Адъювантное лечение меланомы кожи: российские клинические рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины и мнении экспертов

Демидов Лев Вадимович; Поддубная Ирина Владимировна; Харкевич Галина Юрьевна; Абрамов Михаил Евгеньевич; Анисимов Валентин Вадимович; Болотина Лариса Владимировна; Борисов Василий Иванович; Булавина Ирина Сергеевна; Гладков Олег Александрович; Горбунова Вера Андреевна; Давиденко Ирина Сергеевна; Копп Михаил Валерьевич; Манихас Георгий Моисеевич; Махсон Анатолий Нахимович; Носов Дмитрий Александрович; Петенко Наталья Николаевна; Самойленко Игорь Вячеславович; Соколов Дмитрий Викторович; Субраманиан Сомасундарам; Тюкалов Юрий Иванович; Тюляндин Сергей Алесеевич; Хасанов Рустем Шамильевич

РЕКОМЕНДАЦИИ

Лев Вадимович Демидов1, Ирина Владимировна Поддубная2,

Галина Юрьевна Харкевич3, Михаил Евгеньевич Абрамов4,

Валентин Вадимович Анисимов5, Лариса Владимировна Болотина6, Василий Иванович Борисов7, Ирина Сергеевна Булавина8,

Олег Александрович Гладков9, Вера Андреевна Горбунова10,

Ирина Сергеевна Давиденко11, Михаил Валерьевич Копп12,

Георгий Моисеевич Манихас13, Анатолий Нахимович Махсон14, Дмитрий Александрович Носов15, Наталья Николаевна Петенко16,

Игорь Вячеславович Самойленко17, Дмитрий Викторович Соколов18, Сомасундарам Субраманиан19, Юрий Иванович Тюкалов20,

Сергей Алесеевич Тюляндин21, Рустем Шамильевич Хасанов22

АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ КОЖИ: РОССИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, ОСНОВАННЫЕ НА ПРИНЦИПАХ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ И МНЕНИИ ЭКСПЕРТОВ

I Профессор, д. м. н., заведующий, отделение биотерапии опухолей НИИ клинической онкологии РОНЦ

им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

2 Чл.-корр. РАМН, профессор, д. м. н., заведующая, кафедра онкологии ГОУ ДПО РМАПО (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

3 К. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение биотерапии опухолей, НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

4 К. м. н., старший научный сотрудник, отделение химиотерапии и комбинированных методов лечения НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

5 Д. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение торакальной онкологии НИИ онкологии им.. Н. Н. Петрова (197758, РФ, г. Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68)

6 Профессор, д. м.. н., заведующая, отделение химиотерапии, ФГУ Московский научноисследовательский онкологический институт, им.. П. А. Герцена Минздравсоцразвития России (125284, РФ, г. Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3)

7Профессор, д. м.. н., главный химиотерапевт, г. Москвы., Московский городской клинический онкологический диспансер (105005, РФ, г. Москва, ул. Бауманская, д. 17/1)

8 К. м.. н., заведующая, химиотерапевтическое отделение Свердловский областной клинический

онкологический диспансер (620036, РФ, г. Екатеринбург, ул. Соболева, д. 29)

9 Д. м.. н., заведующий, химиотерапевтическое отделение, Челябинский областной клинический

диспансер (454087, РФ, г. Челябинск, ул. Блюхера, д. 42)

10 Профессор, д. м.. н., заведующая, отделение химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

II К. м.. н., заведующая, отделение химиотерапии, Краснодарский краевой клинический онкологический

диспансер (350040, РФ, г. Краснодар, ул. Димитрова, д. 146)

12 Профессор, д. м.. н., заведующий, отделение химиотерапии № 1, Самарский областной клинический онкологический диспансер (443031, РФ, г. Самара, ул. Солнечная, д. 50)

13 Профессор, д. м.. н., главный врач, Санкт-Петербургский городской клинический онкологический диспансер (197022, РФ г. Санкт-Петербург, 2-я Березовая аллея, д. 3/5)

14 Профессор, д. м.. н., главный онколог г. Москвы., главный врач, Московская городская онкологическая больница № 62 (143423, РФ, Московская обл., Красногорский р-н, п/о Степановское)

15 К. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение клинической фармакологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

16 Врач, отделение биотерапии опухолей НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН

(115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

17 Врач, отделение биотерапии опухолей НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН

(115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

18 Д. м.. н., заведующий, кабинет, дерматоскопии и фотодинамической терапии, Московская городская онкологическая больница № 62 (143423, РФ, Московская обл., Красногорский р-н, п/о Степановское)

