Аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка, подходы к диагностике. Сообщение II Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616:616.124.3:616-091:616-091.5:616-091.8

Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2014. Вып. 1

М. В. Гордеева1, Л. Б. Митрофанова2, О. Е. Велеславова1, Н. А. Митрофанов3, Г. П. Лаврентюк4, Ю. В. Шубик1

АРИТМОГЕННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ/ДИСПЛАЗИЯ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА, ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ. СООБЩЕНИЕ II

1 Научно-клинический и образовательный центр «Кардиология», Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

2 Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова, Российская Федерация, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Российская Федерация, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41

4 Бюро судебно-медицинской экспертизы, Российская Федерация, 195067, Санкт-Петербург, Екатерининский пр., 10

Проведен анализ 33 случаев внезапной сердечной смерти молодых людей (средний возраст 31±8 лет) с патологоанатомическим диагнозом аритмогенной кардиомиопатии/дисплазии правого желудочка. Выполнялось гистологическое исследование парафиновых срезов миокарда с применением окрасок гематоксилином-эозином и по ван Гизону, иммунногистохимический анализ. С помощью анализатора изображения LeicaScope проводилась морфометрия с определением относительной площади липоматоза, фиброза, интерстициума и мышечных волокон, а также среднего диаметра кардиомиоцитов. В 22 случаях выполнено МРТ препарата сердца. Всем умершим диагноз был установлен в соответствии с большим морфометрическим критерием диагностики аритмогенной кардиомиопатии/дисплазии правого желудочка — Task Force Criteria 2010 г. Правый желудочек во всех случаях был расширен. Почти в трети случаев выявлена аневризма. В 76% фиброзно-жировое замещение распространялось от субэпикардиальных слоев к эндокардиальным, однако в 24% регистрировались множественные диффузные хаотичные «вкрапления» жировой ткани и фиброза. У 12% отмечена повышенная трабекулярность правого желудочка. Дискомплексация мышечных волокон в правом желудочке выявлена в трети случаев. Генерализация заболевания отмечена более чем в половине случаев. У каждого третьего отмечена ассоциация с изменениями миокарда, характерными для миокардита. В 14 (64%) случаях МРТ препарата сердца было получено совпадение результатов по локализации липоматоза в правом желудочке с истинной картиной на макропрепарате. В остальных 8 (36%) — жировая инфильтрация не визуализировалась из-за мозаичного расположения мелких очажков липоматоза размером до 1 мм. Библиогр. 29 назв. Ил. 4.

Ключевые слова: аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка, внезапная сердечная смерть, морфогистологические особенности и морфометрический метод диагностики, миокардит, алкоголь, наркотики, соединительно-тканная дисплазия, магнитно-резонансная томография.

ARRHYTHMOGENIC RIGHT VENTRICULAR CARDIOMYOPATHY/DYSPLASIA, APPROACHES TO DIAGNOSIS. PROCEEDING II

M. V. Gordeeva1, L. B. Mitrofanova2, O. E. Veleslavova1, N. A. Mitrofanov3, P. G. Lavrentyuk4, Yu. V. Shubik1

1 Scientific Clinical and Educational Center "Cardiology" of St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation

2 Federal Heart, Blood and Endocrinology named after V. A. Almazova, 2, ul. Akkuratova, St. Petersburg, 197341, Russian Federation

3 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, 41, Kirochnaia ul., St. Petersburg, 191015, Russian Federation

4 Forensic Medical examination of the St. Petersburg, 10, Ekaterininskii pr., St. Petersburg, 195067, Russian Federation

An analysis of 33 cases of sudden cardiac death in young people (mean age 31±8 years) with morphologic diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia / Cardiomyopathy (ARVD/C) was conducted. Histological examination was performed using HE, van Gieson, and immunohistochemical

staining. Morphometric analysis for determination of lipomatosis, fibrosis, as well as the measurement of cardiomyocytes was conducted using image analyze LeicaScope. The MRI of the heart was conducted in 22 cases. All cased of ARVD/C were diagnosed in accordance with ARVD/C "large morphometric criteria" — Task Force Criteria 2010. The most common observations were: extension of right ventricle (RV) in all cases; aneurysm of RV — 30%; myocardium replacement by fibrous or fatty tissues spreading from endocardial to subepicardial layers in 76%; multiple chaotic diffuse «impregnation» of adipose tissue and fibrosis — in 24%; combination of right ventricle hypertrabeculation/noncompaction and ARVD/C — in 12%; disorganization of RVmuscle fibers — in 33%. Aforementioned lesions spread beyond RV in more than 50%. Every third case of ARVD/C associated with myocardial changes characteristic of myocarditis. In 14 (64%) cases, agreement between MRI and morphological evaluation in location of fatty infiltration was achieved. In the remaining 8 (36%) cases, fatty infiltration was not visualized on MRI because of small size (up to 1 mm) and mosaic location of the lesions. Refs 29. Figs 4.

