CC BY
223
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Биомаркеры перинатального поражения центральной нервной системы
Задворнов А.А.1, Голомидов А.В.1, Григорьев Е.В.2
1 МАУЗ «Детская городская клиническая больница» № 5, Кемерово
2 ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых
заболеваний», Кемерово
Перинатальное поражение головного мозга - одна из самых актуальных проблем неонатологии. К наиболее перспективным инструментам для выявления поражения центральной нервной системы (ЦНС) относятся биомаркеры поражения головного мозга. Несмотря на большое количество исследований, касающихся биомаркеров у новорожденных, данный диагностический инструмент не проник в широкую клиническую практику. В настоящей статье суммированы данные литературы о природе биомаркеров, измерения их уровня в биологических жидкостях у новорожденных с интактной и поврежденной ЦНС, а также рассмотрены данные о прогностической ценности биомаркеров. Для внедрения биомаркеров в клиническую практику в первую очередь необходимо решить вопрос их клинического позиционирования, определить референсные величины, интерпретацию отклонений их уровня.
Ключевые слова:
биомаркеры поражения головного мозга, гипоксически-ишемическая энцефалопатия
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 47-57.
Статья поступила в редакцию: 16.11.2016. Принята в печать: 07.02.2017.
Biomarkers of perinatal lesions of the central nervous system
Zadvornov A.A.1, Golomidov A.V.1, Grigoriev E.V.2
1 Municipal Pediatric Clinical Hospital # 5, Kemerovo
2 Scientific-Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo
Perinatal brain injury is one of the most urgent problems of neonatology. One of the most promising tools for the detection of the central nervous system (CNS) lesions is biomarkers of brain injury. Despite the large number of studies on biomarkers in newborns, this diagnostic tool is not entered in clinical practice. This article summarizes the literature on the nature of biomarkers, measuring their levels in biological fluids in infants with intact and damaged CNS, as well as reviewed the data on the predictive value of biomarkers. For the introduction biomarkers into clinical practice, first of all, we must address their clinical positioning, define reference values, interpreting their standard deviations.
Keywords:
biomarkers of brain damage; hypoxic-ischemic encephalopathy
Neonatology: News, Opinions, Training. 2017; (1): 47-57.
Received: 16.11.2016. Accepted: 07.02.2017.
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) - это неврологическая дисфункция в ранние дни жизни у доношенных детей, характеризующаяся нарушением начала и поддержки дыхания, ослаблением мышечного тонуса и рефлексов, нарушением сознания и частым
возникновением судорог. Актуальность проблемы проявляется широким распространением заболевания (1-3 случая на 1000 живорожденных), а также высокой летальностью (до 20%) и инвалидизацией (до 25% выживших) детей после перенесенной ГИЭ [1]. Раннее выявление и начало це-
Таблица 1. Нейромаркеры
1 Нейроцитарные:
• Нейронспецифичная енолаза (Neuron-specific enolase, NSE)
• Убиквитин С-терминальная гидролаза L-1 (Ubiqitin С-terminal Hydrolase L1, UCHL-1)
Фосфорилированная тяжелая цепь аксонального нейрофиламента (Phosphorylated axonal neurofilament heavy chain, pNF-H)
• Тау-протеин (Tau-protein)
• Креатинкиназа-BB (КК-ВВ)*
2 Глиальные:
• Протеин S100B (Protein S100B)
• Мозговой протеин миелина (Myelin bas^ protein, BPM)
• КК-ВВ*
• Глиальный фибриллярный кислый протеин (Glial fibrillar acid protein, GFAP)
* Креатинкиназа выделяется и из нейроцитов, и из глиальных (в основном астроцитарных) клеток.
ребропротекции гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы (ЦНС) остается единственным способом снижения летальности и инвалидизации новорожденных. Оценка клинической картины занимает важнейшее место в выявлении неонатальной энцефалопатии, но в ряде ситуаций, таких как применение седативных и противосудо-рожных препаратов, имеет свои ограничения. К потенциальным направлениям экспресс-диагностики поражения ЦНС относится выявление биомаркеров нейронального повреждения (нейромаркеров) в биожидкостях новорожденного. Нейромаркеры - специфические продукты деградации ней-рональной ткани, уровень которых повышается при различных видах поражения ЦНС, 8 из них в той или иной степени изучены в неонатологии (табл. 1). К нейромаркерам не относятся метаболиты, возбуждающие аминокислоты, метаболиты свободнорадикального повреждения, цитокины, факторы роста сосудов и эндотелия, эритропоэтин, а также прочие вещества, уровень которых изменяется в крови и ликворе под воздействием гипоксии, ишемии и воспаления.
Креатинкиназа
Креатинкиназа ВВ-фракции (КК-ВВ) - исторически первый детально изученный нейромаркер у новорожденных [2], фермент, принимающий участие в клеточных энергетических процессах. Молекула КК состоит из двух субъединиц: М и В, различное сочетание которых образует 3 изофермента: ММ, ВВ и МВ. Изофермент ВВ содержится преимущественно в тканях головного мозга, а также в скудном количестве в прочих тканях организма. В нейрональной ткани КК-ВВ содержится и в нейроцитах, и в глиальных (преимущественно в астроцитах) клетках. Кроме нейрональной ткани КК-ВВ богаты опухоли нейроэктодермального происхождения, что приводит к повышению ее уровня, например, при мелкоклеточном раке и нейробластоме.
Известно, что уровень КК-ВВ повышается при развитии неонатальной энцефалопатии [2, 3], а также у умерших новорожденных [2, 4]. Однако следует помнить, что особенно-
стью постнатальной кинетики КК-ВВ является повышение ее уровня после родов даже у здоровых новорожденных [2, 3], не зависящее от режима родов [2], обусловленное, вероятно, высвобождением из плаценты и пупочных сосудов, имеющих обильные ее запасы [5]. Это снижает специфичность данного маркера у новорожденных в диагностике поражения ЦНС, что подтверждается рядом работ, выявивших его низкую прогностическую ценность [3, 4, 6].
Нейронспецифическая енолаза
Енолазы (2-фосфо^-глицератгидролаза, 80 кДа) -семейство ферментов гликолитической системы клетки. Одна молекула енолазы состоит из двух субъединиц, и каждая из них может иметь 3 изоформы: а, р и у, различная комбинация последних (аа, ар, ау, рр и уу) обусловливает разнообразие ферментов данного семейства. Гамма-форма (содержащая у-субъединицу - ау и уу) известна как нейронспецифическая енолаза (НСЕ, Neuron-specific enoLase, NSE), гамма-енолаза, енолаза-2), так как впервые она была обнаружена в нейронах и нейроэндокринных клетках. Уровень НСЕ повышается в крови и ликворе при поражении ЦНС, а также при нейроэндокринных опухолях.
Общепринятых референсных значений уровня НСЕ у детей и новорожденных нет, но результаты ряда работ дают возможность предположить, что для ликвора и крови он не превышает 20 нг/мл (см. табл. 1) и не зависит от пола [7]. У недоношенных детей уровень НСЕ выше по сравнению с доношенными (21,83+15,06 нг/мл) [8]. Кроме того, имеются данные о более высоком уровне НСЕ в артериальной пуповинной крови по сравнению с венозной, что объясняется фетальной природой белка [9]. Данные, относящиеся к дальнейшей возрастной динамике, говорят о повышении уровня НСЕ в ликворе на 1% в год до 60-летнего возраста [10] и понижении с возрастом в крови [9].