19 Старший научный сотрудник, отделение биотерапии опухолей НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

20 К. м.. н., главный врач. НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН (634050, РФ, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5)

21 Профессор, д. м.. н., заведующий, отделение клинической фармакологии, заместитель директора по научной работе, НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

22 Профессор, д. м.. н., директор, Приволжский филиал РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН; главный врач, Республиканский клинический онкологический диспансер (420029, РФ, г. Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29)

Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, отделение биотерапии опухолей, Демидов Лев Вадимович;

e-mail: demidov.lev@gmail.com

ВВЕДЕНИЕ

У российских онкологов до настоящего времени нет единого взгляда на роль адъювантной терапии меланомы кожи (МК) с неблагоприятным прогнозом. Мнения варьируют от полного отрицания этого метода лечения до неоправданного назначения полихимиотерапии пациентам с низким риском прогрессирования заболевания, перенесшим радикальные хирургические вмешательства. В действующих регулирующих документах, в частности в приказе Минздравсоцразвития РФ № 828 от 06.12.2006 и методических указаниях Минздрава РФ от 16.07.2001 [1; 2], отсутствуют подробные научнообоснованные рекомендации по проведению адъювантной терапии МК, а имеющиеся сведения зачастую не могут быть правильно интерпретированы практическими врачами. Между тем проблема адъювантной терапии МК в России в последнее время стала особенно острой, поскольку на момент установления диагноза в группе пациентов с локально-регионарными стадиями преобладают больные с высоким риском прогрессирования болезни после удаления первичной опухоли и/или метастазов в регионарных лимфоузлах.

В связи с этим Российский экспертный совет по меланоме, созданный при поддержке Международного комитета Всемирной специальной комиссии по изучению меланомы (GMTF — Global Melanoma Task Force) и Евразийской федерации онкологии (EAFO — Eurasian

Борисов В. И., Булавина И. С., Гладков О. А.,

Горбунова В. А., Давиденко И. С., Копп М. В.,

Манихас Г. М., Махсон А. Н., Носов Д. А., Петенко Н. Н., Самойленко И. В., Соколов Д. В., Субраманиан С., Тюкалов Ю. И., Тюляндин С. А., Хасанов Р. Ш., 2011 УДК 615.5-006.81-082:615.277.3.03

Federation of Oncology), на основании результатов международных исследований и мнения экспертов разработал российские рекомендации по адъювантному лечению МК, адресованные как практическим врачам-онкологам, так и организаторам здравоохранения. Настоящие рекомендации были приняты на заседании Российского экспертного совета по меланоме 25 мая 2011 г. после согласования со всеми специалистами, приглашенными для их разработки. Данный документ носит, характер рекомендаций профессионального сообщества и дополняет, действующие федеральные и региональные законодательные акты, регламентирующие оказание медицинской помощи онкологическим, больным.

эффективность адъювантной терапии

МЕЛАНОМЫ КОЖИ

На сегодняшний день показано, что существует эффективное адъювантное лечение МК препаратами рекомбинантного интерферона a-2a и a-2b (ИФН a). Результаты последнего метаанализа 14 международных рандомизированных исследований, проведенного в 2009 г., продемонстрировали снижение относительного риска смерти на 11% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,83—0,96; р = 0,002), а относительного риска прогрессирования заболевания на 18% (95% ДИ 0,77—0,87; р < 0,001) при применении препаратов ИФН a по сравнению с другими методами лечения и наблюдением [3].

Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что использование рекомбинантного ИФН a приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивного периода у больных МК II—III стадий на 9—11 мес [4; 5]. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии ИФН a по сравнению с наблюдением составляет 9—11% [5—7].

В отличие от безрецидивной выживаемости влияние рекомбинантного ИФН а на общую выживаемость больных менее очевидно и подтверждено данными только двух исследований и одного метаанализа [4; 8; 9], что является основным предметом продолжающихся дискуссий. Между тем целый ряд международных экспертов согласны с тем, что если эффективных методов лечения диссеминированных форм той или иной злокачественной опухоли нет, то увеличение времени до появления метастазов следует рассматривать как успех профилактического лечения. Подробнее рекомендуемые режимы назначения ИФН а представлены ниже. В рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном. режиме не следует, назначать никакие другие препараты., кроме препаратов ИФН а.

Учитывая вышеизложенное, лечение ИФН а является единственным вариантом адъювантной терапии, доказавшим свою эффективность в клинических исследованиях. Необходимо информировать пациентов о его преимуществах и потенциальных побочных эффектах. При невозможности назначения ИФН а (наличие противопоказаний, непереносимость, отказ пациента и др.) следует проводить динамическое наблюдение или предлагать участие в клинических исследованиях, если таковые имеются.