Keywords: right ventricular arrhythmogenic cardiomyopathy/dysplasia, sudden cardiac death, histological examination, morphometric analysis, myocarditis, alcohol, illicit drugs, connective tissue dysplasia, Magnetic resonanse imaging.

Как следует из самого определения аритмогенной кардиомиопатии/дисплазии правого желудочка (АКДПЖ), предложенного Рабочей группой по заболеваниям миокарда и перикарда Европейского общества кардиологов в 2008 г. [1], для данного заболевания сердца характерно прогрессирующее замещение миокарда правого желудочка (ПЖ) жировой и соединительной тканью, именуемое «золотым стандартом» диагностики АКДПЖ, с преимущественной локализацией структурных аномалий в области инфундибулярного отдела, верхушки и субтрикуспидальной или нижней стенки ПЖ, названные «треугольником дисплазии». Дисплазия в этих областях нередко приводит к выраженному истончению стенки с образованием аневризм характерной локализации.

По современным молекулярно-генетическим представлениям, вышеописанные гистопатологические структурные изменения сердца могут отражать репрограмми-рование клеточной биологии миоцитов, вызванное мутацией в генах, контролирующих белковый компонент десмосом — высокоорганизованных мембранных структур клетки, которые обеспечивают поддержание структурных и функциональных контактов между соседними клетками. Для понимания того, каким образом мутации белков десмосом вызывают АКДПЖ, было предложено два объяснения. Согласно одному из них, мутации могут стать причиной неадекватной чувствительности дес-мосом к механическим воздействиям, чем объясняется тот факт, что в первую очередь признаки дегенеративных изменений кардиомиоцитов (апоптоз, некроз и др.) выявляются в приносящем и выносящем трактах ПЖ и (реже) в области верхушки, т. е. именно в тех участках ПЖ, которые испытывают наиболее сильную гемодинами-ческую механическую нагрузку. При генерализации процесса с распространением на левый желудочек (ЛЖ) в основном страдают задне-боковые отделы ЛЖ, которые также структурно более уязвимы, а также (реже) межжелудочковая перегородка. Другое объяснение базируется на анализе процессов трансдукции сигнала с участием белков десмосом. Обнаружено, что в клетках, экспрессирующих сниженный уровень десмо-плакина, повышена локализация плакоглобина в ядре. Генетически детерминированные нарушения целостности десмосом приводят к делокализации из десмосом и перемещению в ядро десмосомального белка плакоглобина, который является одним из главных элементов межклеточной адгезии. Предполагается, что нарушение межклеточной адгезии формирует механические нарушения межклеточных контактов, в результате чего нарушается передача сигнала и повышается экспрессия генетиче-

ской программы адипоцитов и фибробластов [2]. Именно таким образом формируется анатомический субстрат развития желудочковых аритмий по механизму re-entry.

В настоящее время идентифицированы три группы генов, мутации в которых вызывают АКДПЖ. Первая группа состоит из 6 генов, кодирующих белки межклеточных соединений: десмоплакин (DSP) [3], десмоглеин-2 (DSG2) [4], десмокол-лин-2 (DSC2) [5], плакофиллин-2 (PKP2) [6], плакоглобин (JUP) [7] и совсем недавно идентифицированный десмин (DES) [8]. Вторая группа — гены, кодирующие рианодиновые рецепторы 2-го типа RYR2, регулирующие высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулумом [9]. Третья группа — ген трансформирующего фактора роста бета 3 TGF^3, участвующий в контроле синтеза белков внеклеточного матрикса, включая белки десмосом [10]. При генетическом анализе семей с АКДПЖ наиболее частыми мутациями оказались генные аномалии белков десмосом: от 41 до 68%. На долю мутаций в RyR2 пришлось до 28% случаев, мутации в гене TGF^3 встречались не более чем в 4% случаев. Варианты, обусловленные аномалиями DSP, DSG2, DSC2 и PKP2, чаще всего связаны с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью, тогда как аномалии JUP — с рецессивным типом, фе-нотипически проявляющимся поражением кожи и волосяного покрова. В настоящее время активно продолжается поиск возможных аномалий других генов, способных вызвать АКДПЖ. Однако, несмотря на серьезные достижения в области молекулярной генетики, все еще продолжается научная полемика о причинно-следственных взаимосвязях АКДПЖ и миокардита, проявления которого в виде воспалительной инфильтрации встречаются в 70% случаев АКДПЖ. «Теория воспаления» — инфекционная или воспалительная теория — полагает, что в основе АКДПЖ лежит миокардит и фиброзно-жировая инфильтрация расценивается как результат заживления после перенесенного миокардита. Большинство ученых склоняются к тому, что у больных АКДПЖ имеется генетически детерминированная повышенная подверженность воздействию вирусов, связанная с повышенной экспрессией рецепторов к ряду кардиотропных вирусов [11]. Предполагают, что генетические аномалии иммунного ответа, генетически измененная структура белков кардиомиоцитов способны значительно изменять течение заболевания в случае вирусного инфицирования, обусловливая прогрессирование заболевания [12]. Представляет интерес «теория апоптоза», согласно которой по неясным причинам периодически вновь возобновляется апоптоз в ПЖ, приводя к замещению миокарда преимущественно жировой тканью [13]. Генетики считают, что ремоделирование вставочных дисков с расширением межклеточного пространства с аномальными десмосомами способно вновь запустить апоптоз с замещением ткани миокарда соединительно-тканными и жировыми клетками, создавая анатомический субстрат электрической нестабильности миокарда. «Теория трансдифференцировки кардиомиоцитов» основана на гипотезе о возможности перерождения миокардиальных клеток из мышечных в жировые и обнаружении клеток, экспрессирующих десмин, как промежуточных между мышечными и жировыми [14]. Оставляя за рамками настоящей публикации причинно-следственные связи, можно с уверенностью сказать, что все перечисленные теории происхождения АКДПЖ могут вносить определенный вклад в модификацию экспрессии генов с развитием соответствующего клинического фенотипа [15].

