CC BY
77
Медицинская Иммунология 2003, Т. 5, № 1-2, стр 107-112 ©2003, СПбРОРААКИ
Краткие сообщения
АНАЛИЗ СВЯЗИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ GSTT1, GSTM1, CYP2C19 И CYP2E1 С АТОПИЕЙ У ЖИТЕЛЕЙ г. ТОМСКА
Фрейдин М.Б.*, Брагина Е.Ю.*, Петровский Ф.И.**, Петровская Ю.А.**, Кобякова О.С.**, Огородова Л.М.**, Пузырев В.П.* ***
* НИИ медицинской генетики Томского Научного Центра Сибирского Отделения Российской Академии Медицинских Наук.
* * Кафедра факультетской педиатрии с курсом детских болезней Сибирского государственного медицинского университета.
* * * Кафедра медицинской генетики Сибирского государственного медицинского университета.
Резюме. У 130 жителей Томска изучена ассоциация атопических признаков (уровень общего сывороточного IgE, специфическая сенсибилизация к бытовым, эпидермальным и растительным аллергенам, наличие атопических заболеваний в анамнезе) с полиморфными вариантами генов биотрансформации: GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1. Распределение генотипов и частоты аллелей изученных генов в выборке из Томска в целом не соответствовали таковым в других европеоидных популяциях. Не установлено статистически значимой связи исследованных молекулярно-генетических вариантов с уровнем общего сывороточного IgE, выраженным в виде количественной или качественной переменной, а также с наличием специфической сенсибилизации по данным кожных аллергопроб и атопическими заболеваниями в анамнезе. Показана тенденция к ассоциации W/M полиморфизма гена CYP2C19 со специфической сенсибилизацией (р < 0,100). В целом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии выраженного влияния изученных генов на проявления атопии.
Ключевые слова: атопия, глутатиоп S-трапсферазы, цитохром Р-450, гены ферментов биотрансформации, полиморфизм.
Freidin М.В., Bragina E.Yu., Petrovskiy F.I., Petrovskaya Yu.A., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. ASSOCIATION OF THE GSTT1, GSTM1, CYP2C19 AND CYP2E1 GENES POLYMORPHISM WITH ATOPY
Abstract. In 130 inhabitants of Tomsk the association of atopic signs (common serum IgE levels, specific sensitization to household, epidermal and plant allergens, atopic diseases in anamnesis) with polymorphic variants of biotransformation genes GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1 was investigated. On the whole, the distribution of genotypes and the allelic frequencies of the genes in the sample did not correspond to those in other Caucasoid populations. We have not established the significant association of the studied genetic variants with common serum IgE levels expressed as quantitative or qualitative variable, as well as with the presence of specific sensitization by skin-prick tests and with atopic diseases in anamnesis. There was a trend to association between the W/M polymorphism of the CYP2C19 gene with specific sensitization to household, epidermal, and plant allergens (p<0.100). On the whole, the obtained data testify to absence of the essential influence of the investigated genes on atopy expression. (Med.Immunol., 2003, vol.5, N1-2, pp 107-112)
Адрес для переписки:
634050, г. Томск, ул. Набережная р. Ушайки, 10. Тел.: (3822) 51-22-28, факс (3822) 51-37-44. E-mail: valery@img.tsu.ru.
Введение
Атопией называют предрасположенность к гиперпроизводству ^Е в ответ на внешнесредовые антигены. Это состояние лежит в основе ряда тя-
желых хронических аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы (БА) и экземы. Интенсивные исследования последних десятилетий привели к существенному пониманию иммунологических механизмов IgE-опосредованных аллергических реакций. Установлено, что в этом процессе важная роль принадлежит цитокинам (IL-4, IL-5, IL-15 и т.д.), медиаторам воспаления (гистамин, простагландины, лейкотриены и т.д.), факторам хемотаксиса (eotaxin, RANTES и т.д.) и другим молекулам [12].