показания к адъювантной иммунотерапии

Целью адъювантного лечения является снижение риска прогрессирования заболевания и смерти от него. На сегодняшний день риск наступления этих событий чаще всего оценивают с помощью классификации TNM (AJCC/UICC, 6-е издание, 2002 г.)1 [10; 11], которая включает в себя основные прогностические факторы при МК (табл. 1).

Адъювантное лечение препаратами ИФН а следует назначать больным МК с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания. Согласно мнению экспертов, основанному на данных клинических исследований, адъювантное лечение после радикальных хирургических вмешательств следует предлагать пациентам МК ПВ—III стадий, т. е. при толщине опухоли по Бреслоу 2,01—4,0 мм с изъязвлением поверхности ^3^, или при толщине опухоли по Бреслоу 4,01 мм и более независимо от наличия изъязвления (T4a—4Ь), или при поражении регионарных лимфоузлов (согласно классификации AJCC/UICC) (см. Приложение 1).

При определении стадии болезни особое внимание следует уделять морфологическим, характеристикам.. Для назначения лечения абсолютно необходимо знать такие характеристики первичной опухоли, как толщина опухоли по Бреслоу и наличие или отсутствие изъязвления, а при поражении регионарных лимфоузлов — их количество и соотношение опухоли с капсулой лимфоузла. Эксперты сходятся во мнении о том, что все перечисленные характеристики должны быть обязательно указаны в гистологическом заключении.

Адъювантное лечение пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов МК, в насто-

1 Здесь и далее в документе упоминается 6-е издание классификации TNM AJCC/UICC. Седьмое издание этой классификации на территории РФ пока не принято.

ящее время не разработано. Таким пациентам показано динамическое наблюдение. Им можно предлагать также участие в клинических исследованиях, если таковые имеются.

кому не показана адъювантная иммунотерапия?

Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН а больным МК с благоприятным прогнозом, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (Ь\, Ш, ^ стадии). Поскольку иммунотерапия ИФН а сопряжена с известным риском нежелательных явлений, следует особо выделить группу пациентов, которым она противопоказана. Перед назначением ИФН а врач должен убедиться, что польза от лечения будет превышать потенциальный риск, связанный с его проведением. Проанализировав данные литературы, эксперты пришли к выводу, что риск назначения ИФН а превосходит пользу в следующих случаях (возможны и другие клинические ситуации) [13—16]:

• тяжелая депрессия;

• цирроз печени любой этиологии;

• аутоиммунные болезни2;

• выраженная (3—4 ст. по классификации CTCAE 3.0 [17]) недостаточность функции отдельных органов (сердечная, печеночная, почечная и др.);

• беременность или планируемая беременность;

• псориаз;

• неспособность пациента выполнять назначения врача. В связи с этим перед назначением адъювантной иммунотерапии эксперты рекомендуют исключить наличие у пациентов перечисленных состояний, при необходимости проконсультировав их у врачей соответствующих специальностей (терапевта, психиатра, дерматолога и т. д.). Следует также учитывать противопоказания к назначению препаратов ИФН а, указанные производителем в инструкции по применению.

Данные о безопасности и об эффективности адъювантной терапии ИФН а при МК у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН а данной категории больных.

рекомендуемые сроки начала и завершения лечения

В большинстве клинических исследований адъювантную терапию начинали в течение 2 мес после хирургического лечения [4; 8; 14; 18]. В связи с этим эксперты рекомендуют начинать адъювантную иммунотерапию не позднее 9 нед после хирургического вмешательства, после полного заживления послеоперационной раны. Эксперты не рекомендуют начинать адъювантное лечение, если после операции прошло более 9 нед.

При удовлетворительной переносимости адъювантной терапии ее максимальная целесообразная длительность составляет 12 мес. В настоящее время у экспертов нет оснований полагать, что более длительное лечение приведет к улучшению клинических результатов [19].

2 За исключением случаев аутоиммунного тиреоидита с исходом в первичный гипотиреоз и полной лекарственной компенсацией. Если на фоне лечения ИФН а не удается добиться компенсации функции щитовидной железы, его следует отменить.

