и требует назначения статинов, что приводит к нормализации показателей. При этом в когорте больных, получавших тоцилизумаб, не было увеличения частоты инфаркта миокарда или инсульта (рис. 6) [13].
Таким образом, терапия ГИБП требует тщательного скрининга больных до начала лечения для исключения инфекционных заболеваний (в том числе ТБ) или высокого риска их развития (хронические язвы голеней, сахарный диабет тяжелого течения, персистирующая легочная инфекция, наличие мочевого катетера), а также онкологических заболеваний и опухолей в анамнезе, тяжелой патологии внутренних органов. При соблюдении правил отбора больных и мониторинга возможных НЯ терапия ГИБП переносится не хуже, чем терапия БПВП. Тем не менее при выборе препарата следует учитывать исходное состояние печени, наличие сопутствующих хронических инфекционных заболеваний (пиелонефрит, бронхит и др.), кардиоваскулярный риск, наличие в анамнезе нейтропении в ответ на использование БПВП.
А Т У Р А
1. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Под ред. В.А. Насоновой и Е.Л. Насонова. М., Литтера, 2003;506 с.
2. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит — модель атеротромбоза. РМЖ 2005;13(8):509—12.
3. Riise T., Jacobsen B.K., Gran J.T et al. Total mortality is increased in heumatoid arthritis. A 17-year prospective study. Clin Rheum 2002;20:123—7.
4. Smolen J., Van der Heijde D.M., StClair E.W et al. Prediction of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: Results from ASPIRE trial. Arthr Rheum 2006;54:702—10.
5. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthr Rheum 2004;50:1051—65.
6. Breedveld F.C., Weisman M.N., Kavanaugh A.F et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthr Rheum 2006;54:26—37.
7. Weinblatt M.E., Keystone E.C., Furst D.E. et al. Adalimumab a fully human anti-tumor necrosis fac-
tor alpha monoclonal antibody, for the treatment of
rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthr Rheum 2003;48:35—45.
8. Emery P, Breedveld F.C., Hall S. et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008;372:375-82.
9. Emery P, Fleischmann R., Filipowicz-Sosnovska A. et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthr Rheum 2006;54:1390-400.
10. Smolen J., Andre Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97.
11. Genovese M.C., Schiff M., Luggen M. et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tomour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis 2008;67:547-54.
12. Khanna D., McMahon M., Furst D.E. Safety of tumour necrosis factor-alpha antagonist. Drug Safety 2004;27:307-24.
13. Van Vollenchoven R.F, Siri D., Furie R. et al. Longterm safety and tolerability of Tocilizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis and a mean treatment duration of 2.4 years. Arthr Rheum 2009;60(Suppl. 10):S731, ACR 2009, Presentation 1955.
14. Vander Cruyssen B.J. et al. Four year follow-up of infliximab in rheumatoid arthritis patients refrac-
tory to multiple DMARD treatment: long-term clinical effect and prediction of attrition. Arthr Rheum 2006;54(Suppl. 9):s234—5.
15. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и др. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты.
Тер арх 2003;5:9—12.
16. Van Vollenchoven R.F, Emery P, Binham C.O. et al. Long-term safety of Rituximab: long-term follow-
up of the RA clinical trials and retreatment population. Arthr Rheum 2009;60(Suppl. 10):S730 (abstr.1952).
17. Keystone E.C., Kavanaugh A.F, Sharp J.T. et al. Radiographic, clinical and functional outcomes of treatment with Adalimumab (a human anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy. Arthr Rheum 2004;50:1400—11.
18. ENBREL Prescribing Information, Immunex Corporation, Seattle, Wash.
19. U.S. Package Insert of Humira.
20. Инструкция по применению препарата Ре-микейд от 21.04.2006.