С точки зрения генетики атопия является мульти-факторным состоянием, обусловленным взаимодействием большого числа наследственных и внешнесре-довых факторов [17]. Генетические исследования установили важную роль в формировании атопии многих генов, в том числе кодирующих интерлейкиновые лиганды и рецепторы (IL4, IL4RA, IL13) [23], бета субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FCER1B) [16, 24], антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR, HLA-DQ)
[19,21] и т.д. Относительно недавно появились работы, посвященные изучению связи с атопией и аллергическими заболеваниями генов ферментов биотрансформации (ФБ), или генов внешней среды (environmental genes). Они кодируют большой спектр энзимов, осуществляющих поэтапную деградацию различных экзогенных веществ (ксенобиотиков) и эндогенных субстратов, в том числе медиаторов воспаления, задействованных в патогенезе аллергических заболеваний. Гены ФБ высокополиморфны, кроме того в регуляции их экспрессии задействованы механизмы альтернативного сплайсинга, что определяет широкий изозимный спектр их белковых продуктов, индивидуальный для каждого человека. Фенотипически это характеризуется неодинаковой способностью разных людей к метаболизму ксенобиотиков и эндогенных веществ, а на популяционном уровне - наличием групп «быстрых», «промежуточных» и «медленных» метаболизеров. Предполагается, что различия в скорости деградации различных субстратов ферментами биотрансформации могут лежать в основе неодинаковой подверженности распространенным заболеваниям, в том числе аллергическим.
Полиморфизм генов ФБ в настоящее время привлекает особое внимание в онкогенетике. Установлена связь ряда аллелей генов глутатион S-трансфе-раз (GST), N-ацетилтрансфераз (NAT), микросомаль-ной эпоксидгидролазы (ЕРНХ), цитохромов Р-450 (CYP) и других ФБ со многими онкологическими нозологиями [14, 20, 22, 27]. В то же время, исследования, посвященные оценке роли полиморфизма этих генов в формировании предрасположенности к аллергическим заболеваниям, пока немногочисленны.
В этой работе проведен анализ ассоциации полиморфизма по нулевым аллелям генов глутатион S-транс-фераз 91 и ц1 (GSTT1 и GSTM1 соответственно), а так-
же однонуклеотидных полиморфизмов генов цитохромов Р-450 2С19 и 2Е1 (CYP2C19 и CYP2E1 соответственно) с показателями атопии у жителей г. Томска.
Материалы и методы
Исследование проводили на выборке из 130 неродственных, русских жителей г. Томска (63 мужчины, средний возраст ± S.D. составил 39,8±13,5 лет и 67 женщин, средний возраст ± S.D. составил 38,3±13,1 лет). Клиническое обследование включало сбор семейного анамнеза, проведение кожных аллергопроб к распространенным бытовым, эпидермальным и растительным аллергенам и определение титра общего сывороточного IgE.
В анамнезе учитывали наличие атопического дерматита, аллергического ринита, крапивницы, лекарственной и пищевой аллергии, поллиноза и отека Квинке. Кожные аллергопробы проводили по стандартной методике с наборами аллергенов, поставляемыми ПО «Биомед» (Москва) и «ImmunoTek» (Испания). Уровень IgE определяли в свежей сыворотке с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с наборами «Veda Lab» (Франция). Диагностически значимым в отношении атопии считали уровень IgE, равный или превышающий 100 ME.
Для генотипирования использовали образцы ДНК, выделенные из цельной периферической крови со стандартной фенол-хлороформной очисткой [8]. Генотипирование проводили с помощью полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа по опубликованным методикам [ 13,20,25]. Для генов GSTT1 и GSTM1 определяли гомозиготность по нулевым аллелям («0/0») и гетерозиготность или гомозиготность по нормальным аллелям («+») [25]. Нулевые аллели этих генов представляют собой протяженные делеции, фенотипически проявляющиеся отсутствием ферментативной активности соответствующих белков. Предположительно, патогенетическую значимость будет иметь только гомозиготность по нулевым аллелям, у гетерозигот следует ожидать компенсацию отсутствия одного аллеля за счет второй, нормальной копии гена.