сг> Таблица 1. Общая выживаемость больных МК в зависимости от стадии заболевания (17 600 больных) [12]

Риск Ста- дия TNM Толщина, мм Изъязвление Количество пораженных лимфоузлов Характер поражения лимфоузлов Отдаленные метастазы Число боль- ных Выживаемость ± стандартное отклонение, %

1 -летняя 2-летняя 5-летняя 10-летняя

Низкий IA Т1а <1 Нет 0 Нет Нет 4510 99,7 + 0,1 99,0 + 0,2 95,3 + 0,4 87,9 + 1,0

lb Т1Ь <1 Есть, либо уровень по Кларку IV или V 0 Нет Нет 1380 99,8 ± 0,1 98,7 + 0,3 90,9 + 1,0 83,1 + 1,5

IIA Т2а 1,01—2,0 Нет 0 Нет Нет 3285 99,5 ± 0,1 97,3 + 0,3 89,0 + 0,7 79,2+ 1,1

Т2Ь 1,01—2,0 Есть 0 Нет Нет 958 98,2 + 0,5 92,9 + 0,9 77,4+ 1,7 64,4 + 2,2

ТЗа 2,01—4,0 Нет 0 Нет Нет 1717 98,7 + 0,3 94,3 + 0,6 78,7+ 1,2 63,8 + 1,7

Промежуточ- ный IIB ТЗЬ 2,01—4,0 Есть 0 Нет Нет 1523 95,1 + 0,6 84,8 + 1,0 63,0 + 1,5 50,8 + 1,7

Т4а >4,01 Нет 0 Нет Нет 563 94,8 + 1,0 88,6 + 1,5 67,4 + 2,4 53,9 + 3,3

Высокий IIC Т4Ь >4,01 Есть 0 Нет Нет 978 89,9 + 1,0 70,7 + 1,6 45,1 + 1,9 32,3 + 2,1

Промежуточ- ный 111А N1 а Любая Нет 1 Микрометастаз Нет 252 95,9 + 1,3 88,0 + 2,3 69,5 + 3,7 63,0 + 4,4

N2a Любая Нет 2—3 Микрометастаз Нет 130 93,0 + 2,4 82,7 + 3,8 63,3 + 5,6 56,9 + 6,8

Высокий IIIB N1 а Любая Есть 1 Микрометастаз Нет 217 93,3 + 1,8 75,0 + 3,2 52,8 + 4,1 37,8 + 4,8

N2a Любая Есть 2—3 Микрометастаз Нет 111 92,0 + 2,7 81,0 + 4,1 49,6 + 5,7 35,9 + 7,2

N1 b Любая Нет 1 Макро метастаз Нет 122 88,5 + 2,9 78,5 + 3,7 59,0+4,8 47,7 + 5,8

N2b Любая Нет 2—3 Макрометастаз Нет 93 76,8 + 4,4 65,6 + 5,0 46,3 +5,5 39,2 + 5,8

NIC N1 b Любая Есть 1 Макрометастаз Нет 98 77,9 + 4,3 54,2 + 5,2 29,0 + 5,1 24,4 + 5,3

N2b Любая Есть 2—3 Макрометастаз Нет 109 74,3+4,3 44,1 +4,9 24,0 + 4,4 15,0 + 3,9

N3 Любая Любое >3 Микро- / макрометастаз Нет 396 71,0 + 2,4 49,8 + 2,7 26,7 + 2,5 18,4 + 2,5

Сверхвысокий IV М1 а Любая Любое Любое Любой Кожа, лимфоузлы, мягкие ткани 179 59,3+3,7 36,7 + 3,6 18,8 + 3,0 15,7 + 2,9

М1Ь Любая Любое Любое Любой Легкие 186 57,0+3,7 23,1 +3,2 6,7+ 2,0 2,5 + 1,5

М1 с Любая Любое Любое Любой Другие внутренние органы 793 40,6 + 1,8 23,6 + 1,5 9,5 + 1,1 6,0 + 0,9

Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 22, №2, 2011

рекомендуемые режимы адъювантной иммунотерапии

В рандомизированных исследованиях продемонстрировано улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных МК при использовании двух режимов адъювантной терапии ИФН а. С учетом имеющихся доказательств и мнения экспертов Российский экспертный совет по меланоме рекомендует в рутинной практике (вне рамок клинических исследований) использовать режимы адъювантного лечения МК, приведенные в табл. 2. Эти режимы уже были рекомендованы в специальной литературе в России [21]. Поскольку данные об эффективности других режимов назначения ИФН а отсутствуют, в рутинной практике их использовать не следует.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В настоящее время доказательства преимуществ высоких доз ИФН а перед низкими, полученные в результате их непосредственного сравнения, отсутствуют [5; 22]. Тем не менее у больных МК высокого риска прогрессирования статистически значимое увеличение без-рецидивной и общей выживаемости продемонстрировал только высокодозный режим [3; 8]. У больных МК промежуточного риска прогрессирования препараты ИФН а в низких дозах статистически значимо увеличивали без-рецидивную выживаемость [18; 23]. В одном из исследований было продемонстрировано также увеличение общей выживаемости при применении ИФН а в низких дозах [24].

