CC BY
60КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
© Коллектив авторов, 2014 УДК 616.895.8-07
Для корреспонденции
Петрова Наталия Николаевна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой психиатрии и наркологии ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Адрес: 199106, г. Санкт-Петербург, Васильевский остров, 21-я линия, д. 8а Телефон: (812) 321-37-80 E-mail: petrova_nn@mail.ru
Н.Н. Петрова, Е.Е. Воинкова, М.В. Дорофейкова
Динамика и роль маркеров повреждения головного мозга в шизофреническом процессе (аналитический обзор)
Dynamics and role of markers of brain damage in the schizophrenic process (analytical review)
N.N. Petrova, E.E. Voinkova, M.V. Dorofeykova
Schizophrenia is a severe mental illness that ranks among the top 10 causes of disability. The high level of disability of schizophrenic patients suggests the need for gaining insight into the pathogenic mechanisms and elaborating prognostic criteria which is crucial for providing tailored therapy and maintaining compliance among these patients. It may be deemed promising to use as objective indicators reflecting the dynamics of neurophysiological processes in schizophrenia neurobiochemical markers of brain damage such as protein S100B, glial fibrillary acidic protein (GFAP), neuron-specific enolase (NSE). The above proteins are highly specific. It was found that further research is needed to correlate dynamics of the clinical picture with manifestations of imbalance of biochemical processes occurring in the brain with an analysis of the potential use of neuromarkers as predictors of disease progression and treatment response. Key words: biomarkers, S100B, GFAP, NSE, schizophrenia
ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» St. Petersburg State University
Высокий уровень инвалидизации больных шизофренией обусловливает необходимость понимания ее патогенетических механизмов и выработку прогностических критериев, что является важным условием обеспечения индивидуализации терапии и поддержания комплайенса у этих пациентов. Представляется перспективным использование в качестве объективных показателей, отражающих динамику нейрофизиологических процессов при шизофрении, маркеров повреждения нервной системы, в частности белка S100B, глиального фибриллярного кислого протеина (GFAP) и нейронспецифической енолазы (NSE). Указанные белки высокоспецифичны. Выявлена необходимость исследований, направленных на сопоставление динамики клинической картины с проявлением дисбаланса биохимических процессов, протекающих в головном мозге, с анализом возможностей использования нейромаркеров в качестве предикторов течения заболевания и ответа на лекарственную терапию. Ключевые слова: нейромаркеры, S100B, GFAP, NSE, шизофрения
В условиях перехода мировой психиатрии на новые системы классификации психических расстройств (Международную классификацию болезней 11-го пересмотра и американскую классификацию DSM-V), введения в России стандартов оказания психиатрической помощи вопросы эффективности и безопасности лечения психических расстройств приобретают особую актуальность. Отсутствие объективного мониторинга психического состояния больных в процессе терапии снижает эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий, повышает экономические затраты и бремя психических заболеваний для общества [1, 2]. Ведущей причиной инвалидизации лиц трудоспособного возраста является шизофрения. По данным Российского общества психиатров, ежегодно в России 350 тыс. больных шизофренией становятся инвалидами по причинам, связанным с данным заболеванием. Таким образом, изучение патогенетических механизмов, поиск объективных критериев прогнозирования тече-
Ф
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
ния и разработка новых подходов к оптимизации терапии шизофрении имеют, несомненно, как теоретическое, так и практическое значение.
За последние годы сформулирован ряд частично обоснованных гипотез, касающихся патогенеза шизофрении, в которых основное значение придается нарушениям проводящих путей головного мозга [3]. Одни авторы видят причину рассогласованности работы нейронов в нарушении миелинизации аксонов [4]. Другие считают центральным патогенетическим механизмом нарушения в системе ^метил^-аспартатных (NMDA) рецепторов, ведущие к искажению синаптической передачи [5, 6]. Дополнительную убедительность глутаматной гипотезе придают результаты успешного применения агонистов глутаматных рецепторов в качестве антипсихотической терапии [7]. Необходимо отметить, что описанные явления (нарушения передачи на уровне нервного волокна или синапса) не противоречат друг другу, а, вполне вероятно, сосуществуют, будучи взаимосвязаны или внося каждый свой вклад в развитие болезни, придавая своеобразие конкретному клиническому случаю. Данные гипотезы служат предпосылками к пониманию динамики клинической картины шизофрении: доминирование на начальных этапах заболевания продуктивной симптоматики и последующий выход на передний план проявлений эмоционально-волевого и когнитивного дефицита.
