56https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-01-04
Зоотехнические особенности воспроизводства мышей линии BALB/c
М.Н. Макарова, доктор медицинских наук, директор, ORCID 0000-0003-3176-6386; М.А. Ильинская, зоотехник по воспроизводству, ORCID 0000-0001-8643-3613 Санкт-Петербургский институт фармации 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245
E-mail: [email protected]
Резюме. Мыши линии BALB/c широко используются во всех областях медико-биологических исследований. Это одна из наиболее старых линий, которая считается нераковой. Однако имеются данные о частоте спонтанных неопластических образований молочных желез, легких и почек, причем в некоторых сублиниях она может достигать 40%. От мышей BALB/c ведут свое происхождение многие клеточные культуры и культуры тканей, широко применяемые в биомедицинских экспериментах. Успех размножения у грызунов, содержащихся в лабораторных условиях, складывается из совокупности факторов, связанных со здоровьем поголовья, а также с условиями содержания (плотность популяции, кормление, параметры окружающей среды).
В обзоре рассмотрены и систематизированы данные о влиянии некоторых факторов на воспроизводство мышей линии BALB/c.
Температура оказывает влияние на мышей преимущественно при содержании их при повышенных значениях. Влажность окружающей среды в значительной степени влияет на здоровье мышей. Рассмотрены данные, связанные, как с понижением, так и с повышением влажности. Показатели вентиляции и воздухообмена также имеют существенное влияние на воспроизводство поголовья мышей. Важнейшим показателем, влияющим на благополучие животных, считают концентрацию аммиака.
Интенсивность и продолжительность освещения сказываются на поведении, физиологии и репродуктивных параметрах у мышей линии BALB/c. Наибольшую опасность представляет высокая интенсивность освещения и смена циркадианных циклов, способная вызывать фототоксическую ретинопатию и оказывать системное воздействие, снижая репродуктивную функцию. Нельзя исключать влияние на репродуктивную функцию и фактора питания, показано, что как дефицит нутриен-тов, так и их избыточность отрицательно влияют на показатели воспроизводства.
Обогащение среды обитания различными элементами, в том числе материалом для гнездования, благоприятно влияет на плодовитость мышей линии BALB/c, при этом вид материала существенной роли не играет.
Представлены также рекомендации специалистов Jackson Laboratory по оптимизации воспроизводства мышей линии BALB/c.
Ключевые слова: мыши, гнездование, воспроизводство поголовья, эмбриональные потери, потенциальная плодовитость, репродуктивная функция, до- и постимплантационная гибель.
Для цитирования: Макарова М.Н., Ильинская М.А. Зоотехнические особенности воспроизводства мышей линии BALB/C. Лабораторные животные для научных исследований. 2020; 1: 29-41. https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-01-04
Proper waste management. Vivarium biological waste
M. Makarova, ORCID 0000-0003-3176-6386, M. Ilyinskaya, ORCID 0000-0001-8643-3613 St. Petersburg Institute of Pharmacy, 188663, Russia, Leningradskaya region, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy, Zavodskaya st., 3-245
E-mail: [email protected]
Summary. BALB/c mice are widely used in all areas of biomedical research. This is one of the oldest lines, which is considered noncancerous, despite the available data on the frequency of spontaneous neoplastic formations of the mammary glands, lungs and kidneys, which in some sublines can reach 40%. Many cell and tissue cultures that are widely used in biomedical experiments originate from BALB/c mice. Breeding success among rodents kept in laboratory conditions consists of a combination of factors related to the health of the livestock, as well as the conditions of maintenance (population density, feeding, environmental parameters). The review considers and systematizes the influence of certain factors on the reproduction of BALB/c mice.
Temperature affects mice mainly when they are kept at elevated values. The humidity of the environment significantly affects the health of mice. The data related to both a decrease and an increase in humidity are considered. Indicators of ventilation and air exchange also have a significant impact on the reproduction of the mice population. The most important indicator that affects the welfare of animals is considered to be the concentration of ammonia.
The intensity and duration of lighting affect behavior, physiology, and reproductive parameters of BALB/c mice. The greatest danger is high intensity of lighting and changes in circadian cycles, which can cause phototoxic retinopathy and have a systemic effect,
reducing reproductive function. It is impossible to exclude the influence of nutrition factors on reproductive function. It is shown that both the deficiency of nutrients and their redundancy have a negative effect on reproduction indicators.
Enrichment of the habitat with various elements, including nesting material, has a positive effect on the fertility of balb/c mice, while the type of enrichment and nesting material does not play a significant role.
The review concludes with recommendations from the Jackson Laboratory specialists for optimizing the reproduction of balb/c
mice.
Key words: mice, environment, nesting, embryonic mortality, offspring, livestock reproduction, embryonic losses, potential fertility, reproductive function, pre- and post-implantation death.
For citation: Makarova M., Ilyinskaya M. Facilities of the Breeding Performance of BALB/с mice. Laboratory Animals for Science. 2020; 1: 29-41. https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-01-04
Введение
Успех размножения у грызунов, содержащихся в лабораторных условиях, складывается из совокупности факторов, связанных со здоровьем материнского и отцовского поголовья (продолжительности репродуктивного периода, величины выводка, уровня эмбриональной смертности, выживаемости и скорости полового созревания), а также с условиями содержания (плотность популяции, кормление, параметры окружающей среды).
Мыши линии BALB/c широко используются во всех областях медико-биологических исследований [1-4]. От мышей BALB/c ведут свое происхождение многие клеточные культуры и культуры тканей, широко применяемые в биомедицинских экспериментах для исследования фи-бринолитических и тромболитических препаратов. По данным сайта PubMed, впервые данные по этой линии были опубликованы в 1953 г., и ежегодно число публикаций увеличивалось. Больше всего публикаций (7414) зарегистрировано в 2013 г., интерес к этой теме продолжает сохраняться и до сих пор.
Линия мышей BALB/c происходит от мышей-альбиносов, приобретенных Хэлси Бэггом для Мемориальной больницы Нью Йорка в 1913 г. от торговца мышами в Огайо [5]. Инбридинг начал Мак-Дауэлл в 1923 г. в Институте Карнеги в Вашингтоне [6]. От него в 1932 г. линия (F26) была передана в Техасский университет Снеллу, далее их привезли в лабораторию JAX (The Jackson Laboratory) в 1947 г. (F41) и в Lac (Laboratory Animal Centre) (Великобритания) (F61) [2, 3]. В Советский Союз мыши BALB/c поступили в 1958 г. в филиал питомника «Столбовая» Научного центра биомедицинских технологий ФМБА России (F70) [3, 4].
Ведение колоний мышей этой линии в питомниках, создание благоприятных условий для воспроизводства поголовья - ключевой вопрос для получения достаточного количества животных для экспериментов. Однако эти вопросы редко рассматриваются в современной литературе.
Цель настоящего обзора - рассмотрение и систематизация некоторых факторов, влияющих на воспроизводство поголовья мышей данной линии.
Факторы, связанные с условиями окружающей среды
Температура окружающей среды. Влияние температуры окружающей среды на биологию лабораторной мыши широко изучено [7-12]. Мыши регулируют температуру своего тела с помощью ряда механизмов, в том числе изменяя уровень метаболизма за счет дрожания и термогенеза, повышения физической активности [13], а также с помощью груминга и образования тесных групп [14].
Тепловые предпочтения могут варьироваться при одиночном и групповом содержании мышей [15, 13] и зависят от полового, социального поведения и времени суток [16], поскольку мыши могут создавать места обитания с желательным микроклиматом путем гнездования [15]. Наиболее приемлемая «термонейтральная зона» находится в диапазоне от 26 до 34°С [17]. Резкое изменение температуры приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, повышению уровня артериального давления и ускорению обмена веществ [12], а также влияет на репродуктивную функцию, уменьшая размер помета, увеличтвая смертность эмбрионов и нарушая их рост [18, 19].