Для CYP2C19 определяли полиморфизм, связанный с наличием в пятом экзоне гена «мутантного» или «дикого типа» аллелей (М и W соответственно), характеризующихся соответственно отсутствием или наличием сайта рестрикции для Sma I [13].
Для CYP2E1 определяли полиморфизм, связанный с наличием в шестом интроне гена аллелей С и D, характеризующихся соответственно наличием или отсутствием сайта рестрикции для Dra I [20].
Рестриктазы, использованные в работе, произведены НПО «Сибэнзим» (Новосибирск). Из-за низкого качества некоторых образцов ДНК не удалось установить генотип девяти человек по гену CYP2C19 и шести человек по гену CYP2E1.
Статистическая обработка данных включала оценку соответствия распределений генотипов равновесию Харди-Вайнберга (РХВ) и анализ таблиц сопряженности с помощью точного теста Фишера [3,10], сравнение средних значений распределений уровня ^Е по Манну-Уитни и расчет коэффициента корреляции Спирмена [5].
Результаты и обсуждение
Полиморфизм генов ФБ характеризуется популяционной специфичностью, отражающей как особенности этногенеза разных народов, так и, возможно, селективную значимость их аллелей. В исследованной выборке из г. Томска частоты гомозигот по нулевым аллелям генов С57ТУ и СБТМ1 составили соответственно 16,2 и 71,5 % (табл. 1). Для СБТП сходная ситуация описана в большинстве изученных русских популяциях европейской части России [4, 9], а также у жителей Новосибирска [1]. В то же время доля нулевого генотипа С5ГМ/ в Томске заметно выше, чем в других европеоидных популяциях; ее значения близки к оценкам, полученным для монголоидов [28], а также для мордвин [2]. Кроме того, сходные величины частоты этого генотипа показаны для больных БА в Санкт-Петербурге [4], а также больных Б А и другой выборки здоровых жителей Томска, изученных ранее [11]. По-видимому, повышенная частота гомозигот по нулевому аллелю С5ГМ1 характерна для русских Том-ска и связана с генетико-демографическими особенностями региона (значительная примесь монголоидной компоненты) или случайными факторами.
В отличие от С57ТУ и С5ТМ1, гены СУР2С19 и СУР2Е1 у русских изучены впервые. Распределение генотипов по исследованным полиморфизмам этих генов соответствовали ожидаемым при РХВ
(табл.2). Частота аллеля М гена СУР2С19 составила 17,4 %, что, по данным литературы, выше, чем в других выборках европеоидов (8-9 %) и ближе к оценкам, полученным для монголоидов (22 %) [26]. Это подтверждает специфику генофонда русских Томского региона, связанную с высокой примесью монголоидной компоненты. Установлено, что аллель М связан с заменой в на А в пятом экзоне гена, которая создает аберрантный сайт сплайсинга и приводит к формированию укороченного, нефункционального протеина; именно этот дефект является одной из главных причин значительно сниженной способности к деструкции противосудорожного препарата мефенитоина [13].
В исследованной выборке аллель С гена СУР2Е1 значительно преобладал перед альтернативным (табл.2). Аналогичная ситуация отмечена для всех изученных ранее европеоидных популяций, в то время как у монголоидов частота аллеля С, как правило, значительно ниже (около 40-50 %) [20]. Важно отметить, что с аллелем Б часто ассоциированы редкие мутации, влияющие на экспрессию гена и каталитическую активность соответствующего белка [18].
Для оценки роли полиморфизма исследованных генов в отношении атопии было проведено сравнение среднего уровня общего сывороточного ^Е у носителей разных генотипов, а также сравнение распределений генотипов и частот аллелей в группах, различающихся по наличию атопических признаков: а) аллергические заболевания в анамнезе; б) положительны кожные аллергопробы; в) высокий (равный или более 100 МЕ) общий ^Е; г) по крайней мере один из перечисленных признаков атопии.