Вместе с тем ведутся активные исследования по определению роли глиальных клеток, которые не только обеспечивают структурную поддержку и трофику нейронов, но и интенсивно взаимодействуют с ними, вырабатывая нейроактивные молекулы. Измерение концентрации маркеров повреждения нервной системы доступнее и дешевле, чем нейровизуализационные и электрофизиологические исследования, что обусловливает практическую значимость изучения их динамики при шизофрении.
Семейство белков S100 насчитывает не менее 25 представителей, которые демонстрируют выраженную ткане- и клеточноспецифичную экспрессию. S100В преимущественно синтезируется клетками центральной нервной системы (ЦНС) и является одним из медиаторов в глия-нейро-нальных и глия-глиальных взаимоотношениях [8, 9]. При этом в глиальных клетках обнаруживаются как гомодимер S100(ßß), так и гетеродимер S100(aß).
Впервые выделенный В. Moore в 1965 г. белок S100 в действительности представлял собой смесь фракций S100А1 и S100B и получил свое название в связи со способностью белка растворяться в 100% растворе сульфата аммония при рН 7,2 [10].
В настоящий момент в лабораторной диагностике используют наборы для определения как общего S100, так и изоформы S100B. Концентрацию про-
теина S100B можно определять в сыворотке или плазме крови, в ликворе и гомогенатах клеточных культур. Анализ образцов может проводиться методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием моноклональных антител или автоматизированным методом электрохемилюминисцентного анализа («Roche», Швейцария). В зависимости от используемой методики референсные значения существенно варьируются.
Эффекты внеклеточного протеина S100B дозо-зависимы. В наномолярных концентрациях белок S100B оказывает аутокринное воздействие на астроциты, стимулируя их пролиферацию in vitro, а димер S100(ßß) модулирует долговременную си-наптическую пластичность, оказывает трофическое влияние как на развивающиеся, так и на регенерирующие нейроны [11].
В микромолярных концентрациях внеклеточный S100B в форме гомо- и гетеродимера может иметь эффекты нейротоксина для нейронов и глии, индуцируя как апоптоз, так и некроз клеток [8]. В основе последнего эффекта лежит способность S100B самостоятельно индуцировать провоспалительные цитокины, ферменты оксидативного стресса и усиливать другие сигналы, направленные на нейроны и глиальные клетки [12].
В норме протеин S100В в незначительном количестве присутствует в спинномозговой жидкости и сыворотке крови, в то время как при повреждении ткани головного мозга его концентрация повышается в десятки раз, что позволяет использовать данный белок для диагностики и определения прогноза заболеваний. В частности, при анализе 278 случаев травматического поражения головного мозга было отмечено, что в острой стадии заболевания происходит увеличение уровня белка S100B в крови и ликворе, которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга (по данным КТ и МРТ) [13] и может быть предиктором неблагоприятного исхода. Аналогичная зависимость выявлена между уровнем протеина S100B и объемом ишеми-ческого поражения при инсульте, причем наиболее точное соответствие показателей отмечено через 24 ч после клинической манифестации [14]. Повышение S100В свыше 100 нг/л определено авторами как прогностически неблагоприятный признак ише-мического инсульта [15].
Раннее высвобождение протеина S100В может быть следствием выделения его при повреждении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) или активации экспрессии S100B при вовлечении мозга в системную воспалительную реакцию.
Тем не менее существуют данные, указывающие на повышение уровня протеина S100B не только в остром периоде, но и спустя год после травматического повреждения головного мозга. При этом уровень показателя коррелировал с картиной пер-систирующего нейропсихологического дефицита
44
Н.Н. Петрова, Е.Е. Воинкова, М.В. Дорофейкова
(нарушение времени реакции, внимания и скорости обработки информации) [16]. В экспериментах на животных показано, что изменение концентрации S100B сопряжено с когнитивным дефицитом и поведенческими нарушениями [17, 18].