На основании этих данных эксперты рекомендуют выбирать режим адъювантной терапии (высокие или низкие дозы) с учетом риска прогрессирования заболевания: у пациентов с высоким риском прогрессирования (НС, ШВ и ШС стадии) следует применять высокодозный режим, а у пациентов с промежуточным риском прогрессирования (ПБ и ПЕЛ. стадия) — низкодозный. При принятии решения следует учитывать также мнение пациента и доступность препаратов ИФН а для проведения лечения.

Эксперты, подчеркивают, что в рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения ИФН а, поэтому их не следует использовать в рутинной практике [13; 25].

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ ДЛя АДЪЮВАНТНОЙ

иммунотерапии

При выборе препарата рекомбинантного ИФН а следует руководствоваться инструкцией по его применению и способом введения, зарегистрированным на территории РФ. Практически все препараты ИФН а разрешены для подкожного введения, и у экспертов нет оснований высказывать предпочтения тому или иному препарату, зарегистрированному для применения при МК. Для внутривенного введения на территории РФ зарегистрирова-

но лишь несколько препаратов, среди которых в международных исследованиях изучался только Интрон А® («Merk & Co, Inc.»).

Особое внимание эксперты обращают на недопустимость применения индукторов эндогенных интер-феронов вместо препаратов рекомбинантного ИФН a. Научных данных о клинической эффективности и безопасности назначения индукторов эндогенных интер-феронов в адъювантном режиме при МК до сих пор нет. Эксперты также обращают внимание на недопустимость использования других интерферонов (Р и g) в качестве альтернативы ИФН a при проведении адъювантного лечения МК. Имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона g в рамках адъювантной терапии МК [26].

МЕСТО ХИМИОТЕРАПИИ В АДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

По данным многочисленных международных исследований, адъювантная химиотерапия после радикального хирургического лечения МК IIB—III стадий не приносит пользы [24; 27—33]. На основании этого эксперты, не рекомендуют, использовать химиотерапию для адъювантного лечения МК в рутинной практике.

побочные эффекты и способы снижения

ТОКСИЧНОСТИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ ИНТЕРфЕРОНОМ А В ВЫСОКИХ ДОЗАХ

Профиль токсичности ИФН а хорошо изучен. Он включает общие реакции, в том числе гриппоподобный синдром, гематологическую токсичность, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, депрессию, дерматологические реакции и др. Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы препарата, длительности лечения, индивидуальной переносимости, сопутствующих заболеваний и др.

По данным различных исследований, при использовании высокодозного режима адъювантной терапии необходимость снижения дозы возникала у 28—52% больных, 10—26% пациентов прекращали лечение в связи с токсичностью [4; 5; 8]. При назначении низкодозного режима лечение прекращали приблизительно 13—15% больных [19; 22—24; 34].

Опыт проведения адъювантной терапии ИФН a в высоких дозах позволил разработать рекомендации по ведению пациентов и редукции доз ИФН a. Основные проявления токсичности и рекомендуемые методы коррекции доз ИФН a приведены в Приложении 2.

Рекомендации по редукции доз ИФН a при использовании низкодозного режима не разработаны. При

Таблица 2. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии ИФН а при МК

Режим Индукционная фаза Поддерживающая фаза Ссылка

Высокие дозы Интерферон а-2^ 20 млн ед/м2 в/в в 1 —5-й дни в течение 4 нед Интерферон а-2^ 10 млн ед/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 11 мес [4; 8]

Низкие дозы Интерферон а^ или а-2^ 3—5 млн ед п/к 3 раза в неделю в течение 12 мес [18; 20]

повторных эпизодах негематологической токсичности 3—4 ст. (в особенности депрессии) и гематологической токсичности 4 ст. (CTCAE 3.0), которые не разрешаются в течение 2 нед после отмены препарата, представляется целесообразным прекращение адъювантной терапии ИФН a в низких дозах.

КОНТРОЛЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММуНИТЕТА

В настоящее время убедительных данных о том, что контроль показателей иммунитета может предсказать эффект адъювантного лечения МК, нет. Результаты таких исследований, если они были проведены, не следует принимать во внимание при назначении или отмене адъювантной иммунотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественной меланомой кожи (при оказании специализированной помощи) [Электронный ресурс] / Приказ Минздравсоц-развития РФ № 828 от 06.12.2006. — URL: http://law7.ru/legal2/se10/ pravo10986/index.htm (дата обращения: 10.05.2011).

