CC BY
70
Доказательная диабетология
Акарбоза в профилактике сахарного диабета типа 2
М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина
_ ГУ Эндокринологический научный центр Щ
(дир. — акад. РАН и РАМН И. И. Дедов) РАМН, Москва Ш
С ахарный диабет в целом и особенно сахарный диабет типа 2 (СД 2), ранее называемый инсулинонезависимым, принимая эпидемические масштабы распространенности в мире, является одновременно одним из самых высокозатратных хронических заболеваний для национальных систем здравоохранения. СД типа 2 характеризуется развитием тяжелых, инвалидизирующих осложнений, приводящих к ранней смертности от сердечно-сосудистой патологии, почечной недостаточности, инфекционных осложнений. Поэтому среди приоритетов национальных программ здравоохранения особое значение приобретает проблема профилактики развития СД типа 2.
Основными механизмами, приводящими к нарушению метаболизма глюкозы при СД типа 2, являются развитие инсулинорезистентности, нарушение секреции инсулина (3-клетками поджелудочной железы и, как следствие, феномен глюкозотоксично-сти. Сахарному диабету предшествует стадия нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), которая характеризуется постпрандиальной гипергликемией через 2 ч после еды (от 7,8 до 11,0 ммоль/л) при нормальном или повышенном (не более 7,0 ммоль/л) уровне глюкозы плазмы натощак. НТГ — это обратимая стадия нарушенного обмена углеводов. НТГ может сохраняться долгие годы, не приводя к развитию СД типа 2, но в 40% случаев при наличии генетической предрасположенности и провоцирующих факторов риска (ожирении, гиподинамии, переедании) эта стадия переходит в явный СД типа 2. В настоящее время проводится несколько клинических исследований, имеющих целью предупреждение развития СД типа 2 с помощью изменения образа жизни и/или фармакологической коррекции инсулинорезистентности, нарушенной секреции инсулина, или устранения постпрандиальной глюкозотоксичности.
В 2001 г. завершилось одно из наиболее крупных клинических исследований — 8ТОР-1ЧШОМ, ставившее целью снизить риск развития СД типа 2 у лиц с НТГ при использовании АКАРБОЗЫ. Акарбоза относится к ингибиторам р-глюкозидазы — фермента, участвующего в расщеплении сложных углеводов в тонком кишечнике. При лечении акар-бозой нерасщепленные углеводы не всасываются в тонком кишечнике и выводятся из организма прак-
тически в неизмененном виде. Таким образом, акарбоза способствует снижению постпрандиальной гипергликемии, устраняет посталиментарную глю-козотоксичность, снижая негативное влияние этого фактора на ß-клетки поджелудочной железы. Предположили, что длительное применение акарбозы у лиц с НТГ может оказать профилактическое действие в отношении развития СД типа 2. Исследование STOP-NIDDM стартовало в декабре 1995 г., последний пациент был включен в исследование в июле 1998 г. Исследование было завершено в августе 2001 г. после среднего периода наблюдения 3,3 года [2, 3, 4].
Исследование было проведено благодаря исследовательскому гранту фирмы Bayer AG, но было независимым в определении дизайна исследования, анализе и интерпретации данных.
STOP-NIDDM являлось международным, двойным слепым плацебоконтролируемым, рандомизированным исследованием (проводилось в Канаде, Германии, Австрии, Норвегии, Дании, Швеции, Финляндии, Израиле и Испании).
Основаная цель исследования: изучить эффект акарбозы (Глюкобай) на профилактику развития СД типа 2 у лиц с НТГ. Вторичные цели: оценить влияние акарбозы на показатели антропометрии (вес, индекс массы тела), толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину, уровень инсулинемии, липидный профиль, артериальное давление, сердечно-сосудистые события.
Критериями включения пациентов являлись: наличие НТГ, диагностированной при проведении перо-рального глюкозотолерантного теста (глюкоза плазмы >7,8< 11,1 ммоль/л через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы) в сочетании с показателем глюкозы плазмы натощак >5,6<7,8 ммоль/л. (На настоящий момент диагностические критерии сахарного диабета изменены: уровень глюкозы плазмы натощак снижен до 7,0 ммоль/л).