Некоторые «здоровые» носители АКДПЖ не имеют практически никаких клинических симптомов заболевания, в том числе учащенных сердцебиений, синко-

пальных состояний, случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) в семье, однако статистика свидетельствует о том, что манифестация ВСС наиболее часто встречается именно в ранее недиагностированных случаях, у больных с установленным диагнозом и развернутой клинической картиной заболевания — реже [15]. Подобные бессимптомные носители редко попадают в поле зрения кардиологов. Диагностика АКДПЖ, особенно у бессимптомных больных, достаточно сложна. Какой-либо одной методики, как, например, эхокардиография при гипертрофической кардио-миопатии, для постановки диагноза недостаточно. В 1994 г. рабочей группой, возглавляемой W. J. McKenna [16], были разработаны критерии диагностики АКДПЖ, а в 2010 г. F. I. Marcus et al. [17] внесли существенные дополнения, позволившие повысить чувствительность диагностики заболевания.

Одним из «больших» Task Force Criteria диагностики АКДПЖ является наличие родственника первой линии родства с подтвержденным на прижизненной мио-кардиальной биопсии или посмертной аутопсии диагнозом АКДПЖ. С учетом преимущественно аутосомно-доминантного типа наследования данного заболевания вероятность наличия АКДПЖ у родственников первой линии достаточно высока. Грамотная интерпретация данных прижизненной биопсии миокарда (уточним, что, как правило, ее выполняют у пациентов с уже «развернутой» клинической картиной АКДПЖ и результаты ее существенно не влияют на тактику лечения) и тем более данных посмертной аутопсии миокарда неоценимо важны именно для родственников первой линии родства.

Целью настоящего исследования была оценка встречаемости АКДПЖ среди внезапно умерших ненасильственной смертью молодых людей в возрасте от 14 до 35 лет в Санкт-Петербурге, изучение особенностей заболевания на этапе аутопсии.

Материал и методы исследования. В период с марта 2011 по апрель 2013 г. (25 месяцев) выявлено 33 случая (25 мужчин, 8 женщин) АКДПЖ среди внезапно умерших в Санкт-Петербурге молодых людей в возрасте от 14 до 35 лет (выборка не сплошная). Подробное описание материалов и методов исследования представлены в предыдущих публикациях [18, 19]. Проводились:

1) вскрытие сердца по типу «буханки хлеба» параллельными срезами от верхушки до основания через 0,5 см с последующей органометрией;

2) гистологическое исследование парафиновых срезов 4-5 образцов из верхушки выносящего тракта ПЖ, межжелудочковой перегородки, передней и боковой стенок ЛЖ с применением окрасок гематоксилином-эозином и по ван Гизону;

3) морфометрия с определением относительной площади липоматоза, фиброза, интерстициума и мышечных волокон, а также среднего диаметра кардиомиоцитов (КМЦ) c помощью анализатора изображения LeicaScope;

4) иммуногистохимический анализ с использованием антител к HLA-DR, IgM, CD3, CD45, СD68, HLA-DR и Bcl12;

5) магнитно-резонансная томография (МРТ) препарата сердца (22 случая), сравнение срезов сердца при вскрытии с виртуальными срезами при МРТ, которая проводилась на 3,0 Тл МР-томографе MAGNETOM (Siemens) с использованием Т1-и Т2-взвешенных изображений, а также изображений с подавлением сигнала от жировой ткани и от жидкости.

Результаты исследования. Патологоанатомический диагноз АКДПЖ был установлен у 33 умерших молодых людей: 8 женщин и 25 мужчин (средний возраст 31±8 лет). Вес сердца в среднем составил 380±59 г (критерий патологии 405 г).