Двумя группами исследователей была изучена динамика концентрации протеина S100B в крови у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (БА) [19, 20]. При умеренной тяжести БА и незначительной длительности заболевания (менее 5 лет) уровень белка S100B в сыворотке повышался до 96,6±3,7 нг/мл (60-кратное увеличение по сравнению с референсной группой), а при длительном течении заболевания (более 10 лет) и тяжелой де-менции снижался до 58,8±2,1 нг/мл.
В исследовании на 40 пациентах, перенесших алкогольный делирий, также прослеживается прямая зависимость между степенью тяжести состояния и уровнем белка S100В. Значения S100В в сыворотке крови колебались от 85,58±18,7 нг/л при делирии легкой степени тяжести до 112,5±40,43 нг/л при тяжелом делирии. При этом как уровень самого белка, так и уровень аутоантител к нему (классов ^М и повышался после окончания постпсихотической астении, достигая значения 113 нг/л [21]. Представленные данные позволяют предположить, что повышение уровня протеина S100B может приводить к вторичному повреждению ткани головного мозга, опосредованному токсическими свойствами белка, несмотря на то что первоначально его экспрессия, по-видимому, является компонентом компенсаторного ответа.
В ряде работ отмечают повышение сывороточной концентрации протеина S100B во время обострения шизофрении в среднем до 98 нг/л и ее снижение по мере выхода пациента из острого психотического состояния [22, 23]. Сообщения о снижении значений протеина S100B при шизофрении касались главным образом пациентов длительно принимавших антипсихотическую терапию [24]. По данным двойного слепого долгосрочного исследования, проведенного с участием 98 больных, уровень S100В у пациентов, переносящих острый психотический приступ, составил, 73±32 нг/л, а в контрольной группе - 44±15 нг/л [25]. Сохранение высокой концентрации белка S100В после купирования острого состояния ассоциировалось с персистированием негативной симптоматики и когнитивных нарушений, в то время как значимых корреляций с выраженностью продуктивной симптоматики не наблюдалось. Кроме того, было отмечено, что лечение как традиционными нейролептиками, так и атипичными антипсихотиками не влияло на уровень S100В в крови [26].
Сопоставление результатов, полученных разными авторами, затруднительно в силу того, что показатели могут существенно варьироваться
в зависимости от методики обработки материала и постановки лабораторных методик. Уровень протеина S100B в ликворе, как правило, превышает концентрацию в сыворотке. В частности, у пациентов, страдающих шизофренией, показатель S100B в спинномозговой жидкости в среднем составил 1,19±0,43 мкг/л, в то время как концентрация белка в сыворотке была 0,065±0,031 мкг/л. Тем не менее отмечено, что, несмотря на статистически значимое увеличение по сравнению с контрольной группой здоровых концентрации протеина S100B у пациентов, переносящих приступ шизофрении, показатели не достигают уровня, характерного для травматического поражения головного мозга [27, 28]. Данный факт, по-видимому, указывает на то, что при шизофрении имеют место нарушения нейропластических механизмов, в частности, роста дендритов и образования синапсов, но не непосредственная дегенерация нейронов и глиальных клеток. Вместе с тем повышение уровня белка S100B при неврологической патологии и психических расстройствах различного генеза позволяет предположить общность патогенетических звеньев на определенных этапах течения различных заболеваний.
Углубленное изучение функций протеина S100B в перспективе может не только прояснить патогенетические механизмы, вовлеченные в развитие шизофрении, но и выявить мишени для терапевтического воздействия в целях коррекции дефицитарной симптоматики, лежащей в основе нарушения социального функционирования больных.