Мыши, подвергшиеся воздействию повышенной температуры окружающей среды (34-36°С), демонстрируют увеличение потребления воды, снижение аппетита, общего веса и веса отдельных органов, может также наблюдаться бесплодие, нарушение роста и развития эмбрионов [20, 21, 22]. У самцов снижается оплодотворяющая способность [23]. Воздействие на беременных мышей температуры 43°С в течение от 1 до 20 ч приводит к высокой материнской смертности, абортам и/или резорбции плода [24]. Необходимо помнить, что мыши сами выделяют тепло. Температура внутри клетки может быть на не-
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 1
сколько градусов выше комнатной. Так, например, при содержании группы из 4 самцов-мышей в 1-й клетке температура внутри клетки будет на 2-3о выше, чем температура в помещении [25].
Влажность воздуха. Относительная влажность воздуха важна для здоровья и благополучия лабораторных мышей, поскольку это влияет на их способность к терморегуляции и устойчивость к патогенным микроорганизмам [26, 27]. Потеря тепла при испарении необходима для поддержания го-меостаза температуры тела у мышей [28]. Температура и влажность оказывают комплексное влияние на способность мышей к терморегуляции [26].
Тип жилья, плотность посадки и методы ухода за животными могут значительно изменить влажность в клетке. Например, при прочих равных условиях, относительная влажность в поликарбонатных клетках выше (53,2±9,6%), чем в нержавеющих клетках из стальной сетки (50,1±11%) [29].
Ряд исследователей показали различное влияние низкой влажности на мышей разных линий. Так, линия с57Ь1/6 демонстрирует снижение секреции слезы на 47%, в то время как линия БАЬБ/с только на 26% [30]. Также низкая относительная влажность, особенно в сочетании с низкой температурой окружающей среды (16°С), может вызывать развитие заболевания эпидермиса «кольцевой хвост» [31]. Относительная влажность ниже 10% может приводить к повышению гиперчувствительности замедленного типа при нанесении 2,4,6-тринитрохлорбензола на кожу мышей [32]. Наконец, содержание мышей при относительной влажности ниже 40% неблагоприятно влияет на выживаемость потомства до отъема от грудного вскармливания и прирост массы тела [27, 33].
Высокая влажность может усилить размножение бактерий и выделение аммиака в клетках [34, 35], увеличивая риски инфекционных заболеваний. Высокая относительная влажность препятствует высыханию подстилочного материала, в результате чего увеличивается размножение уре-аз-продуцирующих бактерий и возрастает концентрация аммиака [36]. В эксперименте установлено, что при относительной влажности 75-80% концентрация аммиака была 3 раза выше, чем при относительной влажности 30-35% [37].
Выживание молодых мышей до отъема от грудного вскармливания, как правило, лучше при более высоких уровнях влажности. При содержании молодых мышей до отъема при влажности около 70% наблюдалась выживаемость 79,8%, в то время как при относительной влажности 40% выживаемость составила 56,1% [27].
На сегодняшний день во всем мире достигнута договоренность о нормировании относительной влажности воздуха 40-70% для взрослых животных, а для молодых мышей до отъема - 50-70% [38].
Вентиляция и кратностью воздухообмена. 1 мышь потребляет примерно 35 л воздуха в день, поэтому качество и состав воздуха важны для благополучия животного и получения корректных экспериментальных результатов.
Воздух может содержать частицы и/или летучие вещества, которые могут раздражать и повреждать кожу или слизистые оболочки, а также вызывать системные эффекты [28]. Уровень воздействия загрязнения окружающей среды может оказать серьезное влияние на здоровье мышей [38, 33] и будет зависеть от относительной влажности, турбулентности воздуха внутри клетки, наличия или отсутствия сквозняков, плотности посадки [33].
На сегодняшний день нет однозначного мнения относительно пределов воздействия аммиака на здоровье мышей. Многие исследователи предполагают, что концентрации более 17,7 мг/м3 (25 ррт) вредны для мышей, по аналогии с крысами, для которых такая концентрация аммиака вызывает патологию легких [39, 40]. В то же время, самки мышей БАЬБ/с/Бк1 не проявляли явного отвращения к камере, содержащей 4, 30, 56 или 110 ррт (2.8; 21.2; 39.7 и 77.9 мг/м3) аммиака в течение 2 дней [41], а мыши с57Ь1^, которых подвергали воздействию уровней аммиака выше 25 ррт, имели гистологически нормальные носовые ходы и глазные яблоки [42].
В целом же исследования хронического воздействия аммиака на мышей трудно сравнивать из-за различий в чувствительности линий мышей и характера воздействия аммиака (статический уровень или постепенное увеличение) [25, 34].
Освещение. Интенсивность, длина волны и периодичность (циклы свет: темнота) влияют на поведение, физиологию и репродуктивные параметры у всех видов млекопитающих [28].
Интенсивность света может влиять на поведение мышей, а также на развитие патологии глаз и репродуктивную функцию. Мыши в дикой природе ведут ночной образ жизни и обычно избегают ярко освещенных зон. Поведенческие тесты на тревожность (исследование в открытом поле, приподнятом крестообразном лабиринте, темно-светлой камере) основаны на этом неприятии мыши ярко освещенных зон [43, 44].
Интенсивность освещенности в прозрачных пластиковых клетках, расположенных на верхних и нижних полках различается более чем в 80 раз
(от 3 до 250 лк) [45]. Даже внутри 1 клетки интенсивность света может варьироваться в 20 раз (7140 лк), при этом вариабельность внутри самая низкая в клетках, наиболее удаленных от источника света.
Фототоксическая ретинопатия (прогрессирующая потеря наружных слоев сетчатки) может наблюдаться у разных видов животных, но чаще всего обнаруживается у лабораторных грызунов [28]. Степень повреждения сетчатки зависит от интенсивности света, продолжительности фотопериода, температуры, уровня активности во время световой фазы, уровня освещенности, при котором животное росло, возраста, гормонального статуса и альбинизма.
Мыши-альбиносы особенно чувствительны к светоиндуцированной дегенерации сетчатки, некоторые линии альбиносов более восприимчивы, чем другие. Чрезвычайно высокая освещенность около 2010 лк в течение 18-24 мес вызывала атрофию сетчатки у 20% мышей БЛЬБ/с [46]. В то же время, при постоянном воздействии на 7 различных линий мышей альбиносов флюоресцентного света интенсивностью 1265-1430 лк в течение 3 нед, дегенерация сетчатки наблюдалась в 100% случаев [47]. Похожие результаты получены при изучении влияния уровня освещенности на верхней и нижних полках. У мышей, проживавших на верхней полке, атрофия сетчатки развивалась у 19,7% за 24 мес, и у 30,2% - за 33 мес. У мышей, проживавших на нижней полке, атрофия сетчатки развивалась только у 0,2% за 24 мес, и у 0,7% - за 33 мес [46].
Интенсивность света влияет на цикл эструса, включая продолжительность эструса и промежутки времени между эструсами у белых мышей-альбиносов [48]. Репродуктивная функция мышей высока при низкой интенсивности освещения - 10-20 лк [49]. При высокой интенсивности освещения (около 500 лк) у инбредных лабораторных мышей наблюдается 50% смертность до отъема, по сравнению с 5% потерями при 5 лк. При интенсивности освещения 1000 лк репродуктивная функция, особенно размер помета снижается еще более выраженно [50]. По мнению авторов, низкая репродуктивная эффективность в условиях высокой интенсивности освещения связана с тревожностью, плохим материнским поведением, неадекватной постройкой гнезда, в результате чего детеныши разбросаны по всей клетке.