Гистологическое исследование выявило липоматоз, фиброз, дистрофические изменения и атрофию мышечных волокон ПЖ во всех случаях. Всем 33 умершим диагноз АКДПЖ был установлен в соответствии с морфометрическим критерием диагностики АКДПЖ — Task Force Criteria 2010 г., предложенным для эндомиокарди-альной биопсии, руководствуясь которым проводилась морфометрия с определением относительной площади липоматоза, фиброза, интерстициума и мышечных волокон, а также среднего диаметра КМЦ. Во всех случаях имелся «большой» достоверный морфометрический диагностический критерий. В 21 (64%) случае остаточное количество не вовлеченных в патологический процесс КМЦ составило менее 50% с фиброзно-жировым замещением миокарда свободной стенки ПЖ более чем в 1 образце, в 7 (21%) случаях — менее 30% и еще в 5 (15%) случаях — менее 20% (рис. 1). Относительная площадь липоматоза составляла от 6 до 72%, в среднем — 37,2±11,6%; относительная площадь фиброза — от 4 до 70%, в среднем — 38,2±14,7%; относительная суммарная площадь КМЦ — от 10 до 49%, в среднем — 36,4±11,7%; относительная площадь интерстициума — от 1,7 до 14,8%, средний диаметр КМЦ составил в среднем 8,9±1,2 мкм.

Для верификации патологоанатомического диагноза АКДПЖ, помимо мор-фометрического критерия, анализировались макроскопические и гистологические особенности. При осмотре макропрепарата сердца ПЖ во всех 33 случаях был расширен, с локальными участками истончения стенок и частичным замещением жировой тканью. Макроскопически очаги фиброза в ПЖ были видны только у трех человек (9%). В 10 (30%) случаях сформировалась аневризма: в проекции выходного отдела ПЖ у 5 человек, приточного отдела — у 3 человек и в области верхушки — у 2 человек. Средняя площадь аневризмы составила 14,4±5,8 см2. У всех умерших в данной группе площадь ПЖ была увеличена и составила в среднем 145±32 см2 при возрастной норме от 80 до 100 см2 . У 24 (72,7%) умерших дилатация ПЖ сочеталась с увеличением периметра фиброзного кольца трикуспидального клапана. В среднем периметр составил 12,7±2,2 см при возрастной норме до 11 см. В 25 (76%) случаях замещение фиброзной и жировой тканью миокарда ПЖ распространялось от суб-эпикардиальных слоев к эндокарду (рис. 2). При этом у 13 (39,4%) умерших это замещение составило более половины толщины свободной стенки ПЖ, еще у 12 (36,4%) в патологический процесс была вовлечена практически вся толщина стенки ПЖ (рис. 3). В оставшихся 8 (24,2%) случаях были выявлены множественные диффузные хаотичные «вкрапления» жировой ткани и фиброза, более выраженные в передней стенке ПЖ. Толщина миокарда ПЖ была неравномерной: участки с нормальной толщиной стенки (до 0,4 см) сочетались с участками истонченного миокарда до 0,05-0,1 см, просвечивающего на свет. Участки истончения формировались в зонах выходного или приточного отделов, реже — в области верхушки. Средняя толщина передней стенки ПЖ составила 0,14±0,07 см. В 3 случаях было отмечено прогрессирующее распространение фиброза и липоматоза на заднюю и боковую стенки ПЖ

Рис. 1. Микропрепарат стенки правого желудочка. Замещение кардиомиоцитов фиброзными и жировыми клетками.

Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение 1:200.

с выраженным истончением миокарда ПЖ на всем протяжении и, соответственно, выраженной дилатацией ПЖ. В 4 (12%) случаях отмечена повышенная трабекуляр-ность ПЖ с соотношением толщины трабекул к истинной толщине стенки 5-6:1. Дискомплексация мышечных волокон в ПЖ была выявлена у 11 (33%) больных.

Рис. 2. Серия МР-томограмм, выполненных в двухкамерной позиции по короткой оси.

Стрелками указана инфильтрация эпикардиальной жировой клетчатки в толщу миокарда правого желудочка, которая имеет высокоинтенсивный сигнал на Т1-взвешенном изображении (а), слабое подавление сигнала при жироподавлении (б) и более интенсивное снижение сигнала на томограмме, выполненной в противофазе к жиру (в). Прогрессирующее замещение мышечных волокон жировыми и фиброзными клетками от эпикарда к эндокарду, окраска гематоксилин-эозин, увеличение 1:50 (г).

Рис. 3. Макропрепарат стенки правого желудочка.

Тотальное замещение стенки правого желудочка жировой тканью. Псевдогипертрофия правого желудочка. Микропрепарат стенки правого желудочка. Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение 1:50.