Уровень НСЕ в крови и ликворе у новорожденных, перенесших ГИЭ, поднимается >25 нг/мг, при этом отмечается прямая зависимость между тяжестью гипоксически-ишеми-ческой энцефалопатии и уровнем НСЕ как у доношенных [11], так и у недоношенных детей [12]. У детей, перенесших ГИЭ, уровень НСЕ после рождения постепенно снижается, причем при терапевтической гипотермии уровень НСЕ снижается интенсивнее [13]. К тому же мониторинг уровня НСЕ может иметь высокое прогностическое значение. Так, уровень НСЕ в крови >45 нг/мл может говорить о высоком риске неблагоприятных последствий: гибели или развития больших неврологических нарушений - детского церебрального паралича (ДЦП), задержки умственного развития или симптоматической эпилепсии (табл. 2).
Протеин S-100
S100 - семейство низкомолекулярных (9-13 кДа) каль-цийсвязывающих белков, насчитывающих 25 различных белков, распространенных в различных тканях. Данное семейство было открыто в 1965 г. в виде отдельной белковой фракции, оно получило свое название в связи с растворимостью в 100% сульфате аммония. В последующем была обнаружена
Таблица 2. Уровень нейронспецифической енолазы (нг/мл) в крови и ликворе у новорожденных и детей
Биожидкость Уровень Тип значения
У неврологически здоровых новорожденных
Ликвор 10 Среднее значение у здоровых новорожденных в пределах 72 ч после рождения [11]
13,2±3,1 Нормальный показатель у детей [14]
20 Точка отсечки для выявления поражения ЦНС [15]
<4,8 Показатель у неврологически здоровых детей (1 мес - 13 лет) [16]
5 Средний уровень у детей 1 года [10]
В крови
Кровь 7,6 Среднее значение в крови новорожденных, не перенесших асфиксию
21,3 У перенесших асфиксию, но без последствий [17]
21,0±5,3 Среднее значение у здоровых [18]
13,67 Точка отсечки нормального неврологического исхода к 2-летнему возрасту [19]
Пуповинная 27, артериальная кровь Среднее значение у здоровых новорожденных [9]
кровь 10,75, венозная кровь
Кровь 21,83±15,06 (недоношенные) 18,06±12,83 (доношенные) 9,09±4,38 (дети раннего возраста) Уровень НСЕ в крови у здоровых новорожденных и детей [8]
Пуповинная 8 Средний уровень у здоровых новорожденных [7]
кровь
Предиктор развития неонатальной энцефалопатии
Кровь 40 Точка отсечки - предиктор развития среднетяжелой или тяжелой ГИЭ. Чувствительность - 79%, специфичность - 70% [18]
Ликвор 25,4 Среднее значение у новорожденных с ГИЭ в пределах 32 ч после рождения [11]
185, тяжелая ГИЭ 34,5, среднетяжелая ГИЭ 17,2, легкая ГИЭ Среднее значение у новорожденных с ГИЭ в пределах 32 ч после рождения [11]
Предиктор неблагоприятного неврологического исхода
Кровь 45,4 Точка отсечки - предиктор неблагоприятного исхода после ГИЭ. Чувствительность - 84%, специфичность - 70% [18]
110 Точка отсечки прогноза гибели или тяжелого повреждения, выявленного магнитно-резонансной томографией со специфичностью 93% [20]
116,4 Среднее значение уровня НСЕ в крови у умерших новорожденных или имеющих тяжелые неврологические последствия. Чувствительность -100%, специфичность -78% [17]
Уровень при прочих заболеваниях
Ликвор 100,3±67,4 Средний показатель у детей с острым инсультом [14]
25 Средний уровень у детей с бактериальным менингитом [21]
неоднородность белков этой фракции. Вследствие его обилия в нервной системе и ограниченности иммунохимических систем на тот момент, Б100 расценивался как нейроспеци-фический глиальный протеин, но в 1981 г. было доказано, что его распространение не ограничено мозговой тканью. По мере выявления отдельных белков данного семейства был выделен белок Б100В, обладающий самой высокой ней-роспецифичностью, так как у млекопитающих он наиболее распространен в глиальных клетках центральной (астро-циты) и периферической (шванновские клетки) нервной системы, а также в меланоцитах, хондроцитах и адипоцитах.
Физиологическая роль кальцийсвязывающих белков заключается в связывании свободных ионов кальция для передачи внутриклеточного сигнала, а также для предотвращения взаимодействия с фосфатами и образования нерастворимого фосфата кальция.
У неврологически здоровых новорожденных уровень протеина Б100В выше, чем у взрослых, причем у недоношенных уровень Б100 и Б100В в крови, моче и слюне более высокий по сравнению с доношенными [22, 23], вероятно, вследствие более высокой проницаемости незрелого гема-тоэнцефалического барьера. В пупочной артерии уровень Б100В выше по сравнению с пупочной веной [9, 24], что вкупе с данными о его нормальном уровне в сыворотке матери при гибели плода позволяет предположить его частичную утилизацию в плаценте при непроницаемости через плацентарный барьер.
Уровень белка выше после вагинальных родов, чем после кесарева сечения [24], что наряду с более высокими уровнями глюкозы и лактата, более низким рН и избытком оснований может быть объяснено более высоким родовым стрессом плода при вагинальных родах, особенно затяжных. Есть
данные, что гемолиз влияет на уровень S100, а это может иметь значение при гемолитических состояниях [9]. Данные о зависимости уровня S100 от пола ребенка разнятся: одни исследователи выявили такую зависимость с более высоким уровнем у девочек, другие же данную зависимость отрицают [25].
По имеющимся данным, средний уровень S100 и S100B в крови у здоровых новорожденных <1,0 нг/мл у доношенных (но может достигать 1,79 нг/мл) и >1,0 нг/мл у недоношенных (см. табл. 2). В ликворе средний уровень S100 - 1,5 нг/мл, а уровень S100B в моче - <1,0 нг/мл у доношенных и 6,8 нг/мл у недоношенных. Уровень S100 в крови новорожденных, перенесших ГИЭ, поднимается выше 2,35 нг/мл. При этом наблюдается корреляция уровней S100 и S100B с тяжестью ГИЭ. Уровень S100B крови при легкой ГИЭ превышает 1,72 нг/мл, при среднетяжелой и тяжелой ГИЭ - 3,61 нг/мл. У детей с ГИЭ точка отсечки уровня S100B в первой моче составляет 0,41 нг/мл, достигая пиковой концентрации 28,4 нг/мл в 1-е сутки жизни. При наличии ГИЭ у доношенных новорожденных уровень S100, повышенный в 1-е сутки, снижается с достижением нормы к 14-м суткам [22], при проведении гипотермии снижается быстрее [20].