Критериями исключения из исследования являлись: уровень креатинина сыворотки >130 мкмоль/л (>1,5мг/дл); триглицериды >10 ммоль/л; повышение печеночных ферментов более чем в 1,8 раза верхней границы нормы; изменение уровня тирео-тропного гормона более чем в 1,5 раза выше или ниже нормы (<0,3 Ед/л); применение в течение 3 последних месяцев глюкокортикоидов, ß-блокаторов,
тиазидных диуретиков, никотиновои кислоты и веществ, влияющих на моторику кишечника и всасывание нутриентов; наличие сердечно-сосудистых катастроф в течение предшествующих 6 мес.
Для активного обнаружения лиц с НТГ был проведен скрининг 14 742 человек, имевших факторы риска развития СД типа 2: наследственную отяго-щенность по СД типа 2, ожирение, артериальную гипертонию, дислипидемию, гестационный сахарный диабет в анамнезе. Из них у 70% отмечалась нормальная толерантность к глюкозе, у 13% был впервые выявлен явный СД типа 2 и у 17% обнаружена НТГ.
Лица с НТГ согласно рандомизационным кодам были распределены на 2 группы: группу, получающую акарбозу (714 человек), и группу, получающую плацебо (715 человек). Последовательность распределения в группы была определена независимым статистиком (см. схему).
Дизайн исследования STOP-NIDDM
Скринировано 14 742 человека
Всего рандомизировано 1429
Акарбоза 714
лл
У
Плацебо 715
Исключено 32:
8 - не подтвердилась НТГ 24 - не получено данных после рандомизации
211
прекратилі преждевременно
Исключено 29:
9 - не подтвердилась НТГ 20 - не получено данных : после рандомизации
:________________________)
682
данные
проанализированы
и прием -4^ № еменно
11 р 11
130
прекратили прием преждевременно
686
данные
проанализированы
чальная доза препарата составляла 50 мг в день и постепенно титровалась до 100 мг 3 раза в день. Частота визитов составляла один раз в 3 мес, при которых проводились измерения глюкозы плазмы натощак, измерение артериального давления, а также уточнялись возможные побочные эффекты.
Почти четверть участников (24%) прекратили прием препарата раньше запланированного срока (211 в группе акарбозы и 130 в группе плацебо), из них 48% в течение 1 года. Самой частой причиной выхода из исследования были гастроинтестинальные побочные эффекты. Однако все эти пациенты были учтены при оценке конечных результатов, и при окончании исследования им были проведены все лабораторные измерения, включая пероральный глюкозотолерантный тест.
Клинико-лабораторные характеристики участников исследования
Показатель Акарбоза Плацебо
(п=682) (п=686)
Пол
Муж. 329 (48%) 344 (50%)
Жен. 353 (52%) 342 (50%)
Возраст, годы 54,3 (±7,9) 54,6 (±7,9)
Вес, кг 87,6 (±15,3) 87,1 (±14,1)
ИМТ, кг/м2 31,0 (±4,3) 30,9 (±4,2)
Глюкоза плазмы, ммоль/л
натощак 6,23 (±0,5) 6,24 (±0,53)
через 2 ч 9,26 (±1,06) 9,25 (±1,01)
Инсулин плазмы, пмоль/л
натощак 99,34 (±57,64) 98,13 (±56,78)
через 2 ч 606,37 (±437,46) 597 (±414,38)
Липидный спектр, ммоль/л
общий холестерин 5,76 (±1,04) 5,61 (±0,99)
ЛПВП 1,19 (±0,32) 1,17 (±0,33)
ЛПНП 3,66 (±0,91) 3,54 (±0,99)
Триглицериды 2,07 (±1,1) 2,07 (±1,17)
АД, мм. рт. ст.
систолическое 131,4 (±16,3) 130,9 (±16,2)
диастолическое 82,8 (±9,4) 82,0 (±9,3)
Курение 79 (12%) 99 (±14%)
Лица, принимавшие участие в исследовании (49% мужчин и 51% женщин, средний возраст 55 лет), имели различные факторы риска развития СД типа 2: отягощенную наследственность по СД типа 2 — 93%; ИМТ >27 кг/м2 — 78 %; артериальную гипертонию — 46%; дислипидемию — 58%; гестационный сахарный диабет в анамнезе — 22% женщин.
Клинические характеристики участников исследования указаны в таблице.
Все участники были проконсультированы диетологом до процедуры рандомизации (и в дальнейшем ежегодно); им рекомендовали диета, направленная на снижение или удержание веса.
Чтобы уменьшить известные побочные эффекты акарбозы (метеоризм, диарея, боли в животе), на-
После окончания исследования через 3 мес после отмены препарата у тех лиц, у которых не развился СД типа 2, проводились повторные исследования толерантности к глюкозе.