Уровень общего сывороточного ^Е был установлен у 107 человек в исследованной выборке; он ва-
Табл.1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НУЛЕВЫХ («0/0») И НЕНУЛЕВЫХ («+») ГЕНОТИПОВ ГЕНОВ 6577/ И 0Ш1 У РУССКИХ ЖИТЕЛЕЙ г. ТОМСКА
Гены
Показатель
ЮТЛ
«0/0» «+» «0/0» «+»
Количество человек, п(%) 109(83,8) 21(16,2) 37(28,5) 93(71,5)
Табл. 2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ И ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ СУР2СШ СУР2Е1У РУССКИХ г. ТОМСКА
Гены Генотипы, п (%) Частоты аллелей, % Р*
СУР2С19 Ш \Л/М ММ М 0,515
81(66,9) 38(31,4) 2(1,7) 82,6 17,4
СУР2Е1 СС СО ОЭ С 0 0,576
100(80,6) 24(19,4) 0(0,0) 90,3 9,7
* - соответствие распределения генотипов ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (по точному тесту Фишера [3]).
рьировал от 0,0 до 800,0 МЕ (медиана составила 72,0 МЕ). Различия по данному показателю между мужчинами и женщинами не показаны (р=0,183). Не установлено также корреляции уровня с возрастом обследуемых (коэффициент корреляции Спирмена составил 0,103; р=0,291).
В исследованной выборке не показаны статистически значимые различия среднего уровня у носителей разных генотипов генов СБТП, СБТМ1, СУР2С19 и СУР2Е1 (табл.З), что говорит об отсутствии существенного влияния их полиморфизма на варьирование этого показателя.
Кроме того, установлена инвариантность в распределении генотипов и в частотах аллелей изученных генов ФБ в группах с разным статусом в отношении атопии (табл. 4, 5), хотя следует отметить гетерогенность частот аллелей гена СУР2С19 у лиц, различающихся по наличию/отсутствию положительных кожных аллергопроб: дифференциация частот аллелей здесь достигает 10 % прир=0,090. При-
чем «патологический» аллель М преобладает у лиц с наличием специфической сенсибилизации. Возможно, мощность исследованной выборки оказалась недостаточной, чтобы установить статистически значимую связь этого аллеля с положительными аллергопробами. В этом случае, по-видимому, патогенетическая значимость аллеля М гена СУР2С19 в отношении атопии выражена относительно слабо и может быть с уверенностью установлена только на больших выборках.
В целом, полученные результаты свидетельствуют об отсутствии значимого вклада полиморфизма изученных генов ФБ в формирование атопии.
Работы, посвященные анализу связи полиморфизма генов внешней среды с атопическими заболеваниями немногочисленны. Многолетние исследования, проводимые в НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (Новосибирск), показали существенную роль полиморфизма генов С57Т/, СБТМ1, СУР1А1 и ЫАТ2 в формировании
Табл. 3. СРВДНИЙ УРОВЕНЬ ОБЩЕГО СЫВОРОТОЧНОГО 1дЕ У НОСИТЕЛЕЙ РАЗНЫХ ГЕНОТИПОВ ПО ГЕНАМ 6577/, С&1М1, СУР2С19\Л СУР2Е1В г. ТОМСКЕ
Ген Генотип п Уровень ІдЕ, МЕ Р*
<ЙТТ1 «+» 90 166,08 0,280
«0/0» 17 84,18
ЄБТМ1 «+» 28 122,89 0,106
«0/0» 79 163,76
СУР2С19" т 64 158,31 0,628
И/М+ММ 35 157,14
СУР2Е1 СС 84 165,69 0,395
СО 18 114,94
* - достигнутый уровень значимости теста Манна-Уитни для сравнения средних значений уровня ІдЕ у носителей разных генотипов; ** - из-за малочисленности гомозигот ММ объединили с гетерозиготами УМ
Табл.4. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НУЛЕВЫХ («0/0») И НЕНУЛЕВЫХ («+») ГЕНОТИПОВ ДО (%)) ГЕНОВ 6577/ И ^Ш/УЛИЦ, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО НАЛИЧИЮ/ОТСУТСТВИЮ АТОПИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ.