Также выявлена важная прогностическая роль протеинов S100 и S100B в крови и мочи новорожденного. По данным ряда статей, при превышении уровня в крови 12 нг/мл белка S100 и 1,6 нг/мл белка S100B имеется неблагоприятный исход ГИЭ. Медиана прогностически важного уровня S100B в моче составляет 0,23 нг/мл при благоприятном и 0,28 при неблагоприятном исходе. Кинетика S100B в первые дни жизни также может играть важную прогностическую роль. Нарастание в динамике концентрации протеина S100B в моче от 0-го к 72-му часу жизни имеет неблагоприятное прогностическое значение, в противоположность снижения у группы новорожденных, не имеющих неблагоприятного исхода [26, 27].
Основной белок миелина
Основной белок миелина (ОБМ, myelin bask protein, MBP) - один из белков миелиновой оболочки ЦНС. Миелин характеризуется высоким содержанием протеинов (2530%), состоящих из 342 различных белков. Основной белок протеина (ОБП) относится ко второму по распространенности после миелин-ассоциированного протеина белку центральной (35%) и периферической (15-20%) нервной системы, характеризуется высоким содержанием (около 25%) основных (катионных) аминокислот. У человека встречаются 3 изоформы данного белка с молекулярной массой 17,5, 18,5 и 21,5 кДа.
В формировании и поддержании миелинового слоя принимает участие олигодедроглия, на основании этого ОБМ относят к глиальным маркерам. При фокальном инфаркте мозга ОБП может служить маркером субкортикального поражения ЦНС. Уровень ОБМ крови повышается при внутричерепных кровоизлияниях, опухолях ЦНС, ишемическом инсульте, травмах [43].
На основании ограниченного количества работ известно, что уровень ОБМ в крови и ликворе у новорожденных с НЭК
повышается в течение первых 24 ч жизни и коррелирует с тяжестью последнего. В динамике к концу периода ново-рожденности уровень ОБМ снижается, кроме недоношенных и новорожденных детей с текущим инфекционным процессом [44-46].
Глиальный фибриллярный кислый протеин
Глиальный фибриллярный кислый протеин (GLiaL fibrillar acid protein, GFAP) относится к промежуточным филаментам цитоскелета, характерен только для астроцитов, в большей степени фибриллярных, известен еще как астроцитспеци-фичный церебропротеин (астропротеин). Незначительное количество GFAP обнаружено в хрусталике глаза, шваннов-ских и тестикулярных клетках Лейдига, звездчатых клетках печени и поджелудочной железы, энтеральной глии, подоци-тах, мезангиальных клетках и хондроцитах.
Уровень GFAP повышается в крови и ликворе при черепно-мозговых травмах, постреанимационном повреждении мозга, ишемическом инсульте [43], а также ГИЭ у новорожденных [47-49].
Уровень GFAP у неврологически здоровых новорожденных в пуповинной крови, по данным С. Ennen, повышается до 0,2 нг/мл. У детей с перинатальным поражением головного мозга он превышает 0,2 нг/мл, точка отсечки высокого риска патологических изменений на МРТ головного мозга - 0,15 нг/мл. Также выявлена прогностическая роль: медиана уровня GFAP в группе детей с летальным исходом составляет 0,61 нг/мл; в группе детей, имеющих бульбар-ные расстройства при выписке, - 0,26+0,1 нг/мл; у детей, вскармливаемых через соску, - 0,04+0,06 нг/мл [47]. Данные М. BLennow тоже подтверждают повышение уровня GFAP у детей с перенесенной асфиксией по сравнению с контрольной группой, а также корреляцию с тяжестью энцефалопатии [49].
У недоношенных новорожденных, перенесших и не перенесших асфиксию, уровень GFAP в ликворе одинаковый (до 0,7 и 0,56 нг/мл соответственно), но по прошествии 1 дня жизни уровень в группе недоношенных с развившейся перивентрикулярной лейкомаляцией достоверно выше (до 1,03 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (до 0,06 нг/мл) [48]. Постепенное высвобождение GFAP в ликвор описано и у взрослых пациентов, перенесших ише-мический инсульт, с достижением максимальной концентрации к 2-4-му дню жизни [50].
Убиквитин С-терминальная гидролаза L1
Убиквитин карбоксил-терминальная гидролаза L1 (Ubiqitin С-terminaL Hydrolase L1, UCHL-1) - один из ферментов де-убиквитинизирующей системы, участвующей в регуляции внутриклеточных белков путем отщепления сигнального протеина убиквитина. UCH-L1 - нейронспецифичный белок, концентрируется в дендритах, составляет 1-5% от тотального растворимого протеина клетки, известен еще как протеиновый генный продукт 9,5 (PGP 9.5). При мутации гена,
Таблица 3. Уровень Б100 (нг/мл) в крови, моче и ликворе у новорожденных и детей
Биожидкость Уровень Тип значения
Уровень Э100 у неврологически здоровых детей
Неселективный (Э100)
Пуповинная кровь 1,62, артериальная Среднее значение у здоровых новорожденных [24]
1,36, венозная
Кровь 0,33-0,66 Значение у здоровых детей [28]
0,87±0,07 Среднее значение у здоровых доношенных новорожденных [22]
Пуповинная кровь 1,1, артериальная Средний уровень у здоровых новорожденных детей [9]
0,98, венозная
Пуповинная кровь на 2-й час жизни 1,6 Средний уровень у неврологически здоровых доношенных [29]
2,9 Средний уровень у неврологически здоровых доношенных или с легкой степенью ГИЭ [29]
Ликвор 1,5 Средний уровень у детей в возрасте 1 год [10]
Селективный (Э100В)
Кровь 0,3 Среднее значение у здоровых детей [30]
Пуповинная артериальная кровь 1,05 Средний уровень в контрольной группе [31]
Пуповинная кровь 1,31±0,64 Средний уровень у неврологически здоровых недоношенных новорожденных [32]
0,47±0,35 Средний уровень у неврологически здоровых доношенных новорожденных [32]
1,14±0,69 Средний уровень у новорожденных (доношенных и недоношенных) женского пола [32]
0,75±0,51 Средний уровень у новорожденных (доношенных и недоношенных) мужского пола [32]
Кровь 1,79 Средний уровень у здоровых доношенных новорожденных [25]
Пуповинная кровь 0,59±0,06 Среднее значение у здоровых доношенных новорожденных [33]
Моча <1,0 Уровень у детей без серьезных медицинских проблем [34]
Первая моча 0,1 Медиана у здоровых новорожденных [27]
Моча 6,8 У детей с ЭНМТ (24-28 нед) в 1-е сутки жизни [34]
0,7±0,23 Среднее значение у здоровых доношенных новорожденных [35]
Уровень у новорожденных с поражением ЦНС Неселективный (Э100)
Кровь 2,35±0,02 Среднее значение у доношенных новорожденных с ГИЭ [22]