2. Алгоритмы объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований: Методические указания / Старинский В. В., Попова А. А., Ковалев Б. Н., Зотов В. К. — М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2002. — С. 735—742.

3. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis / Mocellin S., Pasquali S., Rossi C. R., Nitti D. // J. Natl. Cancer Inst. — 2010. — Vol. 102, N 7. — P. 493—501.

4. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684 / Kirkwood J. M., Strawderman M. H., Ernstoff M. S., Smith T. J., Borden E. C., Blum R. H. // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14, N 1. — Vol. 7—17.

5. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190 / Kirkwood J. M., Ibrahim J. G., Sondak V. K., Richards J., Flaherty L. E., Ernstoff M. S., Smith T. J., Rao U., Steele M., Blum R. H. // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18, N 12. — P. 2444—2458.

6. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma / Kirkwood J. M., Manola J., Ibrahim J., Sondak V., Ernstoff M. S., Rao U. // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, N 5. — P. 1670—1677.

7. Systemic Adjuvant Therapy for Patients at High Risk for Recurrent Melanoma: Updated Guideline Recommendations 2009 [Электронный ресурс] / Petrella T., Verma S., Spithoff K., Quirt I., McCready D. // Evidence-based Series. — 2009. — N 8-1, version 3.2009. — URL: http:// www.cancercare.on.ca/toolbox/qualityguidelines/diseasesite/melano-ma-ebs/ (дата обращения: 10.05.2011).

8. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801 / Kirkwood J. M., Ibrahim J. G., Sosman J. A., Sondak V. K., Agarwala S. S., Ernstoff M. S., Rao U. // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19, N 9. — P. 2370—2380.

9. Interferon-{alpha} as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data meta-analysis of randomised trials // Wheatley K., Ives N., Eggermont A., Kirkwood J., Cascinelli N., Markovic S. N., Hancock B., Lee S., Suciu S. on behalf of International Malignant Melanoma Collaborative Group // ASCO Meeting Abstracts. — 2007. — Vol. 25, N 18 (suppl). — Abs. 8526.

10. AJCC cancer staging manual / Greene F. L., Page D. L., Fleming I. D., Fritz A. G., Balch C. M., Haller D. G., Morrow M. (eds.). — 6th ed. — Chicago: Springer; 2002. — P. 209—220.

11. Sobin L. H., Wittekind C. (eds.). UICC TNM Classification of Malignant Tumors. — 6th ed. — New York: John Wiley & Sons, 2002.

12. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system / Balch C. M., Soong S. J., Gershenwald J. E., Thompson J. F., Reintgen D. S., Cascinelli N., Urist M., McMasters K. M., Ross M. I.,

Kirkwood J. M., Atkins M. B., Thompson J. A., Coit D. G., Byrd D., Desmond R., Zhang Y., Liu P. Y., Lyman G. H., Morabito A. // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19, N 16. — P. 3622—3634.

13. Tolerability of intensified intravenous interferon alfa-2b versus the ECOG 1684 schedule as adjuvant therapy for stage III melanoma: a randomized phase III Italian Melanoma Inter-group trial (IMI - Mel.A.) [ISRCTN75125874] [Электронный ресурс] / Chiarion-Sileni V., Del Bianco P., Romanini A., Guida M., Paccagnella A., Dalla Palma M., Nagl-ieri E., Ridolfi R., Silvestri B., Michiara M., De Salvo G. L. // BMC Cancer. — 2006. — Vol. 6. — P. 44. — URL: http://www.biomedcentral. com/1471-2407/6/44 (дата обращения: 10.05.2011).

14. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial / Eggermont A. M., Suciu S., Santin-ami M., Testori A., Kruit W. H., Marsden J., Punt C. J., Sales F., Gore M., Mackie R., Kusic Z., Dummer R., Hauschild A., Musat E., Spatz A., Keil-holz U. // Lancet. — 2008. — Vol. 372, N 9633. — P. 117—126.

15. Tolerability of adjuvant high-dose interferon alfa-2b: 1 month versus 1 year — a Hellenic Cooperative Oncology Group study / Go-gas H., Bafaloukos D., Ioannovich J., Skarlos D., Polyzos A., Fountzilas G., Kalofonos H. P., Aravantinos G., Tsoutsos D., Panagiotou P., Frangia K., Petrakopoulou T., Pectasides D. // Anticancer Res. — 2004. — Vol. 24, N 3b. — P. 1947—1952.

16. Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion / Hauschild A., Gogas H., Tarhini A., Middleton M. R., Testori A., Dreno B., Kirkwood J. M. — Cancer. — 2008. — Vol. 112, N 5. — P. 982—994.

17. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment / Trotti A., Colevas A. D., Setser A., Rusch V., Jaques D., Budach V., Langer C., Murphy B., Cum-berlin R., Coleman C. N., Rubin P. // Semin. Radiat. Oncol. — 2003. — Vol. 13, N 3. — P. 176—181.

18. Randomised trial of interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French Cooperative Group on Melanoma / Grob J. J., Dreno B., de la Salmoniere P., Delaunay M., Cupissol D., Guillot B., Souteyrand P., Sassolas B., Cesarini J. P., Lionnet S., Lok C., Chastang C., Bonerandi J. J. // Lancet. — 1998. — Vol. 351, N 9120. — P. 1905—1910.

19. Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study — United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Al-fa-2a in high-risk resected malignant melanoma / Hancock B. W., Wheatley K., Harris S., Ives N., Harrison G., Horsman J. M., Middleton M. R., Thatcher N., Lorigan P. C., Marsden J. R., Burrows L., Gore M. // J. Clin. Oncol. — 2004. — Vol. 22, N 1. — P. 53—61.

20. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial / Eggermont A. M., Suciu S., MacKie R., Ruka W., Testori A., Kruit W., Punt C. J., Delauney M., Sales F., Groenewegen G., Ruiter D. J., Jagiello I., Stoitchkov K., Keil-holz U., Lienard D. // Lancet. — 2005. — Vol. 366, N 9492. — P. 1189— 1196.

21. Чиссов В. И., Давыдов М. И. (ред.). Онкология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР, 2008. — С. 1002—1005.

22. Prospective randomized multicenter adjuvant dermatologic cooperative oncology group trial of low-dose interferon alfa-2b with or without a modified high-dose interferon alfa-2b induction phase in patients with lymph node-negative melanoma / Hauschild A., Weichenthal M., Rass K., Linse R., Ulrich J., Stadler R., Volkenandt M., Grabbe S., Pro-ske U., Schadendorf D., Mohr P., Kaatz M., Tronnier M., Hein R., Schuler G., Egberts F., Garbe C. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, N 21. — P. 3496—3502.

23. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage

II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group / Pehamberger H., Soyer H. P., Steiner A., Kofler R., Binder M., Mischer P., Pachinger W., Aubock J., Fritsch P., Kerl H., Wolff K. // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, N 4. — P. 1425—1429.

24. Adjuvant low-dose interferon {alpha}2a with or without dacar-bazine compared with surgery alone: a prospective-randomized phase

III DeCOG trial in melanoma patients with regional lymph node metastasis / Garbe C., Radny P., Linse R., Dummer R., Gutzmer R., Ulrich J.,

Stadler R., Weichenthal M., Eigentler T., Ellwanger U., Hauschild A. // Ann. Oncol. — 2008. — Vol. 19, N 6. — P. 1195—1201.

25. Intermittent high-dose intravenous interferon alpha 2b (IF-Na2b) for adjuvant treatment of stage III malignant melanoma: An interim analysis of a randomized phase III study (NCT00226408) / Mohr P., Hauschild A., Enk A., Trefzer U., Rass K., Grabbe S., Brockmeyer N. H., Koller J., Gogas H., Weichenthal M. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26 (suppl.). — Abs. 9040.

26. Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial. rIFN-alpha 2b versus rIFN-gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis / Kleeberg U. R., Suciu S., Brocker E. B., Ruiter D. J., Chartier C., Lienard D., Marsden J., Schadendorf D., Eggermont A. M. // Eur. J. Cancer. — 2004. — Vol. 40, N 3. — P. 390—402.

27. A randomized trial of adjuvant chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma / Veronesi U., Adamus J., Aubert C., Ba-jetta E., Beretta G., Bonadonna G., Bufalino R., Cascinelli N., Cocconi G., Durand J., De Marsillac J., Ikonopisov R. L., Kiss B., Lejeune F., Mac-Kie R., Madej G., Mulder H., Mechl Z., Milton G. W., Morabito A., Peter H., Priario J., Paul E., Rumke P., Sertoli R., Tomin R. // N. Engl. J. Med. — 1982. — Vol. 307, N 15. — P. 913—916.

28. Ineffectiveness of adjuvant chemotherapy using DTIC and cyclophosphamide in patients with resectable metastatic melanoma / Balch C. M., Murray D., Presant C., Bartolucci A. A. // Surgery. — 1984. — Vol. 95, N 4. — P. 454—459.

29. Lack of benefit of adjunctive chemotherapy in stage I malignant melanoma: a Southwest Oncology Group Study / Tranum B. L., Dixon D.,

Quagliana J., Neidhart J., Balcerzak S. P., Costanzi J. H., Fabian C. J., Neilan B., Maloney T., O'Bryan R. M. // Cancer Treat. Rep. — 1987. — Vol. 71, N 6. — P. 643—644.