Признаки
Гены Генотипы Атопическое заболевание в анамнезе' Положительные кожные аллергопробы Высокий общий |дЕ" Любой атопический признак*"
Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет
(КТТ1 «0/0» «+» р*"* 6(13,1) 40(86,9) 0,6 15(18,1) 68(81,9) 20 6(15,8) 32(84,2) 0,9 11(16,9) 54(83,1) 99 4(9,8) 37(90,2) 0,2 13(19,7) 53(80,3) 76 12(15,4) 66(84,6) 0,7 6(18,2) 27(81,8) '80
ЄБТМІ «0/0» «+» р”“ 31(67,4) 15(32,6) 0,4 62(74,7) 21(25,3) 16 27(71,1) 11(28,9) 0,9 47(73,3) 18(27,7) 99 34(82,9) 7(17,1) 0,1 45(68,2) 21(31,8) 15 58(74,4) 20(25,6) 0,6 23(69,7) 10(30,3) 44
* - атопический дерматит, аллергический ринит, лекарственная и пищевая аллергия, поллиноз, крапивница, отек Квинке;
** - равный 100 МЕ или более;
*** - атопическое заболевание в анамнезе, положительные кожные аллергопробы, высокий общий 1дЕ;
**** - уровень значимости для сравнения частот генотипов в соответствующих группах (по точному тесту Фишера [10]).
Табл. 5. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ ДО (%)) И ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЕЙ (%) ГЕНОВ СУР2С19 И СУР2Е1У ЛИЦ, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО НАЛИЧИЮ/ОТСУТСТВИЮ АТОПИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ
Генотипы и Признаки
Гены Атопическое Положительные кожные Высокий общий Любой атопический
аллели заболевание в анамнезе* аллергопробы igE" признак***
Есть Нет Есть Нет Есть Нет Есть Нет
WW 27(60,0) 54(72,0) 19(52,8) 43(71,7) 24(61,5) 40(66,7) 46(62,2) 20(71,4)
WM 17(37,7) 20(26,7) 16(44,4) 16(26,7) 14(35,9) 19(31,7) 26(35,1) 8(28,6)
ММ 1(2,2) 1(1,3) 1(2,8) 1(1,7) 1(2,6) 1(1,7) 2(2,7) 0(0,0)
CYP2C19 Р 0,362 0,115 0,839 0,811
W 78,9 85,3 75,0 85,0 79,5 82,5 79,7 85,7
М 21,1 14,7 25,0 15,0 20,5 17,5 20,3 14,3
Р 0,218 0,090 0,709 0,4 21
СС 37(84,1) 62(78,5) 30(81,1) 49(80,3) 35(89,7) 49(77,8) 63(84,0) 23(74,2)
CD 7(15,9) 17(21,5) 7(18,9) 12(19,7) 4(10,3) 14(22,2) 12(16,0) 8(25,8)
DD 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0)
PVDOC1 Р 0,488 0,999 0,182 0,279
ОТг^Ы С 92,1 89,2 90,5 90,2 94,9 88,9 92,0 87,1
D 7,9 10,8 9,5 9,8 5,1 11,1 8,0 12,9
Р 0,655 0,999 0,204 0,304
* - атопический дерматит, аллергический ринит, лекарственная и пищевая аллергия, поллиноз, крапивница, отек Квинке;
** - равный 100 МЕ или более;
*** - атопическое заболевание в анамнезе, положительные кожные аллергопробы, высокий общий 1дЕ;
**** и ***** - уровни значимости для сравнения частот генотипов и частот аллелей соответственно в группах, различающихся по наличию/ отсутствию атопического признака (по точному тесту Фишера [10]).