21. Westhovens R., Robles M., Ximenes A.D. et al.
Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognosis factors. Ann Rheum Dis 2009; 5 Jan, online, DoI:10.1136/ard.2008.101121
22. Emery P., Durez P., Dougados M. et al. Efficacy of Abatacept in delaying the development of rheumatoid arthritis (RA) in adult patients with undifferent inflammatory arthritis at high risk of developing RA.
ХУМИРА*
адалимумаб
Лечение сегодня ради завтра
я КАТАЛСЯ, я КАТАЮСЬ,
Я БУДУ КАТАТЬСЯ
Abbott
A Promise for Life
тСТРУХЦИЯ ПО КДОЩИЖОНПГтШБЕННО ПРНМРЯТА ХУММЭД
Международное непатентованное назваме АДАЛИМУМАБ. Репютрациоюшй номер ЛС-ОС2422 иг HUU00B. Леорстеемая фор их раствор для подкожного введения.
Соте в 0,8 мл распора содержится —Активное вщвсш: адалимумаб — 40,0 мг; Фармаколопнеаие свойства. Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgGl человека. Потами к [финенвнмо. Срвднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме ионотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами}. Активный псориагаческий артрит (в режиме ионотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами). Активный анкилозирующий спондилит. Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) при неадекватном ответе на традиционную терапию или при неэффективности (или снижении эффективности) инфликсимаба. лрапаопотамк тперчувствитадьность кадалимумабу или любым его вспомогательным компонентам, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет), инфекционные заболевания, в том числе туберкулез. С осторожностью: демивлинизирующие эаболевания.Првдотршшя.#ифждо.При лечении блокаторами ФНО, включая Хумиру, наблюдались серьезные инфекции, редкие случаи туберкулеза и оппортунистические инфекции. Хумиру не следует назначать больным с активными инфекциями, в том числе хроническими или очаговыми. Лечение может быть начато только после того, как бодет достигнут контроль инфекции, включая туберкулез. Гепатит В. Применение блокзторов ФНО может сопровождаться реактивацией вируса гепатите В (HBV) у инфицированных пациентов-иосигелвй этого вируса. Вопрос о назначении носителям HBV терапии бл«шторами ФНО должен решаться с учетом возможного риска для пациента. Неврологические осложнения. Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кумиры больным с демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы. Злокачественные опухали. В контролируемых исследованиях частота злокачественных опухолей, включая лимфому у больных, получавших блокаторы ФНО, была выше, чем у пациентов контрольных групп. В длительных клинических исследованиях Хумиры частота развития злокачественных новообразований соответствовала данному показателю у пациентов такого же возрасте, пола и расы в общей популяции. Необходимо соблюдать особую осторожность при решении вопроса о лечении Хумирой у таких пациентов. Ивры предосторожности. Аллергические реакции. В клинических исследованиях серьезные аллергические реакции на фоне применения Хумиры встречались редко. Немедленно прекратить терапию Хумирой и назначить соответствующее лечение. Колпачок ипты содержит латекс, который может вызвать тяжелые аллергические реакции у пациентов с гиперчувствительностью к латексу, туберкутт и думе оппортунистические инфекции. Перед началом лечения Хумирой всех больных необходимо обследовать для исключения активного и неактивного (патентного) туберкулеза. Необходимо собрать подробный медицинский анамнез, в том числе выяснить наличие контактов с больными активным туберадлезом и уточнить, проводилась ли и/или проводится ли имцуносулрвссявная терапия. Следует провести скрининговые исследования (налримвр, рентгенографию органов грудной клетки или туберкулиновую пробу). Необходимо принимать во внимание возможность лажно-сприцательныхтуберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов в состоянии иммунодефицита. Если диагностирован активный туберкулез, начинать лечение Хумирой не следует. При латентном туберкулезе перед началом лечения Хумирой следует провести противотуберкулезное превентивное лечение. Пациентов следует информировать о необходимости обращения к врачу при появлении признаков туберкулезной инфекции (стойкий кашель, понижение веса, субфебрильная температура). Гематологические осложнения. При лечении блошорами ФНО описаны редкие случаи панцитапении, включая алластическую анемию. У больных с серьезными изменениями крови следует рассмотреть вопросов отмене Хумиры. Вакцинация. Больным, получающим Хумиру, может проводиться вакцинация (исключение сосгевляюгживые вакцины. Хроническая сердечная недостаточность. Хумира специально не изучалась у больных хронической сердечной недостаточностью. Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Хумиры больным сердечной недостаточностью и тщательно наблюдать их. Аутоиммунные процессы. Терапия №мирой может сопровождаться образованием аутоантител. Хумиру необходимо отменить, если у пациента в процессе лвчения развиваются признаки волчаночноподобного синдрома. Способ применения и дозы Рекомендуемая доза Хумиры у взрослых больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом составляет 40 мг подкожно один раз в две недели. При назначении Хумиры терапия глюкокортикосгерондами, нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками, салицилатами, метотрексатом и другими базисными препаратами может быть продолжена. У некоторых больных, не получающих метотрексат, может бьпъ достигнут дополнительный аффект при увеличении кратности применения )^миры до 40 мг один раз в неделю. Хумира должна применяться под контролем врача. Если вря считает эго возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций, больные могут самостоятельно вводить себе Хумиру.Хумиру вводят под кожу бедра или живота. Адалимумаб не следует смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Побочное действие. Инфекция верхних и нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит}, инфекция мочевыводящих путей, герпетическая инфекция (включая простой и опоясывающий герпес), грипп, поверхностная грибковая инфекция (включая поражения кожи и ногтей), сепсис, суставная и раневая инфекции, абсцвсс, инфекция кожи (включая импетиго), инфекция волосяного фолликула (включая фурунадлы и карбункулы), паронихия, инфекция зубов и пародонта, инфекция уха, гастроэнтерит, кандидоз полости рта и глотки, вагинальные инфекции (включая грибковую), вирусная инфекция, папиллома кожи, анемия, лимфопения, лейкопения, лейкоцитоз, лимфадвнопатня, нвйтропвния, тромбоцитопения, реакции гиперчувстантельности, сезонная аллергия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, анорексия, снижение аппетите, гипвргликемия, повышение или снижение массы тела, депрессия, тревожные расстройства (включая нервозность и ажитацию) бессонница, спутанность сознания, головная боль, головокружение, парестезии, извращение вкуса, мигрень, сонливость, обморок, невралгия, тремор, нейропатия, конъюнктивит, блефарит, боль, покраснение, сухость глаза, отек века, глгрома, боль, звон в ушах, артериальная гипертензия, гематомы, тахикардия, сердцебиение, кашель, боль в горле, заложенность носа, одышка, астма, дисфония, легочная крепитация, изъязвление слизистой оболочки носа, отек верхних дыхательных путей, покраснение зева, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, рвота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, гастрит, колит, геморрой, геморроидальное кровотечение, везикулвзная сыпь в ротовой полости, зубная боль, сухость во рту, гингивит, изъязвление языка, стоматит, сыпь, кожный зуд, выпадение волос, ночные поты, экзема, дерматит, псориаз, крапивница, экхимозы, пурпура, акне, язвы на коже, ангионевропический отек, изменение ногтевой пластины, реакции фотосенсибилизации, шелушение кожи, ревматоидные узелки, артралгия, боль в конечностях, боль в спине и плечевом поясе, мышечные судороги, миапгия, припухлость суставов, синовит, бурсит, твндинит, гематурия, дизурия, никгурия, поллакиурия, боль в области почек, меноррагия, реакции в месте инъекции повышенная утомляемость (включая астению), гриппоподобный синдром Отклонения лабораторных показателей: частые: повышение активности печеночных ферментов (включая аланинаминотрансферазу и аспартатаминотрансферазу). Взаимодействие с друпнн препарата ж. У больных ревматоидным артритом, получающих метотрексат нет необходимости в коррекции дозы адалимумаба или метотрексата. Условия хранен» При температуре от 2 до 845 в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных для детей.