Протокол исследования был одобрен местными этическими комитетами, каждый пациент подписал информированное согласие.
Результаты исследования
Влияние на профилактику СД типа 2. Основываясь на результатах перорального глюкозотолерантного теста при завершении исследования, совокупная заболеваемость составила 221 чел (32,4%) в группе акарбозы и 285 (41,5%) в группе плацебо.
Рис. 1. Заболеваемость СД 2 в STOP-NIDDM.
Иными словами частота развития СД типа 2 в группе на акарбозе была на 25% ниже, чем в группе на плацебо (рис. 1).
Изменились показатели массы тела: уменьшилась в группе акарбозы с 87,6 (±15,2) до 87,1 (±15,3) и увеличилась в группе плацебо с 87,0 (±14,1) до 87,3 (±15,2). Снижение массы тела (и, как следствие, ИМТ) коррелировало с уменьшением риска развития СД, однако именно лечение акарбозой (независимо от возраста, пола и ИМТ) оказывало постоянный независимый эффект на снижение заболеваемости СД.
Кроме того, лечение акарбозой не только снизило риск развития сахарного диабета, но и увеличило число участников, вернувшихся к нормальной толерантности к глюкозе: в группе акарбозы после завершения исследования у 32% развился СД типа
2, у 28% сохранилась НТГ и 35% вернулись к нормальной толерантности к глюкозе (по 4% данных не получено); в то время как в группе плацебо у 42% развился СД типа 2, у 25% сохранилась НТГ и 31% вернулись к нормальной толерантности к глюкозе (по 3% данных не получено). Вероятность возвращения к нормальной толерантности к глюкозе была значительно выше у участников, получавших лечение акарбозой, чем у лиц, распределенных в группу плацебо (р<0,0001).
Таким образом, лечение акарбозой лиц с НТГ в течение 3,3 лет снизило абсолютный риск развития СД типа 2 на 9%; снизило относительный риск развития СД типа 2 на 25% (р=0,0015); увеличило переход НТГ к нормальной толерантности к глюкозе на 30% (р=0,0001).
Полученные результаты снижения риска развития СД типа 2 на фоне применения акарбозы уступают эффективности профилактического значения активного изменения образа жизни, достигнутого в исследованиях Diabetes Prevention Program (DPP) и Finnish Diabetes Prevention Study, где риск развития СД типа 2 снизился на 58% [5, 9]. Однако для эффективного изменения образа жизни в этих исследованиях требовались значительные усилия квали-
фицированного персонала: участники исследования посещали обучающие занятия (направленные на изменения питания, поведения, режима физических нагрузок) 16 раз за первые 6 мес исследования и далее ежемесячно; каждые 3 мес предлагались групповые занятия, направленные на обеспечение достаточной физической нагрузки и снижение массы тела, длительностью 4-6 нед; каждую неделю участники имели возможность проводить физические занятия под наблюдением инструктора; более того, при возникновении затруднения в достижении поставленных целей (весьма умеренных: 150 мин умеренной физической нагрузки в неделю и снижение массы тела на 7%) участники обеспечивались дополнительным оборудованием, обучающими кассетами и имели возможность посещения специалиста на дому. При этом в DPP только 50% исследуемых лиц добились рекомендованного снижения веса [1]. В исследовании STOP-NIDDM столь значимых усилий по внедрению здорового образа жизни не проводилось.
Наблюдение за пациентами продолжалось и в течение 3 мес после прекращения лечения акарбозой. Отмена препарата вновь приводила к увеличению случаев развития СД типа 2 у лиц с НТГ. Это наблюдение позволяет сделать вывод, что профилактическое действие акарбозы отмечается только в момент приема препарата. Можно предположить, что если бы после отмены препарата больные продолжали поддерживать здоровый образ жизни (гипока-лорийное питание, активный режим физических нагрузок), то риск развития СД типа 2 был бы значимо ниже.
Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость.
Важной целью исследования STOP-NIDDM было оценить эффект снижения постпрандиальной гликемии при применении акарбозы на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и артериальной гипертонии у пациентов с НТГ. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной летальности у больных с СД 2 (40-50% всех смертей). И хотя СД 2 часто сочетается с такими факторами риска как дислипидемия и артериальная гипертония, во многих исследованиях было доказано, что постпрандиальная гипергликемия как таковая является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [6, 7, 8].
