CC BY
41
Доказательная диабетология
Акарбоза снижает риск развития инфаркта миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (мета-анализ 7 рандомизированных исследований)
О.Ю. Брескина, М.В. Шестакова
(дир.
ГУ Эндокринологический научный центр - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва
I
В настоящее время распространенность сахарного диабета (СД) в мире приняла масштабы эпидемии и продолжает неуклонно возрастать. На сегодняшний день накоплены многочисленные доказательства тесной взаимосвязи между СД и сердечно-сосудистыми осложнениями. Показано, что по сравнению с общей популяцией сердечно-сосудистая смертность среди больных диабетом значительно выше (в 2-3 раза у мужчин и почти в 5 раз у женщин) [8, 21, 22]. У лиц с СД риск кардиальной смерти столь же высок, как у пациентов без сахарного диабета, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда (до 20% за 10 лет), а перенесенный инфаркт миокарда у больных СД увеличивает этот риск до 60% за 10 лет [9]. Немецкое исследование MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases) показало, что частота возникновения острого коронарного синдрома (ОКС) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) также значительно выше, чем в общей популяции. Например, среди женщин в возрасте 65-74 лет с ОКС, страдали СД 2 40%, тогда как в общей популяции в этой возрастной группе лица с СД 2 составляют только 12% [18]. Исследование OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) выявило, что сахарный диабет является независимым фактором риска высокой кардиальной смертности после эпизода нестабильной стенокардии [19]. С учетом этих данных закономерным является тот факт, что после установления диагноза СД 2 ожидаемая продолжительность жизни снижается на 30% [24]. Таким образом, СД 2 может быть приравнен к сердечно-сосудистым заболеваниям.
В настоящее время ведущим фактором риска в развитии сердечно-сосудистой патологии при СД признают гипергликемию в целом и постпрандиальную гипергликемию в частности. По данным мета-регрессионно-го анализа (Coutino М. и соавт., 1999), охватывавшего результаты обследования свыше 95 тыс. человек без СД, оказалось, что даже постпрандиальная гликемия 7.8 ммоль/л («диабетический порог«) уже характеризовалась увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий в 1.58 раза [6]. Аналогичные закономерности обнаружены и у больных СД [1, 7, 11, 15, 17, 23].
Одним из эффективных методов контроля постпран-диальной гипергликемии является применение акарбозы
(глюкооая). Этот препарат является ингибитором альфа-глюкозидазы (фермента, расщепляющего в кишечнике сложные углеводы до глюкозы). Таким образом, нерас-щепленные углеводы не всасываются в тонком кишечнике и выводятся через ЖКТ, вследствие чего происходит уменьшение постпрандиального уровня гликемии. Эффективность акарбозы при лечении СД 2 (как при монотерапии, так и в комбинации с другими антидиабетическими средствами) была подтверждена во многих исследованиях [12, 16, 20]. Через 3-6 мес постоянного приема акарбозы наблюдается уменьшение показателя гликированного гемоглобина, постпрандиального уровня гипергликемии, улучшается чувствительность к инсулину, что не сопровождается прибавкой массы тела. Снижение постпрандиальной гипергликемии опосредованно оказывает гиполипидемический эффект, приводит к уменьшению коагуляционной активности крови, подавлению окислительного стресса и снижению систолического артериального давления. Основываясь на современных патофизиологических представлениях о влиянии постпрандиального уровня гликемии на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, было сделано предположение, что акарбоза может оказывать профилактическое воздействие на эндотелий и сосудистое русло и предупреждать развитие как самого СД, так и сердечнососудистых заболеваний.