Пуповинная кровь на 2-й час жизни Пуповинная кровь 2,9 - без или с легкой ГИЭ 17,0 - со среднетяжелой или тяжелой ГИЭ 2,9 - легкая ГИЭ 3,9 - среднетяжелая ГИЭ 17,9 - тяжелая ГИЭ Средний уровень у доношенных [29] Средний уровень у детей с ГИЭ [36]
Селективный (Э100В)
Пуповинная 1,98 Средний уровень у новорожденных с развившейся ГИЭ [31]
артериальная кровь 1,72 - легкая ГИЭ 3,61 - среднетяжелая и тяжелая ГИЭ Средний уровень различных степеней ГИЭ у новорожденных [31]
Пуповинная кровь 2,40 ± 0,21 - с мекониальными околоплодными водами; 2,43 ± 0,29 - с чистыми околоплодными водами Уровень у доношенных детей с мекониальными и чистыми околоплодными водами. У обеих групп уровень ВЕ (избыток или дефицит оснований) в норме [37]
4,6±2,1 Среднее значение у доношенных новорожденных, перенесших среднетяжелую и тяжелую асфиксию [33]
Кровь 3,7 - легкая ГИЭ 3,7 - среднетяжелая ГИЭ 4,6 - тяжелая ГИЭ Средний уровень у доношенных новорожденных с ГИЭ на 1-е сутки [38]
Моча в 1-е сутки жизни 28,1-28,4 Пиковая концентрация у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию [34]
Первая моча 0,41 Точка отсечки развития ГИЭ [39]
Окончание табл. 3
Биожидкость Уровень Тип значения
Прогностическая роль Э100
Неселективный (Э100)
Кровь >12 Точка отсечки неблагоприятного прогноза (смерти или ДЦП) [40]
Селективный (Э100В)
Кровь >10 Предиктор развития ДЦП [41]
0,85 Среднее значение у детей после черепно-мозговой травмы с нормальным исходом [30]
3,6 Среднее значение у детей после черепно-мозговой травмы с неблагоприятным исходом [30]
>2,0 Точка отсечки прогностически неблагоприятного исхода [30]
Кровь, 0 ч от начала терапевтической гипотермии 1,6 Точка отсечки риска развития неблагоприятного исхода после ГИЭ (гибели, выраженного неврологического дефицита/изменений на МРТ) [20]
Первая моча 0,23 Медиана с благоприятным исходом у доношенных с ГИЭ [27]
3 Медиана у доношенных с ГИЭ с неблагоприятным исходом [27]
>1,0 Точка отсечки прогноза неонатальной постасфиктической смерти [27]
0,28 Тоска отсечки прогнозирования неблагоприятного исхода к 12-месячному возрасту после перенесенной ГИЭ [26]
Моча 0,47 Точка отсечки прогнозирования развития ГИЭ [42]
Расшифровку аббревиатур см. в тексте.
кодирующего убиквитингидролазы, в клетке происходит накопление дефектных белков с последующим развитием нейродегенеративного состояния.
Ввиду своей нейротропности UCHL-1 в настоящее время рассматривается как перспективный маркер поражения мозговой ткани. Выявлено повышение его уровня при черепно-мозговой травме, нейроэктодермальных и прочих опухолях, а также при ГИЭ [51-53].
В настоящее время известно 3 работы, исследующие изменение уровня UCH-L1 у новорожденных. При развитии ГИЭ уровень UCH-L1 повышается в первые 72 ч жизни по сравнению с контрольной группой (2,1±1,3 нг/мл), достигая у пациентов с летальным исходом 10,8 нг/мл в первые 6 ч жизни и 87-170 нг/мл в возрасте старше 6 ч жизни. Уровень UCH-L1 коррелирует с тяжестью неонатальной энцефалопатии, а также обладает прогностической ценностью неврологических последствий (медиана 1,88 нг/мл при нормальном исходе и 2,38 нг/мл при неблагоприятном). В динамике при тяжелой и среднетяжелой ГИЭ уровень UCH-L1 снижается (медиана 2,6 нг/мл при рождении и 0,5 нг/мл на 84-96-й час жизни), в отличие от легкой формы, где аналогичной динамики не наблюдается (1,3 нг/мл при рождении и 0,9 нг/мл на 84-96-й час жизни) [51-53].
Фосфорилированный аксональный нейрофиламент, тяжелая цепь (pNF-H)
Фосфорилированный аксональный нейрофиламент, тяжелая цепь (phosphoryLated neurofilament heavy chain, pNF-H, neurofilament-200) - один из белков цитоскелета, относящийся к IV типу промежуточных филаментов. Фосфорили-рованная форма тяжелого белка нейрофиламентов (pNF-H) находится только в аксонах нейроцитов, в связи с чем его используют как маркер аксонального повреждения.
Имеются данные о более поздней экспрессии тяжелой цепи по сравнению с легкой и средней цепями в развивающемся мозге, что вкупе с поздним фосфорилированием в процессе онтогенеза обусловливает более низкое содержание pNF-H в ткани головного мозга новорожденных и, возможно, более низкое содержание в крови и ликворе при поражении головного мозга [54].
Имеются данные о повышении уровня pNF-H у больных с наследственной оптической нейропатией Лебера, при рассеянном склерозе, спинальной травме, субарахноидальном кровоизлиянии, болезни Альцгеймера, а также черепно-мозговой травме у детей и взрослых [52].
Пилотное исследование у новорожденных, перенесших асфиксию, выявило повышение уровня pNF-H в крови и корреляцию с тяжестью ГИЭ и изменениями на магнитно-резонансной томографии (МРТ). Медиана уровня pNF-H в группе детей с развившейся ГИЭ составила 0,44 нг/мл по сравнению с 0,015 нг/мл контрольной группы. Точка отсечки развития ГИЭ составила 0,71 нг/мл. Пиковое значение у погибшего ребенка достигало 5,15 нг/мл [52].
Тау-протеин (тепловой протеин)
Тау-протеин - нейрональный протеин, относящийся к классу белков, ассоциированных с микротрубочками (БАМ, microtubule-associated proteins, MAPs), играющий важную роль в их стабилизации, процессах нейронального роста и развития, а также проведения нервного импульса [55]. Считается, что тау-протеин - аксонспецифичный белок, хотя имеются данные о выявлении фосфорилированных форм в соматодендритном пространстве.
При патологии ЦНС с разрушением белого вещества происходит выделение тау-протеина с повышением его уровня в сыворотке. Известно, что уровень тау-протеина повы-
шен у пациентов, имеющих неблагоприятный неврологический исход после перенесенного ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы [56].
Исследования, касающиеся изменение уровня тау-протеина у новорожденных, дают противоречивые данные. Одни исследования не выявляют повышения уровня тау-протеина при развитии энцефалопатии по сравнению с контрольной группой [57], в то время как другие отмечают повышение, а также корреляцию его уровня на 3-й и 7-й день жизни с неблагоприятным неврологическим исходом [56, 58, 59].
Нормативные показатели неизвестны. В исследовании Р. LiLiang и соавт. средний уровень в группе с хорошим исходом составил 51,6+81,5 пг/мл по сравнению с 436,2+473,6 пг/мл в группе с неблагоприятным исходом. Повышение уровня тау-протеина выше 114,5 пг/мл имело неблагоприятный неврологический прогноз с чувствительностью 88% и специфичностью 94% [56].