Распространение патологического процесса (генерализация) за пределы ПЖ выявлено у 18 (54,5%) умерших. Макроскопически очаги фиброза и липоматоза в ЛЖ не визуализировались. Тем не менее гистологически липоматоз в ЛЖ (преимущественно в задней стенке) был выявлен в 54,5% (18 человек) случаев. В 11 (33%) из них он сочетался с фиброзом. Помимо липоматоза или фибролипоматоза в задней стенке ЛЖ, очаги липоматоза в межжелудочковой перегородке выявлены у 13 из 18 человек (39%), из них в сочетании с фиброзом у 8 умерших (24%). Во всех случаях фибробласт-ные и жировые отложения располагались в субэпикардиальных или интрамуральных отделах ЛЖ. Дискомплексация мышечных волокон в ЛЖ была выявлена у троих (9%), в правом предсердии — у двоих (6%). Дополнительно выявлялась жировая инфильтрация правого предсердия у 4 (12%) умерших, у двоих (6%) обнаружена жировая инфильтрация в левом предсердии.

У 11 (33%) умерших было выявлено сочетание АКДПЖ с миокардитом (диагноз миокардита устанавливался в соответствии Marburg Classification [20] с количественной оценкой клеток) (рис. 4). Хронический миокардит был диагностирован у 5 умерших, причем у троих из них остаточная площадь неизмененных КМЦ оказалась меньше 30%. В 6 случаях был диагностирован активный миокардит (в трех из них площадь остаточного количества КМЦ составила менее 20%). Учитывая наличие у 4 умерших анамнеза злоупотребления алкоголем, дифференциальная диагностика между АКДПЖ и алкогольной кардиомиопатией проводилась особенно тщательно. У всех четверых злоупотребляющих алкоголем умерших молодых людей гистологические и морфометрические критерии АКДПЖ не вызывали сомнения (остаточная площадь неизмененных КМЦ была менее 50%). В то же время у двоих из них имелись также признаки токсического поражения печени и поджелудочной железы, как явные свидетельства наличия алкогольной болезни. В исследование также были включены пятеро молодых людей, употреблявших наркотические средства (исследования крови, мочи и желчи на содержание наркотических и других токсических веществ были отрицательными). Диагноз АКДПЖ у них по совокупности морфологических, гистологических и морфометрических показателей не вызывал сомнений. В 5 случаях наряду с АКДПЖ были обнаружены проявления дисплазии соединительной ткани. У двоих — пролапс митрального клапана с межхордальными капюшонами (один из умерших имел марфаноидный фенотип: астеническое телосложение, килевидную деформацию грудной клетки, арахнодактилию, сколиотиче-скую деформацию позвоночника). У одного мужчины, страдающего наркоманией, были выявлены фенестры аортального клапана, а еще у двоих умерших — дефект межпредсердной перегородки.

В 22 случаях АКДПЖ была выполнена МРТ препарата сердца с сопоставлением данных визуализации различных миокардиальных изменений (участки липомато-

Рис. 4. Микропрепарат стенки правого желудочка.

Замещение кардиомиоцитов фиброзными и жировыми клетками в сочетании с лимфоци-тарно-макрофагальным миокардитом. Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение 1:200.

за, зоны фиброза, отек) при МРТ сердца и на макропрепарате при гистологическом исследовании. В 14 (64%) случаях было получено совпадение результатов по локализации липоматоза и фиброза в ПЖ. В некоторых случаях не удавалось достичь полного подавления сигнала от участков жировой инфильтрации из-за ее сочетания с фиброзом и мышечными пучками, хотя эти зоны имели типичный для липоматоза высокоинтенсивный сигнал на Т1-взвешенных изображениях. В остальных 8 (36%) случаях жировая инфильтрация не визуализировалась из-за мозаичного расположения мелких очагов липоматоза (и фиброза) размерами до 1 мм.

Обсуждение результатов. В анализируемой группе умерших мужчин оказалось почти в 3 раза больше, чем женщин, что соответствует данным других авторов [21].

Соответствовала литературным данным [16] и область локализации структурных изменений, как морфологических, так и гистологических, характерных для АКДПЖ: во всех случаях в патологический процесс были в той или иной степени вовлечены инфундибулярный отдел, верхушка и субтрикуспидальная или нижняя стенка ПЖ, соответствующие «треугольнику дисплазии». Во всех случаях аутопсии ПЖ был расширен. Косвенным признаком увеличения площади ПЖ, по результатам нашего исследования, явилось расширение фиброзного кольца трикуспидаль-ного клапана (в среднем 12,7±2,2 см при норме до 11 см). Толщина свободной стенки ПЖ, как правило, была различной. В участках, где визуализировался липоматоз, подтвержденный гистологически, миокард ПЖ мог быть утолщен («псевдогипертрофия») (см. рис. 3). Зоны, в которых гистологически определялся преимущественно фиброз, чаще были истончены, достигая порой эффекта «просвечивания на свет» (средняя толщина свободной стенки ПЖ — 0,14±0,07 см). В зонах истончения миокарда в 30% случаев сформировались аневризмы. Замещение миокарда ПЖ жировой и фиброзной тканью в 12 случаях были трансмуральными, в 13 случаях поражение охватывало 1/2 толщины стенки, распространяясь от эпикарда к эндокарду. Однако в 8 случаях, также соответствующих морфометрическому критерию диагностики АКДПЖ, наблюдалась весьма необычная гистологическая картина, описание которой не встречалось в доступной нам литературе: множественные мелкие (менее 1 мм) очаги фиброза и липоматоза располагались интрамурально, без четкой направленности распространения.