В отличие от S100B, который является медиатором и может оказывать разнонаправленные эффекты на клетки глии, глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP) является структурным компонентом цитоскелета зрелых астроцитов. Это высокоспецифичный белок мозга, который не обнаружен за пределами ЦНС. В связи с этим нарушение целости мембран астроцитарных клеток, регистрируемое по наличию повышенных концентраций нейронспецифического глиального фибриллярного кислого белка в сыворотке крови, с одной стороны, свидетельствует о нарушении целости ГЭБ, а с другой - является предиктором гибели нейрональных клеток. Динамическое определение концентрации данного белка в крови позволяет оценивать тяжесть повреждения головного мозга при развитии ишемических поражений [29]. Было показано, что GFAP очень быстро высвобождается в кровь после травматического поражения головного мозга, что позволяет использовать его в качестве маркера тяжести повреждения и прогностического фактора в отношении исхода, при этом при множественной травме без повреждения мозга выделения белка не происходит. Статистически значимое увеличение GFAP при ишемическом повреждении
Ф
Российский психиатрический журнал № 1, 2014
45
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
головного мозга наблюдалось в течение 4,5-8 ч [30, 31]. На основании этого GFAP называют главным иммуноцитохимическим маркером астроглио-лиза. Кроме того, появились данные, указывающие на заинтересованность GFAP в процессах регенерации и синаптической пластичности. Были выделены различные субпопуляции астроцитов, ци-тоскелеты которых отличаются изоформами GFAP и, вероятно, имеют различное функциональное назначение [32].
Для количественного определения GFAP человека в сыворотке крови, ликворе, плазме и культу-ральной среде применяют метод ИФА. В частности, набор Human GFAP ELISA (BioVendor Laboratory Medicine, Inc.) основан на чувствительном «сэнд-вич»-методе ИФА с использованием биотинилиро-ванных моноклональных антител.
Иммуногистохимические исследования аутоп-сийного материала, предпринятые зарубежными авторами, показали увеличение экспрессии GFAP клетками дорсолатеральной коры головного мозга при шизофрении и уменьшение количества GFAP-позитивных клеток в орбитофронтальной коре у пациентов, страдавших шизофренией и биполярным аффективным расстройством. При этом установлена корреляция изменений в дорсолатераль-ной зоне с приемом антипсихотической терапии, но аналогичной закономерности с изменениями в орбитофронтальной зоне выявлено не было [33]. Стоит отметить, что появление GFAP-позитивных клеток было отмечено у пациентов, страдающих эндогенными заболеваниями, но не у лиц с пограничными расстройствами [34].
В ходе сравнительного изучения экспрессии GFAP в группах больных, страдающих БА и шизофренией, было установлено, что по количеству GFAP-пози-тивных клеток больные шизофренией приближались к контрольной группе, состоящей из здоровых, в то время как при БА этот показатель был значительно повышен. Тем не менее степень когнитивных нарушений у больных шизофренией коррелировала с количеством обнаруженных GFAP-позитивных клеток [35], что может свидетельствовать о наличии патологического астроглиолиза или изначально повышенном уровне GFAP у этих пациентов. Следует отметить, что указанные данные носят характер статистической тенденции в силу ограниченного объема выборок, не превышающих 15 пациентов в каждой группе сравнения.
Наряду с этим уже при первом приступе шизофрении отмечается нарастание концентрации GFAP в сыворотке крови. По данным Н.В. Говорина и А.И. Васильевой [36], уровень GFAP в крови 23 пациентов, переносящих острый психотический эпизод, почти в 26 раз превышал показатели контрольной группы. Спустя 8 нед уровень GFAP снижался, однако не достигал нормальных значений и превышал показатель контроля почти
в 19 раз. Таким образом, по мере стабилизации процесса под влиянием нейролептической терапии не происходит полного восстановления ГЭБ. В группах, получавших терапию нейролептиком первой (галоперидолом) и второй (рисперидоном) генерации, выявлено примерно равнозначное снижение GFAP.
Единственным известным в настоящее время общим маркером всех дифференцированных нейронов является нейронспецифическая енолаза ^Е) [37]. Она представляет внутриклеточный фермент ЦНС, присутствующий в клетках нейроэкто-дермального происхождения(в нейронах головного мозга и периферической нервной ткани). Этот маркер используется для диагностики и мониторинга эффективности терапии, а также как прогностический фактор при опухолях нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения и лейкозах [38-40].
При заболеваниях, сопряженных с непосредственным вовлечением нервной ткани в патологический процесс, качественные и количественные определения NSE в спинномозговой жидкости или сыворотке крови методом ИФА дают ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целости ГЭБ. Отмечается повышение уровня NSE при ишемическом инсульте, эпилепсии, субарахноидальных кровоизлияниях, болезни Паркинсона [41-43].