В 2003 г. были представлены результаты исследования STOP-NIDDM (Study ТО Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus), главной целью которого являлось определить эффективность профилактического применения акарбозы среди лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) [3]. За период наблюдения (3,3 года) заболеваемость СД 2 в группе лечения акар-бозой снизилась на 25% по сравнению с группой плацебо. Однако наиболее впечатляющие результаты были получены после анализа влияния акарбозы на сердечно-сосудистую заболеваемость. За время наблюдения в группе лечения акарбозой риск развития любого сердечно-сосудистого события снизился на 49% (р=0,03), риск развития артериальной гипертензии — на 34% (р=0,005), инфаркта миокарда — на 91% (р=0,02) [4]. Эти обнадеживающие данные, полученные у пациентов на стадии «предиабета», послужили основанием для проведения мета-анализа, выполненного M.Hanefeld
(Centre for Clinical Studies, GWT, Technical University, Dresden, Germany) и M.Cagatay, T.Petrowitsch, D.Neuser и M.Rupp (Bayer AG) с целью оценить возможное снижение риска сердечно-сосудистых событий при лечении акарбозой пациентов с СД 2 [10].
Все исследования, включенные в мета-анализ, являлись рандомизированными, двойными слепыми, плацебоконтролируемыми; проводились с 1987 по 1999 г. и длились не менее 52 недель; включали не менее 50 пациентов. В табл. 1 представлены исследования, удовлетворяющие этим критериям.
Эти исследования были выполнены среди взрослых пациентов с СД 2 (кроме исследования, которое также включало пациентов с СД 1, но их данные не были включены в настоящий анализ). Другие критерии включения, такие как метаболические параметры или сопутствующие препараты для лечения, менялись согласно первичным целям этих исследований. Критериями исключения в большинстве исследований являлись: СД 1 типа, недавно перенесенные сердечно-сосудистые катастрофы, злокачественные опухоли, почечная или печеночная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертония, сопутствующие инфекционные заболевания, документированные желудочно-кишечные заболевания и употребление лекарств, которые могут влиять на абсорбцию и моторику ЖКТ, а также участие в любом другом клиническом испытании менее чем за 30 дней до скрининга. Также не подлежали включению женщины детородного возраста, не пользующиеся медицински одобренными средствами контрацепции, беременные и кормящие. Все исследования следовали рекомендациям GCP (Good Clinical Practice), протоколы были одобрены соответствующими этическими комитетами, у всех участников было получено письменное информированное согласие. Минимальная суточная доза акарбозы, использовавшаяся в исследованиях, составляла 150 мг, а максимальная 600 мг в сутки. Доза акарбозы во всех исследованиях увеличива-
Таблица 1
Исследования, использованные для проведения мета-анализа
Исследование Страны-участники Число пациентов | Длительность (нед)
акарбоза плацебо
No 541* Израиль 69 70 78
Chiasson et al., 1994 [5] Канада 172 182 52
No 656** США 190 96 56
Hasche et al., 1999 [22] Германия 35 38 104
Campbell et al., 1998 [2] Великобритания 507 259 164
Bachmann et al. *** Австрия, Германия, Греция, Латвия, Литва 183 188 78
Josse et al., 2003 [14] Канада 92 99 52
Неопубликованные данные (Bayer AG)
* * Также описано Holman et al., 1 994 [13]
* * * Готовится к опубликованию
лась постепенно, от 3 до 8 недель, принимать препарат рекомендовалось с первым глотком во время 3 основных приемов пищи.
Как первичный исход в данном мета-анализе оценивалось время развития сердечно-сосудистого события (в оригинальных исследованиях они были доложены как нежелательные явления). При проведении анализа эти события были распределены на следующие группы: сердечно-сосудистая смерть, инсульт/цереб-рососудистая катастрофа, заболевания периферических сосудов/окклюзия, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, реваскуляризационные процедуры. Такое распределение было проведено с учетом классификации сердечно-сосудистых нежелательных явлений, использовавшейся в БТОР-МЮОМ, и было выполнено «вслепую» до проведения статистической обработки материала.
Статистический анализ проводился для совокупной популяции пациентов всех 7 исследований. Частота возникновения сердечно-сосудистых событий рассчитывалась как число пациентов, у которых произошли соответствующие нежелательные явления в течение 30 дней после окончания лечения по отношению к общему числу пациентов. Анализировалось первое выявление каждого вида события. Если какое-либо событие имело место несколько раз и в итоге приводило к смертельному исходу, то это учитывалось только в категории «сердечно-сосудистая смерть». Если за время лечения с одним пациентом происходило два или более событий, то каждое из них учитывалось как отдельный случай.