Более подробная информация приведена в инструкции по препарату. Информация для специалистов здравоохранения.
ООО «ЭББОТТ ЛЗБ0РАТ0РИЗ»
141400, Моск. область, г. Химки, ул. Ленинградская, влад. 39, стр. 5 PR-HU-ABB-HUM-130 (09/09)
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):89.
23. Frederick W. Treatment for Rheumatoid Arthritis and the Risk of Hospitalization for Pneumonia. Arthr Rheum 2006;54:628—34.
24. Dixon W.G., Symmons P.M., Lunt M. et al. Serious infection following anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis. Lessons from interpreting data from observational studies. Arthr Rheum 2007;56:2904—86.
25. Mariette X. Clinical case and are the objective futures that may drive the choice between different anti TNF a Wyeth Dermatology and Rheumatology Summit. Amsterdam, 2008.
26. Strand V., Yasici Y. Inrerleukin 6 inhibition. Tolerability profile and clinical implication. Bull NYU Hosp Joint Dis 2007;65(Suppl. 1):S21—4.
27. Насонов Е.Л., Козлов Р.С., Якушин С.Б. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден — значит, вооружен. Клин микробиол антимик-робн химиотер 2006;8:1—11.
28. Remicade® Prescribing Information. Centocor Inc 2006.
29. Symmons D.P., Silman A.J. The world of biologics. Lupus 2006;15:122—6.
30. Calabrese L.H., Molloy E.S. Rituximab and PML risk — informed decisions needed! Nature Reviews Rheumatol 2009;5(10):528—9.
31. Calabrese L.H., Molloy E.S., Huang D. et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease. Arthr Rheum 2007;56:2116—8.
32. Molloy E.S., Calabrese L.H. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with rheumatic diseases: are patients with systemic lupus erythematosus at particular risk? Autoimm Rev 2008;8:144—6.
33. Curtis J.R. et al. Tumor necrosis factor-а antagonists increase risk of hospitalization with a bacterial infection among rheumatoid arthritis patients. Arthr Rheum 2006;54(Suppl. 9):S517.
34. Balanescu A. et al. Tuberculosis in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab — the Romanian experience. Arthr Rheum 2006;54(Suppl. 9):S405.
35. Gomez-Reino J.J., Carmona L., Descalzo M.A. Tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthr Care & Researc 2007;57(5):756—71.
36. Tubach F., Salmon D., Ravaud P. et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective french research axed tolerance of biotherapy registry. Arthr Rheum 2009;60:1884—94.
37. Favalli E.G., Desiati F., Atzeni F et al. Serious infections during anti-TNFa treatment in rheumatoid arthritis patients. Autoimm Rev 2009;8:266—73.
38. Schiff M.H., Burmester G.R., Kent J.D. et al. Safety analysis of adalimumab (Humira) in global clinical trials and US post marketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889—94.
39. Burmester G.R., Mease P, Dijkmans B.A.C. et al. Adalimumab safety and mortality rates from global clinical trials of six immune-mediated inflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2009;68:1863—9.
40. Emery P. Biography of Tocilizumab for rheumatoid arthritis. NowPharma LTD, UK, 2009, 58 pp.
41. Cohen S.D., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-con-trilled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty four weeks. Arthr Rheum 2006;54:2793-806.
42. Latorrel M.C., Valero Y.S. Rituximab in patients with rheumatoid arthritis ans disseminated and latent tuberculosis: long term follow up. 21 Rheumatology, Clinica de Artritis y Rehabilitacion, Bogota; 2 Rheumatology, Clinica de Artritis y Rehabilitacion, Bogota, Colombia, 2009 [SAT0061].
43. Smitten A., Simon T, Qi K. et al. Hospitalized infections in the Abatacept RA cliniczl development program: an epidemiological assessment with > 10,000 person-years of exposure. Arthr Rheum 2008;58:Iss.9(Suppl.), poster 12.