Как отечественные, так и зарубежные источники указывают на отсутствие статистически значимого увеличения концентрации NSE в сыворотке крови и ликворе пациентов, страдающих шизофренией вне зависимости от длительности течения заболевания [44-46]. Тем не менее при первом психотическом приступе отмечена прямая зависимость уровня NSE и уровня антител NR2 субъединице NMDA-рецепторов, GFAP и нейротрофического фактора BDNF [46]. Возможно, что при остром приступе шизофрении дегенеративные процессы в большей степени затрагивают клетки астроглии, а повреждение нейронов носит вторичный характер. Этот вывод противоречит данным о том, что отрицательная динамика объема белого вещества у больных шизофренией менее выражена по сравнению с редукцией серого вещества головного мозга [47]. Вместе с тем есть указания на наличие дефицита белого вещества уже на этапе первого психотического эпизода [48-50]. Высказано мнение, что уменьшение объема серого вещества прогрессирует на протяжении всего периода после манифестации шизофрении [51].
Из вышеизложенного следует, что при шизофрении имеют место нейродеструктивные процессы, аналогичные таковым при травматических и ише-мических повреждениях головного мозга, однако выраженные, по-видимому, в меньшей степени. Причины запуска этих механизмов остаются неясны.
46
Н.Н. Петрова, Е.Е. Воинкова, М.В. Дорофейкова
Выброс S100B и GFAP свидетельствует об интенсификации обменных процессов в глиальных клетках с последующим астроглиолизом и нарушении ГЭБ. С учетом того что большая часть ней-ромаркеров обладает дозозависимым эффектом и в зависимости от концентрации может запускать прямо противоположные механизмы, активация компенсаторных реакции может приводить к усилению нейродеструкции, образуя порочный круг.
Микроглия экспрессирует практически все известные рецепторы глутамата, его переносчики, а также ферменты глутамат-глутаминового цикла [52, 53], что важно с учетом сообщений о выраженных нарушениях глутаматергической нейромедиа-ции в мозге при шизофрении. Необходимо отметить гетерогенность реакций микроглии в зависимости от особенностей течения шизофрении, состояния иммунитета больных, реакции нейронов и других видов глии, а также влияния лечения нейролептиками [54]. Однозначно ответить на вопрос, является ли указанная гетерогенность генетически детерминированной или в ее основе лежат другие причины, на данный момент не представляется возможным. Однако приведенные данные свидетельствуют о том, что реактивность микроглии может быть важным звеном патогенеза шизофрении.
Вместе с тем тесная связь астроцитов с нейронами, предполагающая контроль интенсивности газообмена, водно-ионного баланса, аминокислотного и энергетического состава околонейрональ-ного перицеллюлярного пространства, не позволяет предположить, что астроглиолиз не оказывает влияния на функционирование нейронов. Тот факт, что уровень NSE при шизофрении существенно не отличается от нормы, может свидетельствовать о том, что повреждение нейронов имеет отсроченный характер. В ряде работ отмечено, что активация микроглии часто существенно опережает нейроде-
генерацию во времени и может наблюдаться даже в ее отсутствие, что характерно, например, для ранних стадий нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона) [55, 56].
Предположение о последовательных изменениях в различных клетках на разных этапах шизофренического процесса не противоречит классическим клиническим представлениям о частичной или даже полной редукции продуктивной симптоматики и постепенном нарастании эмоционально-волевых нарушений и когнитивного дефицита по мере про-грессирования заболевания. Необходимы исследования, направленные на сопоставление динамики клинической картины с проявлениями дисбаланса биохимических процессов, протекающих в головном мозге, с анализом возможностей использования нейромаркеров в качестве предикторов течения заболевания и ответа на лекарственную терапию.
Возможно, нейрорепаративные механизмы до определенного момента способны компенсировать патологические деструктивные процессы. Ограниченный объем выборок и отсутствие исследований, позволяющих проследить долгосрочную динамику показателей при разных формах шизофрении, не позволяют сделать однозначные выводы по данному вопросу. Направленное изучение механизмов поддержания баланса в системе «нейродеструкция - нейрорепарация» могло бы способствовать не только формированию более полного и точного прогноза заболевания, но и оптимизации психотропной терапии, повышению ее эффективности и безопасности. Углубленное комплексное изучение клинико-патопсихологических, биохимических, морфологических изменений при шизофрении является важным условием для обеспечения индивидуализации терапии и поддержания комплайенса.