При проведении STOP-NIDDM пристальное внимание уделялось развитию выраженных проявлений сердечно-сосудистой патологии: ИБС (инфаркт миокарда, впервые возникшая стенокардия, необходимость проведения коронарной реваскуля-ризации), развитию застойной сердечной недостаточности, цереброваскулярных осложнений, заболеваний периферических сосудов. Эти события оценивались комитетом из 3 независимых кардиологов,
не осведомленных о характере лечения. Влияние приема акарбозы на развитие сердечно-сосудистой патологии и артериальной гипертонии оценивалось посредством многовариантного анализа (учитывались значения глюкозы и инсулина плазмы крови натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы, гликированного гемоглобина НЬА1с, общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП и лпнп, систолического и диастолического АД, ЧСС, окружности талии, курения и сопутствующей медикаментозной терапии).
За время наблюдения у 47 участников развилось по меньшей мере по 1 из перечисленных состояний (всего 84 случая), из них 15 человек из группы акарбозы (2,2% всех участников) и 32 из группы плацебо (4,7% всех участников исследования). За время исследования произошло 13 инфарктов миокарда (12 из них в группе плацебо и 1 в группе акарбозы). Расшифровка ЭКГ, которая производилась 2 независимыми экспертами исходно и после завершения исследования, подтвердила дополнительно наличие 8 бессимптомных инфарктов миокарда (1 в группе акарбозы и 8 в группе плацебо). Совокупная заболеваемость составила 2 случая инфаркта миокарда в группе акарбозы и 19 в группе плацебо.
Лечение акарбозой оказало значительное влияние на риск развития артериальной гипертонии (АД (И40/90 мм рт. ст.). Артериальная гипертония развилась у 78 че.) звек (из 682) в группе акарбозы и у 115 (из 686) в группе плацебо (р=0,0055). Это обеспечило относительное снижение риска развития артери-
Рис. 2. Эффект глюкобая на развитие артериальной гипертонии.
альной гипертонии на 34% и абсолютное снижение риска на 5,3% (рис. 2).
Таким образом, лечение акарбозой лиц с НТГ в течение 3,3 лет снизило риск развития инфаркта миокарда на 91% (р=0,02); риск развития любого сердечно-сосудистого события на 49% (р=0.03); риск развития артериальной гипертонии на 34% (р=0,005).
За все время исследования (3,3 года) серьезных побочных эффектов на фоне применения акарбозы выявлено не было (рис. 3). Только в течение 1-го месяца лечения отмечался желудочно-кишечный дискомфорт, который практически полностью исчезал к концу 1 -го года лечения.
Исследование STOP-NIDDM продемонстрировало, что применение акарбозы у лиц с НТГ может снижать риск развития СД 2, сердечно-сосудистых заболеваний и артериальной гипертонии, не оказывая при этом токсического воздействия. Лечение акарбозой характеризовалось также снижением ИМТ, окружности талии, постпрандиального уровня гликемии и триглицеридов. Результаты исследования показали, что существует эффективный, относительно безопасный способ медикаментозной профилактики СД типа 2, сочетающийся также со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и артериальной гипертонии, который, возможно, будет характеризоваться очень хорошим показателем «стоимость-эффективность».
Недели
Месяцы
Годы
Рис. 3. Частота и продолжительность побочных проявлений на фоне приема акарбозы.
1. American Diabetes Association. Diabetes Саге 25: 742-749, 2002
2. Chiasson J-L, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M, The STOP-NIDDM Trial Research Group. Diabetes Care 21: 1720-1725, 1998
3. Chiasson J-L, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M, The STOP-NIDDM Trial Research Group. Lancet 2002, 359: 2072-77
4. Chiasson J-L, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M, The STOP-NIDDM Trial Research Group. JAMA, 2003 ( в печати)
5. Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med, Vol. 346, No.6 - February 7, 2002; 393-403
_
Литература
6. Fontbonne A, Eschwege E, Cambien F, Richard J-L, Ducimetiere K, Thibult N etal. Diabetologia 1989; 32: 300-304
7. Fuller JH, Shipley MJ, Rose G, Jarrett RJ, Keen H. Lancet 1980; 1373-1376
8. Pyorala K. Diabetes Care 1 979; 2:131-141
9. Tuomilehto J, Lindstrem J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, llanne-Parikka P, Keinanen - Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M, for Finnish Diabetes Prevention Study Group. N Engl J Med, Vol. 344, No.18; May 3, 2001; 1343-1350
n=78
(11,4%)
Плацебо Глюкобай
Новые случаи АГ
(Sox proportional hazards model: p=0,0059