Циркадианные ритмы управляют вариациями физиологических и поведенческих параметров у млекопитающих, включая мышей [51]. Воздействие постоянного освещения может быть стрессовым
для мышей. У самцов-мышей БЛЬБ/сЛпЫС^БЯ, подвергшихся воздействию непрерывного света в течение недели, увеличилось содержание корти-костерона в моче и снизилась масса тела [58]. Однако эти эффекты могут значительно различаться у разных линий мышей и даже у мышей разного пола. Так, самки трансгенных мышей с гормоном роста, подвергшиеся постоянному воздействию света на протяжении всей своей жизни, росли быстрее, жили дольше и имели более высокую репродуктивную эффективность, чем те, которые жили при световом цикле 12:12 [52]. Постоянный свет задерживает наступление половой зрелости, вызывает снижение скорости набора веса у самок-мышей [53]. Под влиянием темной фазы светового цикла происходит непрерывный процесс обновления фоторецепторов сетчатки [54]. Поэтому отсутствие темного цикла является причиной дегенерации сетчатки лабораторных грызунов, включая мышей.
Любые изменения в освещении могут быть стрессом для мышей. Например, у самцов-мышей БЛЬБ/с], СБА/] и С57БЬ/10], которые подвергались инверсии цикла освещения свет:темнота, каждые 4 дня в течение 76 дней, затем каждые 2 дня на протяжении еще через 54 дней в плазме увеличивался уровень кортикостерона и уменьшалось время сна под влиянием барбитуратов [55]. Удлинение циклов (16:16 - свет:темнота) или укорочение (5:5 - свет:темнота) приводит к увеличению двигательной активности и росту уровня кортикостерона у самцов-мышей [56]. Циклы, расширяющиеся за пределы 24-часового периода, могут влиять на потребление пищи и двигательную активность [57].
Изменение световых циклов может влиять на экспрессию генов, участвующих в канцерогенезе, массу иммунокомпетентных органов, гематологические показатели, массу тела, секрецию мелато-нина [58-60].
Наибольшие изменения вызывает мерцающий свет. Показано, что воздействие 80 лк мерцающего света в течение 30 мин вызывало повышение уровня кортикостерона и других биохимических маркеров стресса в плазме крови у крыс [61]. Аналогичных исследований на мышах нет.
В целом рекомендации по световым циклам у мышей предполагают соотношение свет:темнота 12:12 или 10:14. Использование диммеров в освещении у мышей позволяет создавать сумеречные периоды между светлым и темным циклами. При изменении светового цикла должен следовать период акклиматизации до начала исследования. Не должны использоваться мерцающие источники освещения.
Таблица 1
Сезонная фертильность и плодовитость самок мышей линии BALB/c (цит. по М.Р. Столина и др., 1992)
Сезон Общее количество самок Количество самок, % Потенциальная плодовитость* Средняя величина помета на 1 самку
фертиль-ных беременных на момент родов доля мертворожденных при отсадке
Зима 56 56 (100) 36 (64) 10,2 7,3 0,8 5,8
Весна 50 43 (86) 29 (58) 9,9 6,1 0,1 5,4
Лето 40 34 (85) 19 (48) 10,5 7,1 0,1 5,9
Осень 50 41 (82) 21 (42) 9,5 6,3 0,2 6,0
*Среднее число зародышей при вымывании из яйцевода на 1 самку.
Факторы, связанные со здоровьем материнского и отцовского поголовья
Линия мышей БАЬБ/с обладает высокой потенциальной плодовитостью, значительным уровнем эмбриональных потерь и высоким уровнем спонтанных мутаций. В среднем эмбриональные потери у мышей линии БАЬБ/с составляют 44% (до-имплантационная гибель - 19,4±3,2; постимплан-тационная гибель - 24,6±4,1), что связано со снижением оплодотворяющей способности сперматозоидов, в основе которой лежат нарушения как генетического, так и негенетического характера, при этом регистрируются сперматозоиды с аномальной головкой и с патологией хвоста [4].
Соотношение до- и постимплантационной гибели зависит от условий обитания. Показано, что доимплантационные потери у природных популяций убывают от весны к лету, т.е. на фоне улучшения условий существования происходит уменьшение величины гибели эмбрионов до имплантации. У лабораторных колоний фактор сезонности выражен значительно слабее, что обусловлено созданием постоянных условий окружающей среды.
В 1992 г. М.Р. Столина и соавт., изучили влияние сезонного фактора на фертильность и плодовитость у самок мышей инбредной линии БАЬБ/с. Работу проводили в течение года. В каждый сезон года было взято разное число самок, но все самки были одного возраста 3-5 мес. Плодовитость определяли, скрещивая самок в каждый сезон года, в течение 30 дней подсаживая их на ночь по 4-5 голов к фертильному самцу, используемому 1 раз в неделю. Беременность определяли по наличию вагинальной пробки. Неоплодотворенных самок держали по 2-3 особи в клетке с фертильным самцом, меняя его каждую неделю для полного учета фер-тильных самок. Потенциальную плодовитость оценивали по числу зародышей, находящихся в
кумулюсной массе яйцеводов самок 1-го дня беременности (табл. 1).
Отмечено, что самки линии BALB/c отличаются стабильно высоким уровнем пропустований. Таким образом, только 42-64% популяции самок BALB/c принимают участие в размножении.
В ходе эксперимента было выявлено, что потенциальная плодовитость у самок на момент отсадки детей практически не изменялась на протяжении всего года во всех 4 сезонах. Однако было выявлено, что число мертворожденных мышат в зимний период было больше, чем в другие сезоны.
Высокая пренатальная смертность у мышей линии BALB/c отмечена многими авторами [62, 63]. По данным A.C. Ruiz-Luna и соавт. (2005) размер помета на момент родов на 1 самку (n=12) составляет 7.25±1,14 детенышей, при отсадке - 6,58±1,33.
По данным Jackson Laboratory (Breeding Strategies for Maintaining Colonies of Laboratory Mice), средний размер помета у BALB/cJ при рождении - 4.9, среднее количество пометов при рождении - 4.51, соотношение числа отлученных от груди детенышей к числу рожденных - 0,88.
В 2010 г. Л.В. Осадчук и соавт., изучили формирование генеративной функции в период полового созревания у самцов-мышей линии BALB/c. Для проведения исследования были взяты самцы в возрасте 35, 40, 45, 50, 55, 60 дней. Через каждые 5 сут у самцов подсчитывали число сперматозоидов в обоих эпидидимисах и долю аномальных головок сперматозоидов, также проводили морфоме-трию семенников, эпидидимисов и семенных пузырьков. В ходе эксперимента было установлено, что у самцов-мышей линии BALB/c сперматозоиды в каудальном эпидидимисе появляются на 35-е сутки постнатального развития у единичных животных, а на 40-е сутки присутствуют у всех самцов, причем пубертатные изменения частоты аномальных головок сперматозоидов имеют характерную схему. Наивысшая частота аномалий наблюдалась на 40-е сутки жизни, затем она быстро снижается до 55-60 сут [66].
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 1
№ 1
2020
Ранее, при изучении ультраструктуры сперматозоидов у взрослых мышей, было показано (Hillman N., Nadijcka M., 1978), что у линий C57BL/6J, BALB/c аберрантный сперматогенез происходит у обеих линий, при этом наблюдаются одинаковые специфические типы аномальных сперматид [66].
Факторы, связанные с психоэмоциональным состоянием животных
У большинства видов грызунов важнейшим фактором при взаимодействии особей является запах. Для самок феромоновые сигналы самцов несут информацию об их агрессивности и уровне стресса [64]. Самки грызунов достаточно хорошо различают хемосигналы самцов разного иерархического ранга и предпочитают спариваться с доминантными особями [67, 68]. Однако для самцов выброс феромонов наряду с положительным эффектом выражается в снижении их фертильности и увеличении эмбриональных потерь [69].
Заражение паразитами способно модифицировать хемосигналы [109, 110, 64] и негативно влиять на репродуктивный успех самцов. Например, в случае заражения вирусом клещевого энцефалита самцы становятся более привлекательными для самок, однако спаривание с подобными самцами приводит к значительным эмбриональным потерям [69]. Внутригрупповые социальные конфликты зачастую приводят к усиленной активации адренокор-тикальной функции и подавлению эндокринной функции гонад у самцов [67, 68].