Заключение
Несмотря на перспективность и длительную историю изучения нейромаркеров, отсутствует их текущее клиниче-
ское применение. Для введения в клиническую практику необходимо решить ряд вопросов, таких как подбор наиболее подходящего для использования в неонатологии ней-ромаркера и выявление его референсных величин, унификация лабораторных показателей диагностических тестов разных производителей.
Для выбора подходящего нейромаркера необходимо быстрое повышение его концентрации в биологических жидкостях при поражении ЦНС у новорожденных, что требует знания их кинетики. Так, имеются данные об отсроченном повышении концентрации НСЕ и GFAP (18-96 ч) в крови у взрослых пациентов, перенесших инсульт [60]. Для снижения инвазивности необходимо стремиться к использованию биомаркеров, выявляемых в моче или слюне.
Помимо вышеперечисленных вопросов использования нейромаркеров остается неясным вопрос о позиционировании роли нейромаркеров в клинической практике ограничить круг клинических ситуаций, в которых необходимо использование нейромаркеров. С целью прояснения данного вопроса необходимо создать рабочую группу для сбора, упорядочивания и анализа всех имеющихся на настоящий момент данных.
Финансирование. Финансовой поддержки не было.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Задворнов Алексей Анатольевич - врач - анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных МАУЗ «Детская городская клиническая больница» № 5 г. Кемерово E-mail: air.42@ya.ru
Голомидов Александр Владимирович - врач - анестезиолог-реаниматолог, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных МАУЗ «Детская городская клиническая больница» № 5 г. Кемерово E-mail: alex_oritn@mail.ru
Григорьев Евгений Валерьевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово E-mail: grigorievev@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Volpe J.J. Neurology of Newborn. 5th ed. Philadelphia : W.B. Saunders, 2008. 1120 p.
2. Cuestas R.A. Jr. Creatine kinase isoenzymes in high-risk infants // Pediatr. Res. 1980. Vol. 14, N 8. P. 935-938.
3. Nagdyman N., Grimmer I., Scholz T., Muller C. et al. Predictive value of brain-specific proteins in serum for neurodevelopmental outcome after birth asphyxia // Pediatr. Res. 2003. Vol. 54, N 2. P. 270-275.
4. Primhak R.A., Simmonds E. First day serum creatine kinase BB isoenzyme in high-risk infants // Eur. J. Pediatr. 1991. Vol. 150, N 4. P. 271-273.
5. Laboda H.M., Britton V. Creatinc kinase isoenzyme activity in human placenta and in serum of women in labor // Clin. Chem. 1977. Vol. 23, 7. P. 1329-1332.
6. Fernandez F., Verdu A., Quero J., Perez-Higueras A. Serum CPK-BB isoenzyme in the assessment of brain damage in asphyctic term infants // Acta Paediatr. Scand. 1987. Vol. 76, N 6. P. 914-918.
7. Kintzel K., Sonntag J., Strauss E., Obladen M. Neuron-specific enolase: reference values in cord blood // Clin. Chem. Lab. Med. 1998. Vol. 36, N 4. P. 245-247.
8. Abbasoglu A., Sarialioglu F., Yazici N., Bayraktar N. et al. Serum neuron-specific enolase levels in preterm and term newborns and in infants 1-3 months of age // Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 56, N 2. P. 114-119.
9. Amer-Wahlin I., Herbst A., Lindoff C., Thorngren-Jerneck K. et al. Brain-specific NSE and S-100 proteins in umbilical blood after normal delivery // Clin. Chim. Acta. 2001. Vol. 304, N 1-2. P. 57-63.
10. van Engelen B.G., Lamers K.J., Gabreels F.J., Wevers R.A. et al. Age-related changes of neuron-specific enolase, S-100 protein, and myelin basic protein concentrations in cerebrospinal fluid // Clin. Chem. 1992. Vol. 38, N 6. P. 813-816.
11. Thornberg E., Thiringer K., Hagberg H., Kjellmer I. Neuron specific enolase in asphyxiated newborns: association with encephalopathy and cerebral function monitor trace // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1995. Vol. 72, N 1. P. 39-42.
12. Giuseppe D., Sergio C., Pasqua B., Giovanni L.V. et at Perinatal asphyxia in preterm neonates leads to serum changes in protein S-100 and neuron specific enolase // Curr. Neurovasc. Res. 2009. Vol. 6, N 2. P. 110-116.
13. Sun J., Li J., Cheng G., Sha B. et al. Effects of hypothermia on NSE and S-100 protein levels in CSF in neonates following hypoxic/ ischaemic brain damage // Acta Paediatr. 2012. Vol. 101, N 8. P. 316320.
14. Suzuki Y., Toribe Y., Goto M., Kato T. et al. Serum and CSF neuron-specific enolase in patients with West syndrome // Neurology. 1999. Vol. 53, N 8. P. 1761-1764.
15. Inoue S. A clinical study on neuron-specific enolase activities in cerebrospinal fluid of neonates // No To Hattatsu. 1992. Vol. 24, N 6. P. 548-553.
16. Rodriguez-Nunez A., Cid E., Eiris J., Rodriguez-Garcia J. et al. Neuron-specific enolase levels in the cerebrospinal fluid of neurologi-cally healthy children // Brain Dev. 1999. Vol. 21, N 1. P. 16-19.
17. Verdu Perez A., Falero M.P., Arroyos A., Estevez F. et al. Blood neuronal specific enolase in newborns with perinatal asphyxia // Rev. Neurol. 2001. Vol. 32, N 8. P. 714-717.
18. Celtik C., Acunas B., Oner N., Pala 0. Neuron-specific enolase as a marker of the severity and outcome of hypoxic ischemic encephalopathy // Brain Dev. 2004. Vol. 26, N 6. P. 398-402.
19. Costantine M.M., Weiner S.J., Rouse D.J., Hirtz D.G. et al. Umbilical cord blood biomarkers of neurologic injury and the risk of cerebral palsy or infant death // Int. J. Dev. Neurosci. 2011. Vol. 29, N 8. P. 917-922.
20. Massaro A.N., Chang T., Kadom N., Tsuchida T. et al. Biomarkers of brain injury in neonatal encephalopathy treated with hypothermia // J. Pediatr. 2012. Vol. 161, N 3. P. 434-440.
21. Inoue S., Takahashi H., Kaneko K. The fluctuations of neuron-specific enolase (NSE) levels of cerebrospinal fluid during bacterial meningitis: the relationship between the fluctuations of NSE levels and neurological complications or outcome // Acta Paediatr. Jpn. 1994. Vol. 36, N 5. P. 485-488.
22. Голосная Г.С., Петрухин А.С., Маркевич К.А., Трифонова О.Е. Изменение уровня белка S100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС // Педиатрия. 2004. Т. 83, № 1. С. 1-6.
23. Gazzolo D., Vinesi P., Bartocci M., Geloso M.C. et al. Elevated S100 blood level as an early indicator of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Correlation with cerebral Doppler velocimetry // J. Neurol. Sci. 1999. Vol. 170, N 1. P. 32-35.
24. Wirds J.W., Duyn A.E., Geraerts S.D., Preijer E. et al. S100 protein content of umbilical cord blood in healthy newborns in relation to mode of delivery // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003. Vol. 88, N 1. P. 67-69.