Сведения об авторах
Петрова Наталия Николаевна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой психиатрии и наркологии ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» E-mail: petrova_nn@mail.ru
Воинкова Елена Евгеньевна - заочный аспирант 1-го года обучения кафедры психиатрии и наркологии ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» E-mail: voinkova-elena@yandex.ru
Дорофейкова Мария Владимировна - студентка 6-го курса медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» E-mail: mvdorofeykova@mail.ru
Литература
1. Любов Е.Б. Социально-экономическое бремя шизо- 2. Ястребов В.С., Митихина И.А., Митихин В.Г. и др. Психи-френии // Соц. и клин. психиатрия. - 2012. - Т. 22, № 2. - ческое здоровье населения мира: социально-экономи-С. 100-108. ческий аспект (по данным зарубежных исследований
Российский психиатрический журнал № 1, 2014 47
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
2000-2010 гг.) // Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 2. - С. 4-13.
3. Шмуклер А.Б. Проблема шизофрении в современных исследованиях: достижения и дискуссионные вопросы. -М.: Медпрактика-М, 2011. - С. 11-21.
4. Konrad A., Winterer G. Disturbed structural connectivity in schizophrenia - primary factor in pathology or epiphenom-enon? // Schizophr. Bull. - 2008. - Vol. 34, N 1. - P. 72-92.
5. Stephan K.A., Baldeweg T., Friston K.J. Synaptic plasticity and disconnection in schizophrenia // Biol. Psychiatry. -2006. - Vol. 59. - P. 929-939.
6. Stephan K.A., Friston K.J., Frith C.D. Dysconnection in schizophrenia: from abnormal synaptic plasticity to failures of self-monitoring // Schizophr. Bull. - 2009. - Vol. 35, N 3. -P. 509-527.
7. Мосолов С.Н., Смулевич А.Б., Незнанов Н.Г. и др. Применение агонистов mGlu2/3 - новый подход к терапии шизофрении: результаты рандомизированного двойного слепого исследования // Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2010. - № 7. - С. 16-23.
8. Adami C., Sorci G., Blasi E. et al. S100B Expression in and effects on microglia // Glia. - 2001. - Vol. 33. - P. 131-142.
9. Nishiyama H., Knopfel T., Endo S., Itohara S. Glial protein S100B modulates long-term neuronal synaptic plasticity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 4037-4042.
10. Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervous system // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1965. - Vol. 19. -P. 739-744.
11. Траилин А.В., Левада О.А. Белок S100B: нейробио-логия, значение при неврологической и психиатрической патологии // Междунар. невролог. журн. - 2009. -№ 1 (23). - С. 166-175.
12. Hu J., Van Eldik L.J. Glial derived proteins activate cultured astrocytes and enhance p-amyloid-induced astrocyte activation // Brain Res. - 1999. - Vol. 842. - P. 46-54.
13. Biberthaler P., Mussack T., Wiedemann E. et al. Elevated serum levels of S-100B reflect the extent of brain injury in alcohol intoxicated patients after mild head trauma // Shock. -2001. - Vol. 16. - P. 97-101.
14. Ahmad O., Wardlaw J., Whiteley W.N. Correlation of levels of neuronal and glial markers with radiological measures of infarct volume in ischaemic stroke: a systematic review // Cerebrovasc. Dis. - 2012. - Vol. 33, N 1. -P. 47-54.
15. Romner B., Ingebrigtsen T., Kongstad P., Borgesen S.E. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings // J. Neurotrauma. - 2000. -Vol. 17. - P. 641-647.
16. Waterloo K., Ingebrigtsen T., Romner B. Neuropsychological function in patients with increased serum of protein S-100 after minor head injury // Acta Neurochir. (Wien). - 1997. -Vol. 139. - P. 26-32.
17. Donato R. S100: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2001. -Vol. 33. - P. 637-668.
18. Heizmann C.W., Fritz G., S^fer B.W. S100 proteins: structure, functions and pathology // Front. Biosci. - 2002. - Vol. 7. -P. 1356-1368.