Результаты мета-анализа
В настоящий анализ было включено 2180 пациентов (акарбоза - 1248 и плацебо - 932) (см. табл. 1). Основные демографические и клинические характеристики совокупной исследуемой популяции были сопоставимы в обеих группах (см. табл. 2 и 3).
В группе, получавшей акарбозу, отягощенный анамнез по сердечно-сосудистой патологии исходно имели 88,5% участников по сравнению с 87% в группе плацебо. Анамнез считался отягощенным, если сердечно-со-
Таблица 2
Основные демографические характеристики совокупной исследуемой популяции
Показатель Акарбоза (п=1248) Плацебо (п=932)
Возраст, лет 61,2± 10,2 61,5±10,0
Пол, % мужчин 59,8 55,7
Этническая принадлежность, % белой рассы 92,1 92,5
Длительность диабета, мес 76,5±75,8 84,6±75,1
Длительность лечения, дни 403*293 412±407
Сахарный диабет
Доказательная диабетология
Таблица 3
Метаболические и антропометрические характеристики пациентов
Показатель , Акарбоза Плацебо Р
исходно окончание исходное окончание
НЬА1С,% 8,48 7,91 8,5 8,51 <0,001
Глюкоза плазмы, мг/дл натощак 193,1 182,7 194,4 197,6 <0,001
через 1 ч , 271,0 251,2 276,0 285,8 <0,001
через 2 ч 250,6 197,0 250,0 238,3 <0,001
Триглицериды, мг/дл 215,1 194,7 211,0 214.7 <0,001
Вес, кг 81,3 80,2 80,5 79,7 0,042
ИМТ, кг/м2 28,8 28,4 28,5 28,3 0,043
АД систолическое, мм рт.ст. 139,5 136,8 136.6 135,9 0,024
судистые события произошли во время включения или имелись соответствующие указания в медицинской документации (57.5% в группе акарбозы и 56.1% в группе плацебо), или пациенты принимали гипотензивную терапию до начала приема исследуемого препарата. Более чем 80% пациентов в обеих группах получали сопутствующую терапию во время лечения (акарбоза 84,9% и плацебо 86,4%). Сахароснижающая терапия состояла из препаратов сульфонилмочевины (31 и 38%), метформи-на (4 и 5%) и инсулина (11 и 12%) в группе акарбозы и плацебо соответственно. Большое число пациентов получали сопутствующую терапию по поводу сердечнососудистых заболеваний: 56,5% в группе акарбозы и 60,2% в группе плацебо. Данные о проводимом лечении в обеих группах были сопоставимы: в отношении гипо-липидемической терапии (10,3% в группе акарбозы и 9,3% в группе плацебо); препаратов, влияющих на ре-нин-ангиотензин-альдостероновую систему (18,8 и 17,1%), других антигипертензивных препаратов (5 и 4,9%) и антитромботических средств (23,9 и 24,4%).
Эффективность лечения акарбозой
При лечении акарбозой значительно увеличилось время, в течение которого у пациентов не развивалось никаких новых сердечно-сосудистых событий (log rank test, р=0,0057) (см. рисунок). Всего было зафиксирова-
но 164 сердечно-сосудистых события: 76 (6,1%) в группе акарбозы и 88 (9,4%) в группе плацебо (р=0.0061). Модель пропорциональных рисков Кокса продемонстрировала снижение относительного риска развития любого сердечно-сосудистого события на 35% (hazard ratio 0,65; р=0,0061).
Необходимо особо подчеркнуть, что при терапии акарбозой относительный риск развития инфаркта миокарда снизился на 64% (р=0,012) (табл. 4).
Длительное лечение акарбозой значительно улучшало гликемический контроль в совокупной исследуемой популяции: достоверно уменьшились показатель гликированного гемоглобина, уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии (см. табл. 3). Уровень триглицеридов также значимо снизился во время лечения акарбозой по сравнению с плацебо (р<0,001). В обеих группах отмечалась небольшая потеря веса (акарбоза 1,1 кг и плацебо 0,8 кг), которое было достоверным для группы акарбозы (р=0,042). Систолическое артериальное давление при лечении акарбозой также достоверно снизилось.