25. Portela L.V., Tort A.B., Schaf D.V., Ribeiro L. et al. The serum S100B concentration is age dependent // Clin. Chem. 2002. Vol. 48, N 6. P. 950-952.
26. Gazzolo D., Marinoni E., Di Iorio R., Bruschettini M. et al. Measurement of urinary S100B protein concentrations for the early identification of brain damage in asphyxiated full-term infants // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. Vol. 157, N 12. P. 1163-1168.
27. Gazzolo D., Frigiola A., Bashir M., Iskander I. et al. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in full-term asphyxiated newborns to predict neonatal death // PLoS One. 2009. Vol. 4, N 2. Article ID 4298.
28. Maschmann J., Heinemann M.K., Ziemer G., Speer C.P. Evaluation of protein S100 serum concentrations in healthy newborns and seven newborns with perinatal acidosis // Acta Paediatr. 2000. Vol. 89, N 5. P. 553-555.
29. Nagdyman N., Komen W., Ko H.K., Muller C. et al. Early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathy after birth asphyxia // Pediatr. Res. 2001. Vol. 49, N 4. P. 502-506.
30. Spinella P.C., Dominguez T., Drott H.R., Huh J. et al. S-100beta protein-serum levels in healthy children and its association with outcome in pediatric traumatic brain injury // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31, N 3. P. 939-945.
31. Qian J., Zhou D., Wang Y.W. Umbilical artery blood S100beta protein: a tool for the early identification of neonatal hypoxic-isch-emic encephalopathy // Eur. J. Pediatr. 2009. Vol. 168, N 1. P. 71-77.
32. Gazzolo D., Vinesi P., Marinoni E., Di Iorio R. et al. S100B protein concentrations in cord blood: correlations with gestational age in term and preterm deliveries // Clin. Chem. 2000. Vol. 46, N 7. P. 998-1000.
33. Андреева Н.Г. Белок S100B как маркер перинатального поражения ЦНС у новорожденных детей // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2012. № 4 (40). С. 276-278.
34. Ruetzler K., Buhrer C., Grimmer I., Muller C. et al. Urinary S-100B concentrations in term and preterm infants at risk for brain damage // Biol. Neonate. 2006. Vol. 89, N 4. P. 260-264.
35. Gazzolo D., Bruschettini M., Lituania M., Serra G. et al. S100b protein concentrations in urine are correlated with gestational age in healthy preterm and term newborns // Clin. Chem. 2001. Vol. 47, N 6. P. 1132-1133.
36. Soliman A.M., Al-Gendy R.A., Hanaa A.M. Hypoxic-ischemig encephalopathy in term neonates: early biochemical indicators // Aust. J. Basic Appl. Sci. 2011. Vol. 5, N 5. P. 82-87.
37. Hizli D., Altinbas S.K., Kosus A., Kosus N. et al. Cord blood S100B levels in low-risk term pregnancies with meconium-stained amniotic fluid // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013. Vol. 26, N 3. P. 233-236.
38. Martins R.O., Rotta N.T., Portela L.V., Souza D.O. S100B protein related neonatal hypoxia // Arq. Neuropsiquiatr. 2006. Vol. 64, N 1. P. 24-29.
39. Gazzolo D., Marinoni E., Di Iorio R., Bruschettini M. et al. Urinary S100B protein measurements: A tool for the early identification of hypoxic-ischemic encephalopathy in asphyxiated full-term infants // Crit. Care Med. 2004. Vol. 32, N 1. P. 131-136.
40. Thorngren-Jerneck K., Alling C., Herbst A., Amer-Wahlin I. et al. S100 protein in serum as a prognostic marker for cerebral injury in term newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy // Pediatr. Res. 2004. Vol. 55, N 3. P. 406-412.
41. Murabayashi M., Minato M., Okuhata Y., Makimoto M. et al. Kinetics of serum S100B in newborns with intracranial lesions // Pediatr. Int. 2008. Vol. 50, N 1. P. 17-22.
42. Liu L., Zheng C.X., Peng S.F., Zhou H.Y. et al. Evaluation of urinary S100B protein level and lactate/creatinine ratio for early diagnosis and prognostic prediction of neonatal hypoxic-ischemic en-cephalopathy // Neonatology. 2010. Vol. 97, N 1. P. 41-44.
43. Brouns R., De Vil B., Cras P., De Surgeloose D. Et al. Neuro-biochemical markers of brain damage in cerebrospinal fluid of acute ischemic stroke patients // Clin. Chem. 2010. Vol. 56, N 3. P. 451-458.
44. Garcia-Alix A., Cabanas F., Pellicer A., Hernanz A. et al. Neuron-specific enolase and myelin basic protein: relationship of cerebro-
spinal fluid concentrations to the neurologic condition of asphyxiated full-term infants // Pediatrics. 1994. Vol. 93, N 2. P. 234-240.
45. Дидманидзе Т.Д. Динамика показателей нейрон-специфичной енолазы и миелин-основного белка у детей с перинатальными поражениями ЦНС : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003.
46. Баканов М.И, Алатырцев В.В, Гончарова О.В., Дидманидзе Т.Д. и др. Клинико-диагностическое значение енолазы и основного белка миелина у новорожденных с перинатальными гипокси-ческими поражениями ЦНС // Рос. педиатр. журн. 2003. Т. 6, № 4. С. 19-23.
47. Ennen C.S., Huisman T.A., Savage W.J., Northington F.J. et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy treated with whole-body cooling // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205, N 3. P. 251-257.
48. Stewart A., Tekes A., Huisman T.A., Jennings J.M. et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for periventricular white matter injury // Am. J. Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 209, N 1. P. 27. e1-7.
49. Blennow M., Hagberg H., Rosengren L. Glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid: a possible indicator of prognosis in full-term asphyxiated newborn infants? // Pediatr. Res. 1995. Vol. 37, N 3. P. 260-264.
50. Herrmann M., Vos P., Wunderlich M.T., de Bruijn C.H. et al. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: a comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein // Stroke. 2000. Vol. 31, N 11. P. 2670-2677.
51. Massaro A.N., Jeromin A., Kadom N., Vezina G. et al. Serum biomarkers of MRI brain injury in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy treated with whole-body hypothermia: a pilot study // Pediatr. Crit. Care Med. 2013. Vol. 14, N 3. P. 310-317.
REFERENCES
1. Volpe J.J. Neurology of newborn. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2008: 1120 p.
2. Cuestas R.A. Jr. Creatine kinase isoenzymes in high-risk infants. Pediatr Res. 1980; 14 (8): 935-8.
3. Nagdyman N., Grimmer I., Scholz T., Muller C., et al. Predictive value of brain-specific proteins in serum for neurodevelopmental outcome after birth asphyxia. Pediatr Res. 2003; 54 (2): 270-5.
4. Primhak R.A., Simmonds E. First day serum creatine kinase BB isoenzyme in high-risk infants. Eur J Pediatr. 1991; 150 (4): 271-3.