предрасположенности к атопической БА и особенностей ее клинического фенотипа, в том числе валентности сенсибилизации [1,6,7]. Связь полиморфизма по нулевым аллелям С57ТУ и СБТМ1 с Б А обнаружена и в Санкт-Петербурге [4], однако авторы этого исследования не уточнили, имело ли заболевание атопический характер, что затрудняет сопоставление результатов. В Томске ассоциации этого полиморфизма с атопической БА не показано [И]. Наконец, установлена ассоциация полиморфизма гена ЫАТ2 с пищевой аллергией: аллели, характерные для медленных ацетиляторов, оказались связаны как с повышенным риском развития аллергии этого типа, так и с более тяжелой ее формой [15].
Малочисленность имеющихся данных о значимости генов ФБ для атопии, а также их противоречивый характер свидетельствуют о необходимости продолжения таких исследований с расширением спектра генов, нозологий и атопических признаков количественной и качественной природы. Это тем более актуально, что для генов ФБ в ряде случаев можно точно установить факторы внешней среды, обусловливающие их патологический эффект [1,6]. В свою очередь, это открывает перспективы для целенаправленной «генотип-специфичной» профилактики атопических болезней, что, несомненно, важно для развития индивидуализированной медицины.
Благодарности
Работа выполнена при частичной финансовой поддержке грантов РФФИ 01-04-48213 и 00-15-97876.
Список литературы
1. Вавилин В.А., Макарова С.И., Ляхович В.В., Гавалов С.М. Ассоциация полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к бронхиальной астме у детей с наследственной отягощенностью и без таковой // Генетика. - 2002. - Т. 38. - № 4. - С. 539-545.
2. Вахитова Ю.В., Султанаева З.М., Викторова Т.В., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Анализ полиморфизма гена глутатион-5-трансферазы в популяциях Волго-Уральского региона // Генетика. -
2001. - Т. 37. - № 2. С. 268-270.
3. Вейр Б. Анализ генетических данных: (пер. с англ.). - М.: Мир, 1995. - 400 с.
4. Иващенко Т.Э., Седелева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов А.В., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. - 2001. - Т. 37. - № 1. - С. 107-111.
5. Лакин Г. Ф. Биометрия. Учеб. пособие для биологич. спец. вузов. - М.: Высш. школа, 1990. -300 с.
6. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И., Гавалов С.М., Рябова О.А., Часовникова О.Б., Гут-кина Н.И. Роль ферментов биотрансформации в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестн. РАМН. - 2000. - № 12. - С. 36-41.
7. Макарова С.И., Вавилин В.А., Ляхович В.В., Гавалов С.М. Аллель NAT2*5 - фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2000. - Т. 129. - № 6. - С. 677-679.
8. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование: (пер. с англ.). - М.: Мир, 1984. - 480 С.
9. Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин
С.Н., Спицин В.А., Гусева И. А., Бебякова Н. А., Лим-борская С.А. Полиморфизм глутатион-5-трансфе-раз Ml Т1 в ряде популяций России // Генетика. -
2002. - Т. 38. - № 2. - С. 281-284.
10. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций: (пер. с англ.). -М.: Финансы и статистика, 1989. - 319 с.
11. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Полиморфизм генов глутатион-трансфераз01 иц1 (GSTT1 и GSTM1) у больных атопической бронхиальной астмой в Западно-Сибирс-ком регионе // Молекулярная биология. - 2002. -Т. 36. - № 4. - С. 630-634.
12. Соггу D.B., Kheradmand F. Induction and regulation of the IgE response // Nature. - 1999. - Vol. 402. Suppl. - B18-B23.
13. de Morais S.M.F., Wilkinson G.R., Blaisdell J., Nakamura K., Meyer U.A., Goldstein J.A. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in human //J. Biol. Chem. -1994. - Vol. 269. - P. 15419-15422.
14. Delfino R.J., Sinha R., Smith S., West J., White E„ Lin H.J., Liao S.-Y., Gim J.S.Y., Ma H.L., Butler J., Anton-Culver H. Breast cancer, heterocyclic aromatic amines from meat and jV-ac.etyltransferase 2 genotype // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 607-615.