Еще один феномен, представляющий значительный интерес, — это проявления повышенной трабекулярности ПЖ (4 случая). Впервые сочетание АКДПЖ с повышенной трабекулярностью ПЖ было описано в 2008 г. [22] и, весьма вероятно, может быть расценено как отдельный синдром. Важными, с нашей точки зрения, являются обнаруженные случаи сочетания АКДПЖ с дискомплексацией мышечных волокон как в правом желудочке (11 умерших), так и в левом (3 умерших), а также в правом предсердии (2 умерших). Описания таких вариантов АКДПЖ мы в опубликованных ранее работах не встречали.

Как и многие другие исследователи [23], более чем в половине случаев мы наблюдали распространение (генерализацию) патологического процесса на левые камеры сердца, преимущественно на заднюю стенку ЛЖ, реже на межжелудочковую перегородку. Весьма необычная находка — выявление липоматоза в предсердиях (у 4 умерших — в правом, у 2 — в левом). В каждом третьем случае АКДПЖ сочеталась с миокардитом, как активным, так и хроническим, что не противоречит данным многочисленных исследований [11, 12]. По нашим данным, такое сочетание соответ-

ствовало существенно более тяжелой картине заболевания, так как у большей части этих умерших остаточная площадь неизмененных КМЦ оказалась меньше 20-30%. Возможно, это объясняется генетически детерминированным усиленным влиянием внешнего фактора (вирусная инфекция) на прогрессирование заболевания.

Требуют отдельного обсуждения два случая пролапса митрального клапана с межхордальными капюшонами (один из умерших имел марфаноидный фенотип: астеническое телосложение, килевидную деформацию грудной клетки, арахнодак-тилию, сколиотическую деформацию позвоночника). Из литературных источников известно, что одна из форм АКДПЖ обусловлена мутацией гена трансформирующего фактора роста бета 3 TGFpз, участвующего в контроле синтеза белков внеклеточного матрикса, включая белки десмосом [24]. В то же время роль TGFpз доказана и в патогенезе пролапса митрального клапана [25]. Этот фактор участвует в эмбриогенезе клапанов сердца и противодействует TGF-beta1-индуцированной продукции внеклеточного матрикса фибробластами. Возможно, мы столкнулись именно с этой редкой формой АКДПЖ.

Непростыми с точки зрения дифференциальной диагностики представляются случаи выявления АКДПЖ у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Широко известно токсическое влияние алкоголя на миокард с развитием алкогольной кардио-миопатии. Наличие липоматоза, фиброза, дистрофические изменения и атрофия КМЦ присущи как АКДПЖ, так и алкогольной кардиомиопатии. Таким образом, их дифференциальная диагностика должна быть проведена особенно тщательно [26]. Гистологические изменения миокарда у лиц, злоупотреблявших алкоголем, во многом сходны с АКДПЖ и отличаются только выраженной дистонией интраму-ральных артерий и причудливыми контурами сосудов. Затруднения в разграничении этих патологических состояний возникают в первую очередь тогда, когда, по данным морфометрии, остаточная площадь КМЦ составляет более 60% (но менее 75%). В наших случаях наличие «большого» морфометрического критерия АКДПЖ, т. е. остаточного количества КМЦ менее 50%, позволило с уверенностью установить диагноз АКДПЖ, а алкоголь отнести к внешним факторам воздействия, вероятно, потенцирующим прогрессирование исходно генетической патологии. В тех случаях, когда остаточное количество КМЦ было более 75%, устанавливался диагноз алкогольной кардиомиопатии.

К сожалению, множество летальных исходов среди лиц, страдающих наркоманией, объясняют токсичностью наркотиков без дальнейших попыток определения точного механизма смерти. В то же время если речь не идет об остром отравлении наркотическим средством, то механизм внезапной смерти лиц, употребляющих наркотики, является, как правило, аритмическим. Известно, что употребление кокаина и ряда других наркотиков (например, метадона) может сопровождаться увеличением QT-интервала и тем самым способствовать возникновению жизнеопасных желудочковых аритмий. Широко обсуждается проблема кокаин-индуцированной ишемии миокарда [27], а также кокаиновой кардиомиопатии с яркой гистологической картиной в виде мононуклеарных инфильтратов, связанных с дегенеративными изменениями и некрозом миоцитов, и интерстициальным фиброзом ЛЖ с исходом в дилатационную кардиомиопатию [28]. В этом контексте нельзя не вспомнить о том, что к увеличению QT-интервала и электрической нестабильности миокарда может приводить употребление целого ряда медикаментов, например, использую-

щихся для лечения эпилепсии: фенобарбитал, карбамазепин, амитриптилин и др. Весьма вероятно, что выявляемое сочетание АКДПЖ с другими патологическими состояниями, в числе которых не только текущий и перенесенный миокардит, соединительно-тканная дисплазия, но и алкоголизм, наркомания, эпилепсия, ведет к усугублению электрической негомогенности миокарда и формированию дополнительных электрофизиологических условий для возникновения фатальных желудочковых аритмий и ВСС.