Побочные эффекты и безопасность
Наиболее частыми жалобами являлись желудочнокишечные побочные эффекты, такие как метеоризм, диарея и боли в животе. Частота всех побочных эффек-
Таблица 4
Влияние акс рбозы на развитие сердечно-сосудистых событ ИЙ
Сердечно-сосудистое событие Количество пациентов (в скобках % от общего числа пациентов в группе) Относительный риск (CI 95%) Р
акарбоза (п=1 248) плацебо (п=932)
Сердечно-сосудистая смерть 5 (0.40) 6 (0.64) 0.62 (0.19-2.05) 0.4368
Инфаркт миокарда 9 (0.72) 19(2.04) 0.36(0.16-0.80) 0.0120
Стенокардия 26 (2.08) 25 (2.68) 0.79 (0.45-1.36) 0.3883
Сердечная недостаточность 7 (0.55) 10 (1.07) 0.55 (0.21-1.45) 0.2251
Реваскуляризационные процедуры 6 (0.48) 5 (0.54) 0.78 (0.24-2.56) 0.6784
Периферические сосудистые заболевания 14(1.12) 14 (1.50) 0.75 (0.36-1.58) 0.4558
Инсульт/цереброваскулярная катастрофа 10 (0.80) 10 (1.07) 0.75 (0.31-1.81) 0.5269
Любое сердечно-сосудистое событие 76 (6.09) 88 (9.4) 0.65 (0.48-0.88) 0.0061
Различия достоверны при р<0.05.
100
> § 95
- A
> Ю
> О 5 О
= £ 90
! R
7 Li
8‘
£ о
80
Акарбоза Плацебо
р=0.0057 (Log rank test) р=0.0061 (Сох proportional model)
300
0 100 200 300 400 500 600 700
Дни после рандомизации
800
Кривая Кар1ап-Ме1ег для времени развития любого сердечнососудистого события во время лечения акарбозой и плацебо.
тов отличалась в разных странах: в Германии 52,7% в группе акарбозы и 29,2% в группе плацебо, в Канаде 73.2% и 39% соответственно. О серьезных побочных эффектах, связанных с приемом акарбозы, не сообщалось.
В мета-анализе, выполненном М. НапеГеИ и соавт., показано, что лечение ингибитором а-глюкозидазы акарбозой может оказывать протективное влияние на течение сердечно-сосудистой патологии у пациентов с СД 2 типа. Эти результаты хорошо сопоставимы с результатами БТОР-МЮОМ у пациентов с НТГ. В обоих исследованиях лечение акарбозой было связано с достоверным снижением относительного риска любых сердечно-сосудистых событий (на 35% для пациентов с СД 2 и 49% для пациентов с НТГ). Улучшения были наиболее ярко выраженными в категории «инфаркт миокарда», риск развития которого снизился на 64% у пациентов с СД 2 и на 91% у лиц с НТГ. Эффект исследуемого препарата в отношении других исследуемых событий не был достоверным, однако тенденция к преимуществу терапии акарбозой была постоянной. Снижение относительного риска для отдельных событий было несколько выше в группе НТГ (в категории «стенокардия» на 22% у лиц с СД 2 и на 55% у лиц с НТГ; «реваску-ляризационные процедуры» 22 и 39%; «сердечно-сосудистая смерть» 38 и 45%; инсульт/цереброваскулярная катастрофа 25 и 44% соответственно). В целом данные БТОР-МШОМ и мета-анализа исследований пациентов с СД 2 последовательно согласуются друг с другом. Больший протективный эффект акарбозы у лиц с НТГ
объясняется, наиболее вероятно, тем фактом, что при сахарном диабете имеет место более тяжелая стадия атеросклеротического процесса в целом.