Для оценки влияния психосоциального стресса у мышей линии BALB/c на течение беременности и развитие плода, животные на протяжении 21 дня беременности непрерывно находились рядом с источником ультразвука. Развитие потомства протекало в обычных условиях вивария. Было показано, что у беременных самок развивалось ситуативно тревожное состояние, беременность наступила лишь у 3 самок из 8. У потомства, через 2 мес после рождения, в тесте распознавания нового объекта обнаружилось, снижение индекса распознавания, что указывает на нарушение корковых функций. Выраженное снижение индекса было обнаружено в группе самцов, рожденных от стрессированных матерей [70].
Влияние диеты на репродуктивные функции мышей BALB/c
В эксперименте, при оценке адекватности питания мышей линии BALB/cAnN (гнотобиоты), животные получали ad libitum стерильный корм с до-
бавлением соевого масла, содержащего витамины Л, Б, Е и К. На этом рационе мыши БЛЬБ/с размножались в течение 9 поколений, по 8 пометов в 1 поколении. Среднее число крысят в помете составило 4,1 по сравнению с 5,1 у контрольных мышей БЛЬБ/с, которые имели обычную микрофлору и получали такой же рацион. В возрасте от 21 до 32 дней экспериментальные мыши набирали вес медленнее, чем контрольные. Через 32 дня экспериментальные мыши начали набирать вес быстрее контрольных; однако их масса до 45-дневного возраста, как правило, была ниже, чем у контрольной группы. К 56-дневному возрасту их массы сравнялись. Экспериментальные самки показали более низкий уровень смертности от заворота слепой кишки. Экспериментальные самцы чаще погибали от трихобезоаров ободочной кишки; этот участок формирования трихобезоаров оказался уникальным для безмикробных самцов БЛЬБ/с. Однако, по мнению авторов, отличие данных в контрольной и экспериментальной группах не были связанны с дефицитом питательных веществ. У самок мышей, которых кормили рационом до 18 мес, явных признаков дефицита питательных веществ не возникало [71].
На сегодняшний день активно дискутируется роль полиненасыщенных жирных кислот в рационе питания мышей. Так, например, при кормлении взрослых самок мышей рационами, богатыми полиненасыщенными жирными кислотами в течение 5 мес, т.е. периода, охватывающего 2 цикла размножения, потомкам из 2-го цикла размножения давали эти рационы в течение 42 дней и оценивали спектр иммунных функций. Рацион оказывал небольшое влияние на увеличение массы тела при беременности, общую и относительную массу органов у потомства. Изменялось количество селезеночных Ьу-2 и Т-клеток, снижалась активность естественных Т-киллеров селезенки [73]. Отрицательные эффекты в развитии мышей наблюдали при избыточном и недостаточном потреблении самками в период беременности и лактации омега-3 полиненасыщенных жирных кислот [73].
Еще в одном исследовании было показано, что при кормлении самок с 16-го гестационного дня и в течение всего периода лактации рационом с низким содержанием полиненасыщенных жирных кислот у потомства (в возрасте 3 не и в возрасте от 12 до 14 нед) снижалась тревожность в тестах приподнятого крестообразного лабиринта, темно-светлой камеры и в тестах социального взаимодействия. Также в мозге детенышей 3-недель-ного возраста было отмечено снижение доли общих омега-3 жирных кислот. В мозге взрослых
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 1
животных состав жирных кислот нормализовался, но тревожность оставалась сниженной [74].
Высокая калорийность кормов оказывает влияние на различные функции у мышей. Так, высокое содержание сахарозы и жиров в диете (45% жира и 30% сахарозы) беременных самок мышей влияет на пластичность нейронных сетей и способствует развитию вегетативной дисфункции у потомства мужского пола [75]. Высококалорийная диета у небеременных самок в течение 10 и 32 нед приводит к снижению у них количества первичных фолликулов и снижению фертильности [76]. При потреблении самками во время беременности и лактации высокоэнергетического продукта Ensure Plus у полученного потомства наблюдается ожирение и увеличение тела [77].
Безусловно, большое значение в питании лабораторных мышей имеет его достаточность по витаминам. Однако наряду со стандартными проявлениями гипер- и гиповитаминозов, следует учитывать более глубокое понимание роли витаминов в физиологии животных. Сейчас появляются интересные исследования на эту тему. Так, в работе V.C. da Silva и соавт. (2014) показано, что диета, дефицитная по витаминам группы В, во время беременности и лактации у мышей вызывает у их потомства изменение соотношения S-аденозилметионина и S-аденозилгомоцистеина в мозгу, что по мнению авторов, в дальнейшем может приводить к развитию нейродегенеративных заболеваний [78].
Ранее считалось, что добавление в рацион питания высоких доз витамина С и Е приводит у улучшению общего состояния здоровья, в частности, репродуктивной функции. С этим мнением не согласна J.J. Tarín и соавт. (2002), которые показали, что кормление самок мышей с 1-го дня отъема от грудного вскармливания до возраста 28 нед привело к снижению частоты наступления беременности, размера помета, общего числа рожденных детенышей и выживаемости самцов до отъема. Этот эффект был связан с меньшим количеством желтых тел в левом яичнике, снижением процента жизнеспособных плодов и большим количеством резорбций плода в левом маточном роге по сравнению с данными контрольной группы [79].
Весьма интересны работы, посвященные изучению влияния соевых продуктов и их компонентов на фертильность мышей. У самцов-мышей при введении в рацион питания соевых продуктов, богатых фитоэстрогенами, было продемонстрировано нормальное мужское поведение и фертильность, однако наблюдалось снижение доли гаплоидных половых клеток в яичках, что коррелировало с уменьшением количества сперматозоидов на 25% и уменьшением размера помета
на 21%. Кроме того, при соевой диете отмечено уменьшение размера семенного пузырька, но это не отмечено этот не влияло на его протеолитиче-скую активность [80]. Хотя ранее было показано, что введение генистеина в качестве фитоэстро-гена не вызвало какого-либо повреждения яичка, придатка и предстательной железы [81]. У взрослых самок мышей потребление диеты с высоким уровнем фитоэстрогенов способствует увеличению матки, и уменьшает время имплантации плодов [82].
Добавление в рацион питания самцов мышей семян некоторых растений, например Скег апейпит (нут), приводит к повышению уровня тестостерона и лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, количества сперматозоидов и их подвижности [83].
Кроме состава рациона, немаловажным фактором является и консистенция кормов. Согласно современным исследованиям, исключение из рациона питания мышей твердых кормов ухудшает нейрогенез в субвентрикулярной зоне, что приводит к снижению вызванного запахом поведения, за счет высвобождение ГАМК в обонятельной луковице [84, 85].
Влияние среды обогащения
на репродуктивные показатели мышей линии BALB/c
Мыши большинства линий строят гнезда, когда им доступны материалы для гнездования [86]. Гнездовое поведение наблюдается у молодых и старых животных, самцов и самок, беременных и небеременных мышей [87, 88].
Мыши высоко мотивированы для создания гнезд, даже при них ежедневном разрушении они будут многократно восстанавливать их [87]. Мыши будут выполнять задания (по типу нажатия на рычаг) для доступа к материалу для гнездования [89, 90, 91, 92] и будут терпеть также неприятности, как пересечение мелкой воды [93, 94] или проживание на полу с решеткой [95], для доступа к гнездовому материалу.
Наличие гнездового материала позволяет мышам контролировать их микроокружение [86, 87], избегать агрессивных особей [87, 19, 96], укрываться от света или других внешних воздействий [96, 87].
Мыши, снабженные гнездовым материалом, проводят от 10 до 20% своего времени (днем и ночью), манипулируя этим материалом [97], при этом у них наблюдаются более низкие уровни кортизона и кортикостерона в моче [98, 99].