30. Adjuvant chemotherapy in malignant melanoma using dacar-bazine, carmustine, cisplatin, and tamoxifen: a University of South Florida and H. Lee Moffitt Melanoma Center Study / Saba H. I., Cruse C. W., Wells K. E., Klein C. J., Reintgen D. S. // Ann. Plast. Surg. — 1992. — Vol. 28, N 1. — P. 60—64.

31. Stables G. I., Doherty V. R., MacKie R. M. Nine years' experience of BELD combination chemotherapy (bleomycin, vindesine, CCNU and DTIC) for metastatic melanoma // Br. J. Dermatol. — 1992. — Vol. 127, N 5. — P. 505—508.

32. Karakousis C., Blumenson L. Adjuvant chemotherapy with a nitrosourea-based protocol in advanced malignant melanoma // Eur. J. Cancer. — 1993. — Vol. 29A, N 13. — P. 1831—1835.

33. Adjuvant chemotherapy with dacarbazine, vindesine, and cispla-tin in pathological stage II malignant melanoma / Pectasides D., Alevi-zakos N., Bafaloukos D., Tzonou A., Asimakopoulos G., Varthalitis I., Dimitriadis M., Athanassiou A. // Am. J. Clin. Oncol. — 1994. — Vol. 17, N 1. — P. 55—59.

34. Efficacy of low-dose interferon alpha2a 18 versus 60 months of treatment in patients with primary melanoma of >1.5 mm tumor thickness: results of a randomized phase III DeCOG trial / Hauschild A., Weichenthal M., Rass K., Linse R., Berking C., Bottjer J., Vogt T., Spi-eth K., Eigentler T., Brockmeyer N. H., Vogt T., Rompel R., Kaufmann R., Kaatz M., Naher H., Mohr P., Eigentler T., Livingstone E., Garbe C. // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28, N 5. — P. 841—846.

Приложение 1. Рекомендации по адъювантному лечению МК Российского экспертного совета по меланоме

Стадия TNM Риск Рекомендуемое адъювантное лечениеаб

IA Tia Низкий Адъювантное лечение не рекомендуется в связи с возможностью нежелательных явлений

IB Tib

IIA T2a

T2b

T3a

IIB T3b Промежуточный А. ИФН а, 3—5 млн ед п/к 3 раза в неделю в течение 12 мес. Б. ИФН а, 20 млн ед/м2 в/в в 1 —5-й дни в течение 4 нед, далее 10 млн ед/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 11 мес

T4a

IIC T4b Высокий А. ИФН а, 20 млн ед/м2 в/в в 1 —5-й дни в течение 4 нед, далее 10 млн ед/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 11 мес. Б. ИФН а, 3—5 млн ед п/к 3 раза в неделю в течение 12 мес

IIIA Nia—2a при T1 —4а Промежуточный А. ИФН а, 3—5 млн ед п/к 3 раза в неделю в течение 12 мес. Б. ИФН а, 20 млн ед/м2 в/в в 1 —5-й дни в течение 4 нед, далее 10 млн ед/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 11 мес

IIIB Nia—2a при T1—4b Высокий А. ИФН а, 20 млн ед/м2 в/в в 1 —5-й дни в течение 4 нед, далее 10 млн ед/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 11 мес. Б. ИФН а, 3—5 млн ед п/к 3 раза в неделю в течение 12 мес

Nib—2b при Ti —4а

IIIC Nib—2b при Ti —4b

N3

IV Mia—ic Сверхвысокий Эффективность адъювантного лечения не доказана

а Режимы (А и Б) упоминаются в порядке, отражающем их клиническую значимость для данной группы пациентов. Всегда следует выбирать режим А. При невозможности проведения режима А, допускается его замена режимом Б.

б Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии таковых в данном лечебном учреждении.

Приложение 2. Рекомендации по коррекции доз при лечении ИФН а в высоких дозах [16]

Нежелательные явления Первая редукция дозы Вторая редукция дозы Прекращение лечения

Аутоиммунные реакции

Гипотиреоз Прекратить лечение, если коррекция функции щитовидной железы невозможна

Псориаз

Показания для редукции дозы Кожная токсичность 2 ст. и более (локализованные участки десквамации или другие поражения < 50% площади поверхности тела) Кожная токсичность 2 ст. и более (локализованные участки десквамации или другие поражения < 50% площади поверхности тела) Кожная токсичность 2 ст. и более (локализованные участки десквамации или другие поражения < 50% площади поверхности тела)