5. Laboda H.M., Britton V. Creatinc kinase isoenzyme activity in human placenta and in serum of women in labor. Clin Chem. 1977; 23 (7): 1329-32.
6. Fernandez F., Verdu A., Quero J., Perez-Higueras A. Serum CPK-BB isoenzyme in the assessment of brain damage in asphyctic term infants. Acta Paediatr Scand. 1987; 76 (6): 914-8.
7. Kintzel K., Sonntag J., Strauss E., Obladen M. Neuron-specific enolase: reference values in cord blood. Clin Chem Lab Med. 1998; 36 (4): 245-7.
8. Abbasoglu A., Sarialioglu F., Yazici N., Bayraktar N., et al. Serum neuron-specific enolase levels in preterm and term newborns and in infants 1-3 months of age. Pediatr Neonatol. 2015; 56 (2): 114-9.
9. Amer-Wahlin I., Herbst A., Lindoff C., Thorngren-Jerneck K., et al. Brain-specific NSE and S-100 proteins in umbilical blood after normal delivery. Clin Chim Acta. 2001; 304 (1-2): 57-63.
52. Douglas-Escobar M., Yang C., Bennett J., Shuster J. et al. A pilot study of novel biomarkers in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatr. Res. 2010. Vol. 68, N 6. P. 531-536.
53. Chalak L.F., Sanchez P.J., Adams-Huet B., Laptook A.R. et al. Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermia therapy // J. Pediatr. 2014. Vol. 164, N 3. P. 468-474. e1.
54. Carden M.J., Trojanowski J.Q., Schlaepfer W.W., Lee V.M. Two-stage expression of neurofilament polypeptides during rat neurogenesis with early establishment of adult phosphorylation patterns // J. Neurosci. 1987. Vol. 7, N 11. P. 3489-3504.
55. Brandt R. The tau proteins in neuronal growth and development // Front. Biosci. 1996. Vol. 1, N 1. P. 118-130.
56. Liliang P.C., Liang C.L., Weng H.C., Lu K. et al. Tau proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury // J. Surg. Res. 2010. Vol. 160, N 2. P. 302-307.
57. Liu F., Yang S., Du Z., Guo Z. Dynamic changes of cerebral-specific proteins in full-term newborns with hypoxic-ischemic encepha-lopathy // Cell Biochem. Biophys. 2013. Vol. 66, N 2. P. 389-396.
58. Tsukahara H., Fujii Y., Matsubara K., Yamada M. et al. Prognostic value of brain injury biomarkers in acute encephalitis/encepha-lopathy // Pediatr. Int. 2013. Vol. 55, N 4. P. 461-464.
59. Takahashi K., Hasegawa S., Maeba S., Fukunaga S. et al. Serum tau protein level serves as a predictive factor for neurological prognosis in neonatal asphyxia // Brain Dev. 2014. Vol. 36, N 8. P. 670-675.
60. Herrmann M., Vos P., Wunderlich M.T., de Bruijn C.H. et al. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: a comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein // Stroke. 2000. Vol. 31, N 11. P. 2670-2677.
10. van Engelen B.G., Lamers K.J., Gabreels F.J., Wevers R.A., et al. Age-related changes of neuron-specific enolase, S-100 protein, and myelin basic protein concentrations in cerebrospinal fluid. Clin Chem. 1992; 38 (6): 813-6.
11. Thornberg E., Thiringer K., Hagberg H., Kjellmer I. Neuron specific enolase in asphyxiated newborns: association with encephalopathy and cerebral function monitor trace. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995; 72 (1): 39-42.
12. Giuseppe D., Sergio C., Pasqua B., Giovanni L.V., et al. Perinatal asphyxia in preterm neonates leads to serum changes in protein S-100 and neuron specific enolase. Curr Neurovasc Res. 2009; 6 (2): 110-6.
13. Sun J., Li J., Cheng G., Sha B., et al. Effects of hypothermia on NSE and S-100 protein levels in CSF in neonates following hypoxic/ ischaemic brain damage. Acta Paediatr. 2012; 101 (8): 316-20.
14. Suzuki Y., Toribe Y., Goto M., Kato T., et al. Serum and CSF neuron-specific enolase in patients with West syndrome. Neurology. 1999; 53 (8): 1761-4.
15. Inoue S. A clinical study on neuron-specific enolase activities in cerebrospinal fluid of neonates. No To Hattatsu. 1992; 24 (6): 548-53.
16. Rodriguez-Nunez A., Cid E., Eiris J., Rodriguez-Garcia J., et al. Neuron-specific enolase levels in the cerebrospinal fluid of neurologi-cally healthy children. Brain Dev. 1999; 21 (1): 16-9.
17. Verdu Perez A., Falero M.P., Arroyos A., Estevez F., et al. Blood neuronal specific enolase in newborns with perinatal asphyxia. Rev Neurol. 2001; 32 (8): 714-7.
18. CeLtik C., Acunas B., Oner N., Pala O. Neuron-specific enolase as a marker of the severity and outcome of hypoxic ischemic encephalopathy. Brain Dev. 2004; 26 (6): 398-402.
19. Costantine M.M., Weiner S.J., Rouse D.J., Hirtz D.G., et al. Umbilical cord blood biomarkers of neurologic injury and the risk of cerebral palsy or infant death. Int J Dev Neurosci. 2011; 29 (8): 917-22.
20. Massaro A.N., Chang T., Kadom N., Tsuchida T., et al. Biomarkers of brain injury in neonatal encephalopathy treated with hypothermia. J Pediatr. 2012; 161 (3): 434-40.
21. Inoue S., Takahashi H., Kaneko K. The fluctuations of neuron-specific enolase (NSE) levels of cerebrospinal fluid during bacterial meningitis: the relationship between the fluctuations of NSE levels and neurological complications or outcome. Acta Paediatr Jpn. 1994; 36 (5): 485-8.
22. Golosnaja G.S., Petruhin A.S., Markevich K.A., Trifonova O.E. Changes in the level of protein S100 in newborns with perinatal hypoxic lesions of the central nervous system. Pediatriya [Pediatrics]. 2004; 83 (1): 1-6. (in Russian)
23. Gazzolo D., Vinesi P., Bartocci M., Geloso M.C., et al. Elevated S100 blood level as an early indicator of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Correlation with cerebral Doppler velocimetry. J Neurol Sci. 1999; 170 (1): 32-5.
24. Wirds J.W., Duyn A.E., Geraerts S.D., Preijer E., et al. S100 protein content of umbilical cord blood in healthy newborns in relation to mode of delivery. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003; 88 (1): 67-9.
25. Portela L.V., Tort A.B., Schaf D.V., Ribeiro L., et al. The serum S100B concentration is age dependent. Clin Chem. 2002; 48 (6): 950-2.
26. Gazzolo D., Marinoni E., Di Iorio R., Bruschettini M., et al. Measurement of urinary S100B protein concentrations for the early identification of brain damage in asphyxiated full-term infants. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003; 157 (12): 1163-8.
27. Gazzolo D., Frigiola A., Bashir M., Iskander I., et al. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in full-term asphyxiated newborns to predict neonatal death. PLoS One. 2009; 4 (2): 4298.