При анализе результатов МРТ препаратов сердца было установлено, что во всех случаях «классической» АКДПЖ, когда имелись обширные зоны фибролипоматоза, результаты исследования полностью коррелировали с данными патологоанатоми-ческого исследования: всем этим умершим диагноз мог быть поставлен при жизни. Предполагается, что наиболее чувствительным диагностическим признаком заболевания при МРТ является визуализация жира (см. рис. 2), а самым специфичным — увеличение ПЖ [29]. В то же время, как показывает наше исследование аутопсий-ного материала, МРТ может быть малоинформативной при мозаичном липоматозе, когда размер очажков составляет менее 1 мм, что делает невозможной с помощью этого метода прижизненную диагностику заболевания.

В своих предыдущих публикациях [18, 19] мы акцентировали внимание на том, что при полном соответствии гистоморфометрических количественных критериев АКДПЖ Task Force Criteria-2010 встречаемость АКДПЖ как причины ВСС молодых людей в Санкт-Петербурге оказалась достаточно высока. По-видимому, по мере дальнейшего изучения этой патологии, выявления новых аномалий других генов, ответственных за развитие АКДПЖ, оптимизации методов диагностики, в том числе молекулярно-генетического тестирования, роста информированности врачей, наши представления о распространенности АКДПЖ будут меняться.

Таким образом, практически в 1/3 случаев при аритмогенной кардиомиопатии/ дисплазии правого желудочка диспластические изменения приводят к формированию аневризмы правого желудочка.

Более чем в половине случаев аритмогенной кардиомиопатии/дисплазии правого желудочка отмечена генерализация заболевания с распространением патологического процесса на левый желудочек, чаще на заднюю стенку.

Атипичный вариант аритмогенной кардиомиопатии/дисплазии правого желудочка представляет собой формирование множественных диффузных хаотичных «вкраплений» очагов липоматоза и фиброза, без четкой направленности распространения от эпикарда к эндокарду.

В 12% случаев при аритмогенной кардиомиопатии/дисплазии правого желудочка выявлена повышенная трабекулярность ПЖ.

Дискомплексация мышечных волокон при аритмогенной кардиомиопатии/дис-плазии правого желудочка выявлена в правом желудочке в 1/3 случаев, в левом желудочке — в 9% случаев, в правом предсердии — в 6% случаев.

В каждом третьем случае аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка сочетается с миокардитом, острым или хроническим.

Наиболее чувствительным диагностическим признаком заболевания при магнитно-резонансной томографии является визуализация жира, а самым специфичным — увеличение правого желудочка. Магнитно-резонансная томография мало-

информативна при мозаичном липоматозе, что делает невозможной прижизненную диагностику заболевания с помощью этого метода.

Секционный диагноз «аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка» подразумевает обязательное кардиологическое обследование близких родственников умершего.

Литература

1. Elliott P., Andersson B., Arbustini E. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29 (2). P. 270-276.

2. Basso C., Pilichou K., Carturan E. et al. Pathobiology of Arrhythmogenic Cardiomyopathy // Card. Electrophysiol. Clin. 3. 2011. P. 193-204.

3. Rampazzo A., Nava A., Malacrida S. et al. Mutation in human desmoplakin domain binding to plako-globin causes a dominant form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 71. P. 1200-1206.

4. Awad M. M., Dalal D., Cho E. et al. DSG2 mutations contribute to arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 79. P. 136-142.

5. Bhuiyan Z. A., Jongbloed J. D. H., van der Smagt J. et al. Desmoglein-2 and Desmocollin-2 Mutations in Dutch Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomypathy Patients. Results From a Multicenter Study // Circulation: Cardiovascular Genetics. 2009. Vol. 2. P. 418-427.

6. Gerull B., Heuser A., Wichter T. et al. Mutations in the desmosomal protein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Nat. Genet. 2004. Vol. 36. P. 1162-1164.

7. McKoy G., Protonotarius P., Crosby A. et al. Identification of a detection in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar kertoderma and woolly hair (Naxos disease) // Lancet. 2000. Vol. 355. P. 2119-2124.

8. Lombardi R., Marian A. Molecular Genetics and Pathogenesis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: A Disease of Cardiac Stem Cells // Pediatr Cardiol. 2011. Vol. 32. P. 360-365.

9. Warren Smith. FRACP, Members of the CSANZ Cardiovascular Genetics Working Group. Guidelines for the Diagnosis and Management of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy // Heart, Lung and Circulation. 2011. Vol. 20. P. 757-760.

10. Beffagna G., Occhi G., Nava A. et al. Regulatory mutations in transforming growth factor-p3 gene cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 1 // Cardiovasc. Res. 2005. Vol. 65. P. 366-373.