44. Dabbous O. et al. Impact of age on outcomes of Japanese patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab: the post marketing surveillance trial. Arthr Rheum 2006;54(Suppl. 9), S421.
45. Saag K.S., Teng G.G., Patkar N.M. et al. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthr Care & Research 2008;59:762-84.
46. Furst D.E., Keystone E.C., Kirkman B. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis 2008;67:iii2-25.
47. Lipsky P.E., van der Heide D.M., StClair E.W et al. Infliximab and metotrexate in treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
48. Smitten A.L., Simon T.A., Hochberg M.C. et al. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2008;10:R45.
49. Chakravarty E.F, Genovese M.C. Assocations between rheumatoid arthritis and malignancy. Rheum Dis Clin North M. 2004;30:271-84.
50. Mellemljaer L., Linet M.S., Gridley G. et al. Rheumatoid arthritis and cancer risk. Eur J Cancer 1996;32A:1753-7.
51. Framklin J., Lunt M., Bunn D. et al. Influence of inflammatory polyarthritis on cancer incidence and survival. Arthr Rheum 2007;56:2886-95.
52. Bongartz T, Sutton A.J., Sweeting M.J. et al. Anti-TNF antibody terapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85.
53. Dixon W., Silman A. Is there an association between anti-TNF monoclonal antibody therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignancy and serious infection? Commentary on the metaanalysis by Bongartz et al. Arthr Res Ther 2006;8:111.
54. Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of the rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. Arthr Rheum 2007;56:2886-95.
55. Askling J., Fored C.M., Drandt L. et al. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with timour nacrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1421—6.
56. Geborek P., Bladstrom A., Turesson C. et al. Tumour nacrosis factor blokers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699—703.
57. Weinblatt M.E., Genovese M.C., Kremer J.M. et al. Safety and efficacy of Etanercept (Enbrel) treatment in North American patients with earle and long-standing rheumatoid arthritis: 1 year of clinical experience. ACR presentation, 2008, abstr. 1007.
58. Wolfe F., Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19562 patients during 89710 person-years of observation. Arthr Rheum 2007;56:1433—9.
59. Baecklund E., Iliadou A., Askling J. et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54:692—701.
60. Keystone E.C. Safety of biologic therapies — an update. J Rheumatol 2005;74:8—12.
61. Simon T.A. et al. Standardized incidence ratios of malignancies from published literature of Abatacept-treated patients compared with the general population. Ann Rheum Dis 2008; DOI:
10.1136 / ard. 2008.097527 on line.
62. Smitten A. et al. Standardized incidence ratios of lymphoma from published Abatacept literature compared with non-biological DMARD RA cohorts. Arthr Rheum 2008;59(Suppl. 9):S787.
63. Infliximab. Summary of product characteristics. http://www.emea.europa.eu
64. Adalimumab. Summary of product characteristics. http://www.emea.europa.eu
65. Anderson P.J. Tumor necrosis factor inhibitors: clinical implications of their immunogenicity profiles. Semin Arthr Rheum 2005;34(Suppl. I):19—22.
66. Robinson W.H., Genovese M.C., Moreland L.W. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor antagonist. Arthr Rheum 2001;44:1977—83.
67. Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with Tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the Tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58:2968—80.
68. Emery P, Keystone E., Tony H.P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improved treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor biological: result from 24-week multicenter randomized placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008. doi: 10.1136/ ard.2008.092932 online
69.Диагностика туберкулезной инфекции при планировании и проведении терапии блокато-рами ФНОа. Пособие для врачей. под ред. акад. РАМН, главного специалиста эксперта-фтизиа-тра Минздравсоцразвития России, директора НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова М.И.Перельмана и директора ГУ Института ревматологии РАМН акад. РАМН, проф. Е.Л. Насонова. М.,2008.