Таблица 2
Продуктивность мышей линий balb/c в зависимости от числа самок в клетке (цит. по Eskola S.и Kaliste-Korhonen E., 1999)
Число самок в клетке Размер помета Число щенков, отнятых от груди Неонатальная смертность, %
1 (n=6) 5,3±0,9 3,8±1,0 12±10
2 (n=3) 4,8±0,9 4,9±2,0 23±8
3 (n=23) 4,7±1,4 5,3±2,0 11±9
Наличие гнездового материала приводит к снижению потребления пищи при равном или большем приросте веса по сравнению с таковым в контрольной группе [100; 96, 101, 102]. Это может быть связано с тем, что материал для гнездования позволяет мышам улучшать терморегуляцию, снижая метаболическую потребность в еде и воде [96, 98], напротив, мыши потребляют больше пищи и воды при отсутствии материала гнездования из-за эффекта скуки [97].
При выборе материалов мыши предпочитают гнездовой материал мягкий, волокнистый, рассыпчатый, а не жесткие конструкции типа домиков [87, 95, 98, 103].
Когда предлагается выбор материалов, мыши склонны использовать их комбинацию, для постройки гнезда [87, 96, 104, 105].
В 1999 г. S. Eskola и Е. Kaliste-Korhonen изучали влияние материала для гнездования и количество самок в клетке содержания на репродуктивные показатели мышей линии BALB/c. Для исследования были взяты мыши - 81 самка и 32 самец. Беременных самок рассаживали в клетки в разном количестве от 1 до 3. В качестве материала для гнездования выбрали древесное волокно из осины и бумажное полотенце из переработанной целлюлозы [106]. В течение всего эксперимента ежедневно осматривали клетки и регистрировали репродуктивные показатели.
Согласно результатам эксперимента, вид материала для гнездования не повлиял на репродуктивные показатели самок-мышей BALB/c. Было установлено, что в клетках, где самки содержались по 1, число потомства отнятого от груди было больше, чем в клетках с 2-3 самками (табл. 2).
Virginia Moreira и соавт. (2014, 2015) оценивали влияние возраста и изменения окружающей среды, при которых образовались устойчивые пары, на репродуктивную способность мышей BALB/c в течение всей жизни. Были взяты 60 моногамных пар для рандомизированного дизайна с изменением и без изменения окружающей среды, а также возраста спаривания 28, 45 и 60 дней [107].
Материалом обогащения среды служили картонные трубки длиной 10 см и диаметром 4 см. Замена производилась 2 раза в неделю. В течение
всего эксперимента ежедневно производился осмотр клеток и регистрировался ряд признаков, связанных с репродуктивными показателями и выживанием помета. В ходе эксперимента было выявлено, что предоставление картонной трубки в клетку снизило как общую смертность помета, так и среднюю смертность до отлучения от груди. Было отмечено, что возраст при 1-м спаривании и общее количество погибшего потомства были напрямую связаны. Спаривание мышей в возрасте 28 и 45 дней привело к более низкому уровню смертности среди потомства, чем в возрасте 60 дней. Таким образом, позднее спаривание мышей BALB/c отрицательно сказывалось на репродуктивных показателях самок.
М. Walker и соавт. (2016) провели исследование по оценке влияния совместного проживания мышей разных линий на статистическую мощность ряда параметров. Исследование было проведено на 240 самках линий C57BL/6, DBA/2 и BALB/c в возрасте от отлучения от матери до 5-месячного возраста, по 3 мыши одной линии в клетке или по 3 мыши разных линий в одной клетке (смешанные трио). В ходе исследования оценивали стандартные поведенческие, физиологические и гематологические параметры [108].
Жизнь в смешанных трио не влияла на благополучие мышей (по показателям уровня метаболитов кортикостерона, стереотипному поведению, признакам агрессии и др.) и не увеличивала дисперсию данных, а даже наоборот - уменьшала. Авторы предполагают, что содержание мышей разных линий в одной клетке имеет ряд преимуществ: позволяет тестировать сразу несколько линий животных и потенциально совершенствует традиционные методы маркировки мышей. Кроме того, этот способ содержания мышей увеличивает статистическую мощность исследования, позволяя использовать гораздо меньше животных.
J.W. Whitaker и соавт. (2016) исследовали влияние добавления элементов обогащения окружающей среды на репродуктивную способность мышей линии BALB/c. В эксперименте 90 пар мышей были разделены на 3 группы.: 1) группа -хлопчатобумажный гнездовой материал; 2) группа - хлопчатобумажный гнездовой материал + бу-
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 1
мажное укрытие + свернутая бумажная стружка; 3) группа - бумажное укрытие + купол с колесом. (дописала группы 2 и 3). В течение всего эксперимента проводился ежедневный осмотр клеток, а также регистрировались все репродуктивные параметры, замена клеток проводилась 2 раза в неделю, при этом элементы обогащения также полностью заменялись на чистые. В ходе эксперимента было установлено, что элементы обогащения не оказали существенного влияния на количество рожденного потомства во всех группах, но оказало положительное влияние на количество потомства отнятого от груди на 21-й день после родов самки и интервал до 1-го помета.
Таким образом, при воспроизводстве мышей линии BALB/c необходимо учитывать следующие факторы: температуру и влажность, освещение -интенсивность и цикличность, сезон года, рацион питания, возраст животных, среду обогащения и материал для гнездования, количество беременных самок в 1 клетке содержания, наличие психосоциального стресса и др.
Рекомендации специалистов Jackson Laboratory по оптимизации производительности мышей
Заменяйте мышей производителей до того, как их репродуктивная способность снизится.
Поддерживайте пары производителей разного возраста путем замены определенного их процента ежемесячно или еженедельно. Колония производителей разного возраста дает более стабильное число детенышей, чем колония производителей одного возраста.
Заменяйте непродуктивных производителей. Непродуктивных производителей определяют по следующим признакам:
• не производят потомства в течение 60 дней после спаривания (более длительный период может быть приемлемым, если задержка размножения является характерной чертой линии);
• не производят потомства в течение 60 дней после их последнего помета;
• производят пометы, но не отнимают детенышей от 2 до 3 пометов.
Спаривайте мышей в возрасте 6-8 нед. Более молодые мыши обычно размножаются лучше, чем старые. Используйте опытных самцов. Спаривание молодых самок со старшими самцами часто улучшает результаты размножения.
Ведите тщательные и точные записи о разведении. Чтобы оценить показатели размножения колонии мышей, тщательно сохраняйте записи и регулярно проверяйте их. Чем раньше будет обнаружена проблема, тем быстрее ее можно будет устранить. Изучайте и расследуйте отклонения в
продуктивности и фенотипе. Сравнивайте показатели размножения вашей колонии с характеристиками вашего поставщика.
Сохраняйте условия окружающей среды для мышей подходящими для них и стабильными.
Периодически проверяйте генотип линии на наличие колоний спонтанных мутантов (в том числе без видимых изменений фенотипа).
Вклад авторов
Макарова М.Н. - идея, существенный вклад в концепцию работы, написание текста; работа с литературными источниками, утверждение окончательного варианта статьи для публикации. Ильинская М.А. - работа с литературными источниками, написание текста, редактирование текста.
Author contribution. Makarova M. - Conceived the original idea, wrote the manuscript, wrote the manuscript, conducted the literature review, approved the final version of the manuscript. Ilyinskaya M. -supervised the project, approved the final version of the manuscript.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
Список литературы
1. Бландова З.К., Душкин В.А., Малашенко А.М., Шмидт Д.Т. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований. М.: Наука, 1983, 190 с. [Blandova Z.K., Dushkin V.A., Malashenko A.M., Shmidt D.T. Linii laboratornykh zhivotnykh dlya mediko-biologicheskikh issledovanii. M.: Nauka, 1983, 190 p. (in Russ.)].