11. Bowles N. E., Ni J., Marcus F. et al. The detection of cardiotropic viruses in the myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // J. ACC. 2002. Vol. 39. P. 892-895.

12. Митрофанова Л. Б., Бещук О. В., Наумова Е. Ю. Диагностика аритмогенной дисплазии правого желудочка по эндомиокардиальной биопсии и роль вирусов в патогенезе заболевания // Архив патологии. 2011. № 5. С. 27-30.

13. Mallat Z., Tedjui A., Fontaliran F. et al. Evidence of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 335. P. 1190-1196.

14. D'amati G., Di Gioia C., Giordano C. et al. Myocyte transdifferentiation: a possible pathogenetic mechanism for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. Vol. 124. P. 287-290.

15. Голухова Е. З. Аритмогенная дисплазия/ кардиомиопатия правого желудочка // Анналы арит-мологии. 2008. № 3. С. 5-24.

16. McKenna W. J., Thiene G., Nava A. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology // Br. Heart J. 1994. Vol. 71. P. 215-218.

17. Marcus F. I., McKenna W. J., Sherrill D. et al. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. Proposed Modification of the Task Force Criteria // Circulation. 2010. Vol. 121. P. 1533-1541.

18. Гордеева М. В., Митрофанова Л. Б., Пахомов А. В. и др. Внезапная сердечная смерть молодых людей // Вестник аритмологии. 2011. № 68. С. 34-44.

19. Гордеева М. В., Митрофанова Л. Б., Пахомов А. В. и др. Аритмогенная кардиомиопатия/ дис-плазия правого желудочка как причина внезапной сердечной смерти молодых людей // Вестник арит-мологии. 2012. № 69. С. 38-48.

20. Karatolios K., Pankuweit S., Kisselbach C., Maisch B. Inflammatory cardiomyopathy // Hellenic. J. Cardiol. 2006. Vol. 47. P. 54-65.

21. Thiene G., Nava A., Corrado D. et al. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people // N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 318. P. 129-133.

22. SongZ.-Z. A combination of right ventricle hypertrabeculation/noncompaction and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Cardiovasc. Ultrasound. 2008. Vol. 6: http://creativecommons.org/licens-es/by/2.0

23. Corrado D., Basso C., Thiene G. et al. Spectrum of clinicopathologic manifestations of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a multicenter study // J. ACC. 1997. Vol. 30. P. 1512-1520.

24. Beffagna G., Occhi G., Nava A. et al. Regulatory mutations in transforming growth factor-p3 gene cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 1 // Cardiovasc. Res. 2005. Vol. 65. P. 366-373.

25. McKoy G., Protonotarius P., Crosby A. et al. Identification of a detection in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar kertoderma and woolly hair (Naxos disease) // Lancet. 2000. Vol. 355. P. 2119-2124.

26. Basso C., Thiene G. Adipositas cordis, fatty infiltration of the right ventricle, and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Just a matter of fat? // Cardiovasc. Pathol. 2005. Vol. 14. P. 37-41.

27. Billman G. E, Lappi M. D. Effects of cocaine on cardiac vagal tone before and during coronary artery occlusion: cocaine exacerbates the autonomic response to myocardial ischemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol. 22. P. 869-876.

28. Peng S. K, French W. J, Pelikan P. C. Direct cocaine cardiotoxicity demonstrated by endomyocardial biopsy // Arch. Pathol. Lab. Med. 1989. Vol. 113. P. 842-845.

29. Tandri H., Castillo E., Ferrari V. A. et al. Magnetic resonanse imaging of arrhythmogenic right ventricular dysplasia: sensitivity, specificity, and observer variability of fat detection versus functional analysis of the right ventricle // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 48(11). P. 2277-2284.

Статья поступила в редакцию 16 декабря 2013 г.

Контактная информация

Гордеева Марина Валентиновна — кандидат медицинских наук; gordmv@mail.ru Митрофанова Любовь Борисовна — доктор медицинских наук; lubamitr@rambler.ru Велеславова Ольга Евгеньевна — научный сотрудник; veleolga@yandex.ru Митрофанов Николай Алексеевич — кандидат медицинских наук, доцент; doc_nik@mail.ru Лаврентюк Георгий Петрович — доктор медицинских наук, профе^ор; mechnik@mail.ru Шубик Юрий Викторович — доктор медицинских наук, профессор; yshubik@mail.ru

Gordeeva Marina V. — Candidate of Medicine; gordmv@mail.ru Mitrofanova Lubov B. — Doctor of Medicine; lubamitr@rambler.ru Veleslavova Olga E. — research associate; veleolga@yandex.ru

Mitrofanov Nikolai A. — Candidate of Medicine, Associate Professor; doc_nik@mail.ru Lavrentyuk Georgi P. — Doctor of Medicine, Professor; mechnik@mail.ru Shubik Yuri V. — Doctor of Medicine, Professor; yshubik@mail.ru