28. Maschmann J., Heinemann M.K., Ziemer G., Speer C.P. Evaluation of protein S100 serum concentrations in healthy newborns and seven newborns with perinatal acidosis. Acta Paediatr. 2000; 89 (5): 553-5.
29. Nagdyman N., Komen W., Ko H.K., Muller C., et al. Early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathy after birth asphyxia. Pediatr Res. 2001; 49 (4): 502-6.
30. Spinella P.C., Dominguez T., Drott H.R., Huh J., et al. S-100beta protein-serum levels in healthy children and its association with outcome in pediatric traumatic brain injury. Crit Care Med. 2003; 31 (3): 939-45.
31. Qian J., Zhou D., Wang Y.W. Umbilical artery blood S100beta protein: a tool for the early identification of neonatal hypoxic-isch-emic encephalopathy. Eur J Pediatr. 2009; 168 (1): 71-7.
32. Gazzolo D., Vinesi P., Marinoni E., Di Iorio R., et al. S100B protein concentrations in cord blood: correlations with gestational age in term and preterm deliveries. Clin Chem. 2000; 46 (7): 998-1000.
33. Andreeva N.G. S100B protein as a marker of perinatal lesions of the central nervous system in newborn infants. Vestnik Rossijskoy Voenno-medicinskoy akademii . 2012; 4 (40): 276-8. (in Russian)
34. Ruetzler K., Buhrer C., Grimmer I., Muller C., et al. Urinary S-100B concentrations in term and preterm infants at risk for brain damage. Biol Neonate. 2006; 89 (4): 260-4.
35. Gazzolo D., Bruschettini M., Lituania M., Serra G., et al. S100b protein concentrations in urine are correlated with gestational age in healthy preterm and term newborns. Clin Chem. 2001; 47 (6): 1132-3.
36. Soliman A.M., Al-Gendy R.A., Hanaa A.M. Hypoxic-ischemig encephalopathy in term neonates: early biochemical indicators. Aust J Basic Appl Sci. 2011; 5 (5): 82-7.
37. Hizli D., Altinbas S.K., Kosus A., Kosus N., et al. Cord blood S100B levels in low-risk term pregnancies with meconium-stained amniotic fluid. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013; 26 (3): 233-6.
38. Martins R.O., Rotta N.T., Portela L.V., Souza D.O. S100B protein related neonatal hypoxia. Arq Neuropsiquiatr. 2006; 64 (1): 24-9.
39. Gazzolo D., Marinoni E., Di Iorio R., Bruschettini M., et al. Urinary S100B protein measurements: A tool for the early identification of hypoxic-ischemic encephalopathy in asphyxiated full-term infants. Crit Care Med. 2004; 32 (1): 131-6.
40. Thorngren-Jerneck K., Alling C., Herbst A., Amer-Wahlin I., et al. S100 protein in serum as a prognostic marker for cerebral injury in term newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy. Pe-diatr Res. 2004; 55 (3): 406-12.
41. Murabayashi M., Minato M., Okuhata Y., Makimoto M., et al. Kinetics of serum S100B in newborns with intracranial lesions. Pediatr Int. 2008; 50 (1): 17-22.
42. Liu L., Zheng C.X., Peng S.F., Zhou H.Y., et al. Evaluation of urinary S100B protein level and lactate/creatinine ratio for early diagnosis and prognostic prediction of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Neonatology. 2010; 97 (1): 41-4.
43. Brouns R., De Vil B., Cras P., De Surgeloose D., et al. Neuro-biochemical markers of brain damage in cerebrospinal fluid of acute ischemic stroke patients. Clin Chem. 2010; 56 (3): 451-8.
44. Garcia-Alix A., Cabanas F., Pellicer A., Hernanz A., et al. Neuron-specific enolase and myelin basic protein: relationship of cerebrospinal fluid concentrations to the neurologic condition of asphyxiated full-term infants. Pediatrics. 1994; 93 (2): 234-40.
45. Didmanidze T.D. Dynamics of the neuron-specific enolase and myelin basic protein in children with perinatal lesions of the central nervous system: Atoabstract of Diss. Moscow, 2003. (in Russian)
46. Bakanov M.I, Alatyrcev V.V, Goncharova O.V., Didmanidze T.D., et al. Clinical diagnostic value of enolase and myelin basic protein in infants with perinatal hypoxic CNS lesions. Rossijskiy pediatricheskiy zhurnal [Russian Journal of Pediatrics]. 2003; 6 (4): 19-23. (in Russian)
47. Ennen C.S., Huisman T.A., Savage W.J., Northington F.J., et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-isch-emic encephalopathy treated with whole-body cooling. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205 (3): 251-7.
48. Stewart A., Tekes A., Huisman T.A., Jennings J.M., et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for periventricular white matter injury. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209 (1): 27.e1-7.
49. Blennow M., Hagberg H., Rosengren L. Glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid: a possible indicator of prognosis in full-term asphyxiated newborn infants? Pediatr Res. 1995; 37 (3): 260-4.
50. Herrmann M., Vos P., Wunderlich M.T., de Bruijn C.H., et al. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: a comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein. Stroke. 2000; 31 (11): 2670-7.
51. Massaro A.N., Jeromin A., Kadom N., Vezina G., et al. Serum biomarkers of MRI brain injury in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy treated with whole-body hypothermia: a pilot study. Pediatr Crit Care Med. 2013; 14 (3): 310-7.
52. Douglas-Escobar M., Yang C., Bennett J., Shuster J., et al. A pilot study of novel biomarkers in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Res. 2010; 68 (6): 531-6.
53. Chalak L.F., Sanchez P.J., Adams-Huet B., Laptook A.R., et al. Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermia therapy. J Pediatr. 2014; 164 (3): 468-74. e1.
54. Carden M.J., Trojanowski J.Q., Schlaepfer W.W., Lee V.M. Two-stage expression of neurofilament polypeptides during rat neurogenesis with early establishment of adult phosphorylation patterns. J Neurosci. 1987; 7 (11): 3489-504.
55. Brandt R. The tau proteins in neuronal growth and development. Front Biosci. 1996; 1 (1): 118-30.
56. Liliang P.C., Liang C.L., Weng H.C., Lu K., et al. Tau proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury. J Surg Res. 2010; 160 (2): 302-7.
57. Liu F., Yang S., Du Z., Guo Z. Dynamic changes of cerebral-specific proteins in full-term newborns with hypoxic-ischemic encepha-lopathy. Cell Biochem Biophys. 2013; 66 (2): 389-96.
58. Tsukahara H., Fujii Y., Matsubara K., Yamada M., et al. Prognostic value of brain injury biomarkers in acute encephalitis/encepha-lopathy. Pediatr Int. 2013; 55 (4): 461-4.
59. Takahashi K., Hasegawa S., Maeba S., Fukunaga S., et al. Serum tau protein level serves as a predictive factor for neurological prognosis in neonatal asphyxia. Brain Dev. 2014; 36 (8): 670-5.
60. Herrmann M., Vos P., Wunderlich M.T., de Bruijn C.H., et al. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: a comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein. Stroke. 2000; 31 (11): 2670-7.