2. The BALB/c Mouse Genetics and Immunology. Ed. by M. Potter, in book: Current Topics in Microbiology and Immunology. Springer-Verlag. 1985. 260 p. DOT: 10.1007/978-3-642-70740-7.
3. Каркищенко В.Н., Шмидт Е.Ф., Брайцева Е.В. Исследователи предпочитают мышей BALB/c// Биомедицина. 2007; 6: 57-70. [Karkishchenko V.N., Shmidt E.F., Braitseva E.V. Issledovateli predpochitayut myshei BALB/c// Biomeditsina. 2007; 6: 57-70 (in Russ.).]
4. Мамина В.П. Механизмы формирования эмбриональных потерь у мышевидных грызунов. Успехи современной биологии. 2010; 4: 426-32. [Mamina V.P. Mekhanizmy formirovaniya embrional'nykh poter' u myshevidnykh gryzunov. Uspekhi sovremennoi biologii. 2010; 4: 426-32 (in Russ.).]
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 1
5. Strong L.C. The establishment of the «A» strain of inbred mice. J Heredity. 1963. Vol. 27: 21-4.
6. MacDowell E.C., All en E.C., MacDowell C.G. The prenatal growth of the mouse. J. Gen. Physiol. 1927. Vol.11: 57-70.
7. Yamauchi C., Fujita S., Obara T., Ueda T. Effects of room temperature on reproduction, body and organ weights, food and water intakes, and hematology in mice. Experimental Animal. 1983. Vol. 32 (1): 1-11.
8. Gordon C.J., Becker P., Ali J.S. Behavioral thermoregulatory responses of single- and group-housed mice. Physiol Behav. 1998. Vol. 65 (2): 255-62.
9. Gordon C.J. Effect of cage bedding on temperature regulation and metabolism of group-housed female mice. Comp Med. 2004. Vol. 54 (1): 63-8.
10. Gordon C.J. Relationship between autonomic and behavioral thermoregulation in the mouse. Physiol Behav. 1985. Vol. 34 (5): 687-90.
11. Gordon C.J. Temperature Regulation in Laboratory Rodents. Cambridge: Cambridge University Press. 1993: 276.
12. Swoap S.J., Overton J.M., Garber G. Effect of ambient temperature on cardiovascular parameters in rats and mice: a comparative approach. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004. Vol. 287 (2): 391-6.
13. Himms-Hagen J., Villemure C. Number of mice per cage influences uncoupling protein content of brown adipose tissue. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1992. Vol. 200: 502-6.
14. Prychodko W. Effect of aggregation of laboratory mice (Mus musculus) on food intake at different temperatures. Ecology. 1958. Vol. 39 (3): 500-3.
15. Gordon C.J. Effect of cage bedding on temperature regulation and metabolism of group-housed female mice. Comp. Med. 2004. Vol. 54 (1): 63-8.
16. Gaskill B.N., Rohr S.A., Pajor E.A. et al. Some like it hot: Mouse temperature preferences in laboratory housing. Applied Animal Behaviour Science. 2009; Vol. 116: 279-85.
17. Gordon C.J. Temperature Regulation in Laboratory Rodents. Cambridge: Cambridge University Press. 1993: 296.
18. Yamauchi C., Fujita S., Obara T., Ueda T. Effects of room temperature on reproduction, body and organ weights, food and water intakes, and hematology in mice. Experimental Animal. 1983. Vol. 32 (1): 1-11.
19. Armstrong K.R., Clark T.R., Peterson M.R. Use of Corn-Husk Nesting Material to Reduce Aggression in Caged Mice. Contemp Top Lab Anim Sci. 1998. Vol. 37 (4): 64-6.
20. Setchell B.P., Ekpe G., Zupp J.L., Surani M.A. Transient retardation in embryo growth in normal female mice made pregnant by males whose testes had been heated. Hum Reprod. 1998. Vol. 13 (2): 342-7.
21. Yamamoto S., Ando M., Suzuki E. High-temperature effects on antibody response to viral antigen in mice. Exp Anim. 1999. Vol. 48 (1): 9--4.
22. Harakai N., Tomogane K., Miyamoto M. et al. Dynamic response to acute heat stress between 34 degrees celcius and 38.5 degrees celcius, and characteristics of heat stress response in mice. Biol. Pharm. Bull. 2003. Vol. 26 (5): 701-8.
23. Yaeram J., Setchell B.P., Maddocks S. Effect of heat stress on the fertility of male mice in vivo and in vitro.
Reprod Fertil Dev. 2006. Vol 18 (6): 647-53.
24. Edwards M.J. Congenital defects due to hyperthermia. Advances in Veterinary Science and Comparative Medicine. 1978. Vol 22: 29-52.
25. Reeb C.K., Jones R.B., Bearg D.W., Bedigian H., Paigen B. Impact of Room Ventilation Rates on Mouse Cage Ventilation and Microenvironment. Contemp Top Lab Anim Sci. 1997. Vol. 36 (1): 74-9.
26. Clough G. Environmental effects on animals used in biomedical research. Biological Review. 1982. Vol. 57: 487-523.
27. Donnelly H. Effects of humidity on breeding success in laboratory mice. Laboratory Animal Welfare Research: Rodents. Proceedings of a symposium organized by the Universities Federation for Animal Welfare, held at Royal Holloway and Bedford New College, University of London, Egham, Surrey, UK, 22 April, 1988. Potters Bar, UK: Universities Federation for Animal Welfare. 1989: 17-24.
28. Lipman N.S., Perkins S.E. Factors that may affect animal research. In: Fox JG, Anderson L.C., Loew F.M., Quimby F.W., eds. Laboratory Animal Medicine. Second ed. San Diego. Academic Press (Elsevier Science). 2002.
29. DePass L.R., Weil C.S., Ballantyne B., et al. Influence of housing conditions for mice on the results of a dermal oncogenicity bioassay. Fundam Appl Toxicol. 1986; Vol. 7 (4): 601-8.
30. Barabino S., Rolando M., Chen L., Dana M.R. Exposure to a dry environment induces strain-specific responses in mice. Exp. Eye Res. 2007. Vol. 84 (5): 973-7.
31. Raut C.G., Gengaje B.B. Ringtail in mice. Indian Veterinary Journal. 1998. Vol. 75 (10): 920-1.
32. Hosoi J., Hariya T., Denda M., Tsuchiya T. Regulation of the cutaneous allergic reaction by humidity. Contact Dermatitis. 2000. Vol. 42 (2): 81- 4.
33. Hessler J.R., Leary S.L. Design and management of animal facilities. In: Fox JG, Anderson LC, Loew FM, Quimby FW, eds. Laboratory Animal Medicine. Second ed. San Diego. Academic Press (Elsevier Science). 2002.
34. Reeb-Whitaker C.K., Paigen B., Beamer W.G., et al. The impact of reduced frequency of cage changes on the health of mice housed in ventilated cages. Lab Anim. 2001. Vol. 35 (1): 58-73.
35. Whitaker J.W., Moy S.S., Pritchett-Corning K.R., Fletcher C.A. Effects of Enrichment and Litter Parity on Reproductive Performance and Behavior in BALB/c and 129/Sv Mice. J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2016. Vol. № 55 (4): 387-99.
36. Perkins S.E., Lipman N.S. Evaluation of microenvironmental conditions and noise generation in three individually ventilated rodent caging systems and static isolator cages. Contemp Top Lab Anim Sci. 1996. Vol. 35 (2): 61-5.
37. Memarzadeh F. Ventilation Design Handbook on Animal Research Facilities Using Static Microisolators. Bestheda, Maryland. National Institutes of Health, Division of Engineering Sciences. 1998.
38. Clough G. Suggested guidelines for the housing and husbandry of rodents for aging studies. Neurobiology of Aging. 1991. Vol. 12 (6): 653-8.