Эффект акарбозы был доказан несмотря на высокую частоту сопутствующей терапии по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение акарбозой значительно улучшало контроль гликемии и снижало уровень триглицеридов, массу тела, ИМТ и систолическое артериальное давление (эти факторы связаны с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2). До сих пор не существует доказательств вовлечения других механизмов действия акарбозы, кроме общеизвестного (ингибитор а-глюкозидазы акарбоза действует, замедляя ферментативное расщепление углеводов в тонком кишечнике и, таким образом, уменьшает пост-прандиальный уровень гликемии). То же относится к влиянию препарата на уровень липидов и артериальное давление, которые являются вторичными по отношению к улучшению регуляции глюкозы. Такие эффекты акарбозы, как уменьшение уровня инсулина или улучшение чувствительности к инсулину, вероятно, являются следствие устранения глюкозотоксичности. Показано, что гипергликемия запускает каскад атерогенных механизмов, приводящих к изменениям функции эндотелия сосудов, мезангия ткани почек, перицитов сосудов сетчатки, гладких мышечных клеток и макрофагов, что является причиной микро- и макрососудистой патологии [23]. Таким образом, метаболические эффекты акарбозы могут приводить к защите эндотелия и к уменьшению сердечно-сосудистой заболеваемости, что подтверждают результаты настоящего мета-анализа и исследования 8ТОР-1ЧЮОМ.
Заключение
Лечение акарбозой пациентов с СД 2 типа оказывает профилактический эффект в отношении развития любого сердечно-сосудистого события (снижение риска на 35%) и снижает риск развития инфаркта миокарда на 64%. Это связано с уникальным механизмом действия препарата, который, не обладая системным воздействием, уменьшает постпрандиальную гипергликемию и посредством этого улучшает другие метаболические и антропометрические показатели.
Литература
1. Barrett-Connor E, Ferrara A.//Diabetes Care 1 998; 21:1236-9.
2. Campbell I, Robertson-MacKay F, Streets E et o\.// Diabetic med 1998; 1 5 (Suppl 2) : S29-30.
3. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R et al.//Lancet 2002; 359: 2072-7.
4. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R et al.//JAMA 2003; 290: 486-94.
5. Chiasson J-L, Josse RG, Hunt JA et ai.//Ann Intern Med 1 994; 121: 928-35.
6. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S.//Diabetes care 1988; 22: 233-240.
7. DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group.//Arch Intern Med 2001;161:397-404.
8. Donahue RP, Orchard TJ (1 992}//Diabetes care 15: 1141-11 55.
9. Haffner SM, Lehto S, RinonnemssT, Pyorala K, Laakso M (19981//MI. N Engl J Med 339: 229-234.
10. Hanefeld M., Cagatay M., Petrowitch T., Neuser D., Petzhinna D., Rupp M. //European Heart Journal 2004; 25: 10-16
1 1. Hanefeld M, Fischer S, Julius U, Schulze J, Schwanebeck U, Schmechel H,
Ziegelasch HJ, Lindner J.//Diabetologia 1996; 39: 1577-83.
1 2. Hasche H, Mertes G, Brunce C et al.//Diabetes Nutr Metab 1999; 12:277-85.
13. Holman R, Robertson-MacKay F, Gibbons F et al.//Clin Sci 1999; 96: 7p.
1 4. Josse RG, Chiasson J-L, Ryan EA et al.//Diabetes Res Clin Prad 2003; 59: 37-42.
15. Kawamori R. //Diabetes Res Clin Practl 998;40Suppl):S532-42.
16. Laube H.//Clin Drug Invest 2002; 22:141-56.
1 7. Lebovitz HE.//Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl): 20H-5H.
1 8. Lowel H., Stieber J, Koenig W et al.//Diab Stoffw 8: 11 -21.
19. Malmberg K, YusufS, Gerstein HC et al.//Circulation 2000; 102:1014-9.
20. Mertes G.//Diabetes Res Clin Pract 2001; 52: 1 93-204.
21. Panzram G (1 987)//Diabetologia 30: 123-131.
22. Raman M, Nesto RW (1996)//Endocrinol Metab Clin North am 25: 425-438.
23. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E et al.//Diabetes Care 2000; 23: 1830-4.
24. Thoelke H, Meusel K (1 994)//Senatsverwaltung fur Gesundheit erlin, Diskussionsbeitrage zur Gesundheitsforschung 19: 1-33.
Ш1