15. Gawronska-Szklarz B., Pawlik A., Czaja-Bulsa G., Gomik W„ Luszawska-Kutrzeba Т., Wrzesniewska J. Genotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in children with immunoglobulin E-mediated food allergy // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 69. - P.372-378.
16. Hill M.R., Cookson W.O.C.M. A new variant of the 3 subunit of the high-affinity receptor for immunoglobulin E (FceRI-p E237G): associations with measures of atopy and bronchial hyper-responsiveness // Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol. 5. - P. 959-962.
17. Hopkin J.M. Genetics of atopy // Peidatr. Allergy Immunol. - 1995. - Vol. 6. - P. 139-144.
18. Hu Y., Oscarson М., Johansson I., Yue Q.-Y., Dahl M.-L., Tabone М., Arinco S., Albano E., Ingel-
man-Sundberg M. Genetic polymorphism of human CYP2E1: a characterization of two variant alleles // Mol. Pharmacol. - 1997. - Vol. 51. - P. 370-376.
19. Lara-Marquez M.L., Yunis J.J., Layrisse Z., Ortega F., Carvallo-Gil E., Montagnani S., Makhatadze N.J., Pocino М., Granja C., Yunis E. Immunogenetics of atopic asthma: association of DRB1*1101 DQA1*0501 DQB10301 haplotype with Dermatophagoides spp.-sen-sitive asthma in a sample of the Venezuelan population // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29. - P. 60-71.
20. Lin D.-X., Tang Y.-M., Peng Q., Lu S.-X., Am-brosone C.B., Kadlubar F.F. Susceptibility to esophageal cancer and genetic polymorphisms in glutathione S-transferases Tl, PI, and Ml and cytochrome P450 2E1 // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1998. -Vol. 7.-P. 1013-1018.
21. Moffatt M.F., Schou C., Faux J. A., Abecasis G.R., James A., Musk W.A. Cookson W.O.C.M. Association between quantitative traits underlying asthma and the HLA-DRB1 locus in a family-based population sample // Eur. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 9. - P. 341-346.
22. Rollinson S., Roddam P., Kane E., Roman E., Cartwright R., Jack A., Morgan G.J. Polymorphic variation within the glutathione S-transferase genes and risk of adult acute leukemia// Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 43-47.
23. Shariakawa Т., Deichmann K.A., Izuhara K., Mao X.-Q., Adra C.N., Hopkin J.M. Atopy and asthma: genetic variants of the IL-4 and IL-13 signalling // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21. - P. 60-64.
24. Shirakawa Т., Li A., Dubowitz М., Dekker J.W., Shaw A.E., Faux J.A., Ra C., Cookson W.O.C.M., Hopkin J.M. Association between atopy and variants of the P subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor // Nature Genet. - 1994. - Vol. 7. - P. 125-130.
25. Spurdle A.B., Webb P.M., Purdie D.M., Chen X., Green A., Chenevix-Trench G. Polymorphisms at the glutathione S-transferase GSTM1, GSTT1, and GSTP1 loci: risk of ovarian cancer by histological sub-type // Carcinogenesis. - 2001. - Vol. 22. - P. 67-72.
26. Wilson J.F., Weale M.E., Smith A.C., Gratrix F., Fletcher B., Thomas M.G., Bradman N., Goldstein
D.B. Population genetic structure of variable drug response//Nature Genet. - 2001. - V. 29. - P. 265-269.
27. Wu X., Gwyn K„ Amos C.I., Makan N., Hong W.K., Spitz M. The association of microsomal epoxide hydrolase polymorphisms and lung cancer risk in African-Americans and Mexican-Americans // Carcinogenesis. - 2001. - Vol. 22. - P. 923-928.
28. Yim J.-J., Park G.-Y., Lee C.-Т., Kim Y.W., Han
S.K., Shim Y.-S., Yoo C.-G. Genetic susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Koreans: combined analysis of polymorphic genotypes for microsomal epoxide hydrolise and glutathione S-transferase Ml and Tl // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 121-125.
поступила в редакцию 20.09.2002 принята к печати 30.12.2002