39. Broderson J.R., Lindsey J.R., Crawford J.E. The role of environmental ammonia in respiratory mycoplasmosis of rats. Am. J. Pathol. 1976. Vol. 85 (1): 115-30.
40. Schoeb T.R., Davidson M.K., Lindsey J.R. Intracage ammonia promotes growth of Mycoplasma pulmonis in the respiratory tract of rats. Infect Immun. 1982. Vol. 38 (1): 212-7.
41. Green A.R., Wathes C.M., Demmers T.G., Clark J.M., Xin H. Development and application of a novel environmental preference chamber for assessing responses of laboratory mice to atmospheric ammonia. J. Am..Assoc. Lab. Anim. Sci. 2008. Vol. 47 (2): 49-56.
42. Smith A.L., Mabus S.L., Stockwell J.D., Muir C. Effects of housing density and cage floor space on C57BL/6J mice. Comp. Med. 2004. Vol. 54 (6): 656-63.
43. Clement Y., Chapouthier G. Biological bases of anxiety. Neurosci Biobehav Rev. Sep 1998. Vol. 22 (5): 623-33.
44. Hascoet M., Bourin M., Dhonnchadha B.A. The mouse light-dark paradigm: a review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001. Vol. 25 (1): 141-66.
45. Weihe W.H., Schidlow J., Strittmatter J. The effect of light intensity on the breeding and development of rats and golden hamsters. Int. J. Biometeorol. 1969. Vol. 13 (1): 69-79.
46. Greenman D.L., Bryant P., Kodell R.L., Sheldon W. Influence of cage shelf level on retinal atrophy in mice. Lab. Anim. Sci. 1982. Vol. 32 (4): 353-6.
47. LaVail M.M., Gorrin G.M., Repaci M.A. Strain differences in sensitivity to light-induced photoreceptor degeneration in albino mice. Curr. Eye Res. 1987. Vol. 6 (6): 825-34.
48. Clough G. Light intensity influences the oestrous cycle of LACA mice. In: Welfare UFfA, ed. Standards in Laboratory Animal Management. Hertfordshire. Universities Federation for Animal Welfare. 1984.
49. Bronson F.H. Light intensity and reproduction in wild and domestic house mice. Biol Reprod. 1979. Vol. 21 (1): 235-9.
50. Porter G., Lane-Petter W., Horne N. Effects of strong light on breeding mice. Journal of Animal Tech. Ass. 1963. Vol. 14: 117-9.
51. Lucas R.J., Freedman M.S., Lupi D. et al. Identifying the photoreceptive inputs to the mammalian circadian system using transgenic and retinally degenerate mice. Behav Brain Res. 2001. Vol. 125 (1-2): 97-102.
52. Perreault M.L., Rollo C.D. Transgenic growth hormone mice exposed to lifetime constant illumination:gender-specific effects. Canadian Journal of Zoology. 2004. Vol. 82 (6): 950-65.
53. Drickamer L.C. Daylength and sexual maturation in female house mice. Dev Psychobiol. 1975. Vol. 8 (6): 56170.
54. Cameron M.A., Barnard A.R., Lucas R.J. The electroretinogram as a method of studying circadian rhythms in the mammalian retina. Journal of Genetics. 2008. Vol. 87 (5): 459-66.
55. Sakellaris P.C., Peterson A., Goodwin A., Winget C.M., Vernikos-Danellis J. Response of mice to repeated photoperiod shifts: susceptibility to stress and barbiturates. Proc Soc Exp Biol Med. 1975. Vol. 149 (3): 677-80.
56. Jiang Z., Liu Y., Wan C., et al. Different light-dark cycles affect growth rate and food intake of mice. Biological Rhythm Research. 2006. Vol. 37 (1): 11-9.
57. Campuzano A., Cambras T., Vilaplana J., Canal M.M., Carulla M., Diez-Noguera A. Period length of the light-dark
cycle influences the growth rate and food intake in mice. Physiol Behav. 1999. Vol. 67 (5): 791-7.
58. Filipski E., Innominato P.F., Wu M, et al. Effects of light and food schedules on liver and tumor molecular clocks in mice. J Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97 (7): 507-17.
59. Kolaczkowska E., Chadzinska M., Seljelid R., Plytycz B. Strain differences in some immune parameters can be obscured by circadian variations and laboratory routines: studies of male C57BL/6J, Balb/c and CB6 F1 mice. Laboratory Animals Ltd. 2000. Vol. 35: 91-100.
60. Dauchy R.T., Sauer L.A., Blask D.E., Vaughan G.M. Light contamination during the dark phase in «photoperiodically controlled» animal rooms: effect on tumor growth and metabolism in rats. Lab Anim Sci. 1997. Vol. 47 (5): 511-8.
61. Lalitha R., Suthanthirarajan N., Namasivayam A. Effect of flickering light stress on certain biochemical parameters in rats. Indian J Physiol Pharmacol. 1988. Vol. 32 (3): 182-6.
62. Семенов .X., Малашенко .. Цитологическое исследование ранней эмбриональной смертности у лабораторных мышей. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1975. 80: 107. [Semenov .X., Malashenko . . Tsitologicheskoe issledovanie rannei embrional'noi smertnosti u laboratornykh myshei // Byul. eksperim. biologii i meditsiny . 1975. Vol. 80: 107 (in Russ.).]
63. Danny L.B., Keith . Е. Factors influencing peri- and early postnatal calf mortality. J . Anim. Sci. 1973. Vol. 37: 1092.
64. Penn D., Potts W.K. Chemical signals and parasitemediated sexual selection. Trends Ecol. Evol. 1998. Vol. 13 (10): 391.
65. Осадчук Л.В., Межлинейные различия в формировании генеративной функции в период полового созревания у самцов мышей//Онтогенез. 2010; 3: 213-20. [Osadchuk L.V., Mezhlineinye razlichiya v formirovanii generativnoi funktsii v period polovogo sozrevaniya u samtsov myshei. Ontogenez. 2010; 3: 213-20 (in Russ.)].
66. Hillman N., Nadijcka M. A comparative study of spermiogenesis in wild-type and T:t-bearing mice. Embryol. exp. Morph. 1978. Vol. 44: 243-61.
67. Dewsbury D.A. Dominance rank, copulatory behavior, and differential reproduction. Quart. Rev. Biol. 1982. Vol. 57: 135.
68. Lenington S., Coopersmith C., Williams J. Genetic basis of mating preferences in wild house mice. Amer. Zool. 1992. V. 32: 40.
69. Герлинская Л.А. Механизмы поддержания гетерогенного воспроизводства в популяциях млекопитающих: Автореф. дис. докт. биол. наук. Новосибирск: НИИ физиологии СО РАМН, 2008: 34 с. [Gerlinskaya L.A. Mekhanizmy podderzhaniya geterogennogo vosproizvodstva v populyatsiyakh mlekopitayushchikh: Avtoref. dis. d-ra biol. nauk. Novosibirsk: GU NII fiziologii SO RAMN, 2008: 34 р. (in Russ.)].
70. Morozova A.Y., Zubkov E.A. Behavioral Patterns and Expression of Genes Coding Serotonin Receptors in Rats with Ultrasound Induced Depression. British Journal of Medicine & Medical Research. 2013. Vol. 3 (4): 2107-18.
71. Pleasants J.R., Johnson M.H., Wostmann B.S. Adequacy of chemically defined, water-soluble diet for germfree BALB/c mice through successive generations and litters. J Nutr. 1986. Vol. 116 (10): 49-64.
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 1
72. Berger A., German J.B., Chiang B.L., Ansari A.A. et al. Influence of feeding unsaturated fats on growth and immune status of mice. 1993. Vol. 123 (2): 25-33.
73. Bianconi S., Santill n M.E., Sol s M.D.R., Martini A.C. et al. Effects of dietary omega-3 PUFAs on growth and development: Somatic, neurobiological and reproductive functions in a murine model. J Nutr Biochem. 2018. Vol. 61: 82-90.