19. Gruden M.A., Davudova T.B., Malisauskas M. et al. Differential neuroimmune markers to the onset of Alzheimer's disease neurodegeneration and dementia: Autoantibodies to Ap ((25-35)) oligomers, S100b and neurotransmitters // J. Neuroimmun. -2007. - Vol. 186. - P. 181-192.
20. El-Sayed D.A., Salah H., El-Abyary M.M. et al. Alzheimer's disease: serum biological markers in relation to disease severity // Egypt J. Neurol. Psychiat. Neurosurg. - 2009. -Vol. 46, N 1. - P. 177-183.
21. Цыбиков Н.Н., Говорин Н.В., Цыбикова Е.А., Березкин А.С. Уровень белка S100B и аутоантител к нему в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии // Сибирск. вест. психиатр. и наркол. - 2008. - № 1 (48). -С. 71-73.
22. Lara D.R., Gama C.S., Belmonte-de-Abreu P. et al. Increased serum S100B protein in schizophrenia: a study in medication-free patients // J. Psychiatr. Res. - 2001. - Vol. 35. -P. 11-14.
23. Rothermundt M., Missler U., Arolt V. et al. Increased S100B blood levels in unmedicated and treated schizophrenic patients are correlated with negative symptomatology // Mol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 6. - P. 445-449.
24. Gattaz W.F., Lara D.R., Elkis H. et al. Decreased S100-beta protein in schizophrenia: preliminary evidence // Schizophr. Res. - 2000. - Vol. 43. - P. 91-95.
25. Rothermundt M., Ponath G., Glaser T. et al. S100B serum levels and long-term improvement of negative symptoms in patients with schizophrenia // Neuropsychopharmacology - 2004. -Vol. 29, N 5. - P. 1004-1011.
26. Qi L.Y., Xiu M.H., Chen da C. et al. Increased serum S100B levels in chronic schizophrenic patients on long-term clozapine or typical antipsychotics // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 462, N 2. - P. 113-117.
27. Rothermundt M., Peters M., Prehn J.H.M., Arolt V. S100B in brain damage and neurodegeneration // Microsc. Res. Technol. - 2003. - Vol. 60. - P. 614-632.
28. Rothermundt M., Falkai P., Ponath G. Glial cell dysfunction in schizophrenia indicated by increased S100B in the CSF // Mol. Psychiatry - 2004. - Vol. 9. - P. 897-899.
29. Гурина О.И. Клинико-иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у недоношенных детей с перинатальными поражениями ЦНС: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1996.
30. Laino Ch. Serum GFAP levels may predict malignant course of infarction // Neurology Today. - 2004. - Vol. 4, N 5. -P. 24-25.
31. Моргун А.В., Овчаренко Н.В., Таранушенко Т.Е. и др. Маркеры апоптоза и нейроспецифические белки в диагностике перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных детей // Сибирск. мед. обозр. - 2013. -№ 3. - С. 3-10.
32. Middeldorp J., Hol E.M. GFAP in health and disease // Prog. Neurobiol. - 2011. - Vol. 93, N 3. - P. 421-443.
48
Н.Н. Петрова, Е.Е. Воинкова, М.В. Дорофейкова
33. Toro C.T., Hallak J.E., Dunham J.S. et al. Glial fibrillary acidic protein and glutamine synthetase in subregions of prefrontal cortex in schizophrenia and mood disorder // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol. 404, N 3. - P. 276-281.
34. Webster M.J., O'Grady J, Kleinman J.E. et al. Glial fibrillary acidic protein mRNA levels in the cingulate cortex of individuals with depression, bipolar disorder and schizophrenia // Neuroscience. - 2005. - Vol. 133, N 2. -P. 453-461.
35. Arnold S.E, Franz B.R, Trojanowski J.Q. et al. Glial fibrillary acidic protein-immunoreactive astrocytosis in elderly patients with schizophrenia and dementia // Acta Neuropathol. -1996. - Vol. 91, N 3. - P. 269-277.
36. Говорин Н.В., Васильева А.И. Влияние галоперидола и рисперидона на нейромаркеры и показатели эндотели-альной дисфункции у больных с острой шизофренией // Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2011. -№ 3. - С. 54-57.
37. Marangos P.J., Schmechel D.E. Neuron specific enolase, a clinically useful marker for neurons and neuroendocrine cells // Ann. Rev. Neurosci. - 1987. - Vol. 10. - P. 269-295.
38. Tsokos M., Linnoila R.S., Chandra R.S., Triche T.J. Neuron-specific enolase in the diagnosis of neuroblastoma and other small, round-cell tumors in children // Hum. Pathol. - 1984. -Vol. 15. - P. 75-86.
39. Wick M.R., Scheithauer W., Kovacs K. Neuron specific enolase in neuroendocrine tumors of the thymus, bronchia and skin // Am. J. Pathol. - 1983. - Vol. 79. - P. 703-707.
40. Fujiwara H., Arima N., Ohtsubo H. et al. Clinical significance of serum neuron-specific enolase in patients with adult T-cell leukemia // Am. J. Hematol. - 2002. - Vol. 71, N 2. - P. 80-84.
41. Rabinowicz A.L., Correale J., Boutros R.B. et al. Neuron-specific enolase is increased after single seizures during inpatient video EEG monitoring // Epilepsia. - 1996. - Vol. 37. -P. 122-125.
42. Georgiadis D., Berger A, Kowatchev E. et al. Predictive value of S-100beta and neuron specific enolase serum levels for adverse neurologic outcome after cardiac surgery // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2000. - Vol. 119. - P. 138-147.
43. Жукова И.А., Алифирова В.М., Жукова Н.Г. Нейронспе-цифическая енолаза как неспецифический маркер нейродегенеративного процесса // Бюл. сибирск. мед. -2011. - № 2. - С. 15-21.
44. Egan M.F., el-Mallakh R.S., Suddath R.L. et al. Cerebrospinal fluid and serum levels of neuron-specific enolase in patients
with schizophrenia // Psychiatry Res. - 1992. - Vol. 2. -P.187-195.
45. Steiner J., Bielau H., Bernstein H.G. et al. Increased cerebrospinal fluid and serum levels of S100B in first onset schizophrenia are not related to a degenerative release of glial fibrillar acidic protein, myelin basic protein and neurone specific enolase from glia or neurons // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2006. - Vol. 77, N 11. - P. 1284-1287.
46. Говорин Н.В., Васильева А.И. Нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции при острой шизофрении // Соц. и клин. психиатрия. - 2011. - № 1. - C. 29-33.
47. Wright, I.C., Rabe-Hesketh, S., Woodruff P.W. et al. Metaanalysis of regional brain volumes in schizophrenia // Am. J. Psychiatry - 2000. - Vol. 157. - P. 16-25.
48. Frumin M., Golland P., Kikinis R. et al. Shape differences in the corpus callosum in first-episode schizophrenia and firstepisode psychotic affective disorder // Am. J. Psychiatry. -2002. - Vol. 159, N 5. - P. 866-868.
49. Bagary M.S., Symms M.R., Barker G.J. et al. Gray and white matter brain abnormalities in first-episode schizophrenia inferred from magnetization transfer imaging // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60, N 8. - P. 779-788.
50. Whitworth A.B., Kemmler G., Honeder M. et al. Longitudinal volumetric MRI study in first- and multiple-episode male schizophrenia patients // Psychiatry Res. - 2005. - Vol. 140. -P. 225-237.
51. Van Haren N.E., Cahn W., Hulshoff Pol H.E., Kahn R.S. Schizophrenia as a progressive brain disease // Eur. Psychiatry. -2008. - Vol. 23. - P. 245-254.
52. Noda M., Nakanishi H., Nabekura J. et al. AMPA-kainate subtypes of glutamate receptor in rat cerebral microglia // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, N 1. - P. 251-258.
53. Yamada J., Sawada M., Nakanishi H. Cell cycle-dependent regulation of kainate-induced inward currents in microglia // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 349, N 3. -P. 913-919.
54. Коломеец Н.С. Значение реактивности микроглии в патологии мозга при шизофрении // Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109. - С. 60-63.
55. Liu B. Modulation of microglial pro-inflammatory and neurotoxic activity for the treatment of Parkinson's disease // AAPS J. - 2006. - Vol. 8, N 3. - P. 606-621.
56. Tai Y.F., Pavese N., Gerhard A. et al. Microglial activation in presymptomatic Huntington's disease gene carriers // Brain. - 2007. - Vol. 30. - P. 1759-1766.
#