74. Palsdottir V., Mansson J.E., Blomqvist M., Egecioglu E., Olsson B. Long-term effects of perinatal essential fatty acid deficiency on anxiety-related behavior in mice. Behav Neurosci. 2012. Vol. 126 (2): 361-9. DOI: 10.1037/ a0027161.
75. Mukerjee S., Zhu Y., Zsombok A. et al. Perinatal Exposure to Western Diet Programs Autonomic Dysfunction in the Male Offspring. Cell Mol Neurobiol. 2018. Vol. 38 (1): 233-42. DOI: 10. 1007/s10571-017-0502-4.
76. Skaznik-Wikiel M.E., Swindle D.C., Allshouse A.A., Polotsky A.J., McManaman J.L. High-Fat Diet Causes Subfertility and Compromised Ovarian Function Independent of Obesity in Mice. Biol Reprod. 2016. Vol. 94 (5): 108. DOI: 10.1095/biolreprod.115.137414.
77. Kubandov J., Fabian D., Burku J., Ciko . et al. Two-generation diet-induced obesity model producing mice with increased amount of body fat in early adulthood. Physiol Res. 2014. Vol. 63 (1): 103-13.
78. Da Silva V.C., Fernandes L., Haseyama E.J., Agamme A.L. et al. Effect of vitamin B deprivation during pregnancy and lactation on homocysteine metabolism and related metabolites in brain and plasma of mice offspring. PLoS One. 2014. Vol. 9 (4): 72-83. DOI: 10.1371/journal. pone.0092683.
79. Tarn J.J., Prez-Albal S., Pertusa J.F., Cano A. Oral administration of pharmacological doses of vitamins C and E reduces reproductive fitness and impairs the ovarian and uterine functions of female mice. Theriogenology. 2002. Vol. 57 (5): 39-50.
80. Cederroth C.R., Zimmermann C., Beny J.L., Schaad O. et al. Potential detrimental effects of a phytoestrogen-rich diet on male fertility in mice. Mol Cell Endocrinol. 2010. Vol. 321 (2): 52-60. DOI: 10.1016/j.mce.2010.02.011.
81. Jung E.Y., Lee B.J., Yun Y.W. et al. Effects of exposure to genistein and estradiol on reproductive development in immature male mice weaned from dams adapted to a soy-based commercial diet. J Vet Med Sci. 2004. Vol. 66 (11): 47-54.
82. Wang H., Tranguch S., Xie H. et al. Variation in commercial rodent diets induces disparate molecular and physiological changes in the mouse uterus. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Vol. 102 (28). DOI: 10.1073/pnas.0501632102
83. Sayed A.A., Ali A.A., Mohamed H.R.H. Fertility enhancing efficacy of Cicer arietinum in male albino mice. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2018; Vol. 64 (4): 29-38.
84. Utsugi C., Miyazono S., Osada K., Sasajima H., Noguchi T., Matsuda M., Kashiwayanagi M. Hard-diet feeding recovers neurogenesis in the subventricular zone and olfactory functions of mice impaired by soft-diet feeding. PLoS One. 2014. Vol. 9 (5). DOI: 10.1371/journal. pone.0097309.
85. Noguchi T., Utsugi C., Kashiwayanagi M. Soft-diet feeding impairs neural transmission between mitral cells and interneurons in the mouse olfactory bulb. Arch Oral Biol. 2017: 209-13. DOI: 10.1016/j.archoralbio.
86. Brain P. Understanding the behaviour of feral species may facilitate design of optimal living conditions for common laboratory rodents. Animal Technology. 1992. Vol. 43: 99-105.
87. Sherwin C.M. Observations on the prevalence of nestbuilding in nonbreeding TO strain mice and their use of two nesting materials. Lab Anim. 1997. Vol. 31 (2): 125-132.
88. Olsson I.A., Dahlborn K. Improving housing conditions for laboratory mice: a review of «environmental enrichment». Lab Anim. 2002. Vol. 36 (3): 243-70.
89. Roper T.J. Nest material and food as reinforcers for fixed-ratio responding in mice. Learning and Motivation. 1975. Vol. 6: 327-43.
90. Roper T.J. Self-sustaining activities and reinforcement in the nest building behaviour of mice. Behaviour. 1975. Vol. 59: 40-57.
91. Roper T.J. Diurnal rhythms in the nest-building behaviour of female mice. Behaviour. 1975. Vol. 52: 95-103.
92. Roper T.J. Diurnal rhythms in the nest-building behaviour of female mice. Behaviour. 1975. Vol. 52: 95-103.
93. Sherwin C.M., Nicol C.J. Changes in meal patterning by mice measure the cost imposed by natural obstacles. Applied Animal Behaviour Science. 1995. Vol. 43: 291-300.
94. Weerd H.A. van de, Loo PLP van, Zutphen LFM van et al. Strength of preference for nesting material as environmental enrichment for laboratory mice. Applied Animal Behaviour Science. 1998. Vol. 55 (3/4): 369-82.
95. Sherwin C.M. Preferences of individually housed TO strain laboratory mice for loose substrate or tubes for sleeping. Lab Anim. 1996. Vol. 30 (3): 245-51.
96. Weerd H.A. van de, Loo P.L. van, Zutphen L.F. van et al. Preferences for nesting material as environmental enrichment for laboratory mice. Lab Anim. 1997. Vol 31 (2): 133-43.
97. Weerd H.A. van de, Baumans V., Koolhaas J.M., Zutphen L.F. van. Strain specific behavioural response to environmental enrichment in the mouse. J Exp Anim Sci. 1994. Vol. 36 (4-5): 117-127.
98. Loo PLP van, Meer E. van der, Kruitwagen C.L. et al. Long-term effects of husbandry procedures on stress-related parameters in male mice of two strains. Laboratory Animals. 2004. Vol. 38 (2): 169-77.
99. Loo P.L.P. van, Blom H.J.M., Meijer M.K, Baumans V. Assessment of the use of two commercially available environmental enrichments by laboratory mice by preference testing. Laboratory Animals. 2005. Vol. 39 (1): 58-67.
100. Watson D.S. Evaluation of inanimate objects on commonly monitored variables in preclinical safety studies for mice and rats. Lab Anim Sci. 1993. Vol. 43 (4): 378-80.
101. Loo P.L.P. van, Meer E. van der, Kruitwagen C.L. et al. Long-term effects of husbandry procedures on stress-related parameters in male mice of two strains. Laboratory Animals. 2004. Vol. 38 (2): 169-77.
102. Dahlborn K., Gils BAA van, Weerd H.A. van de, Dijk J. van, Baumanns V. Evaluation of long-term environmental enrichment in the mouse. Scandinavian Journal of Laboratory Animal Science. 1996. Vol. 23: 97-106.
103. Loo P.L.P. van, Meer E. van der, Kruitwagen C.L. et al. Strain-specific aggressive behaviour of male mice submitted to different husbandry procedures. Aggressive Behaviour. 2003. Vol. 29: 69-80.
104. Mulder J.B. Bedding preferences of pregnant laboratory-reared mice. Behaviour Research Methods and Instrumentation. 1975. Vol. 7 (1): 21-2.
105. Oortmerssen G.A. van. Biological significance, genetics and evolutionary origin of variability in behaviour within and between inbred strains of mice (Mus musculus). A behaviour genetic study. Behaviour. 1971. Vol. 38 (1): 1-92.
106. Eskola S., Kaliste E. Nesting material and number of females per cage: effects on mouse productivity in BALB/c, C57BL/6J, DBA/2 and NIH/S mice. Article in Laboratory Animals. 1999. Vol. 33 (2): 108-12.
107. Moreira V.B, Mattaraia V.G.M., Moura A.S. Lifetime Reproductive Efficiency of BALB/c Mouse Pairs after an
Environmental Modification at 3 Mating Ages. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2015. Vol. 54 (1): 29-34.
108. Walker M/, Fureix C/, Palme R. et al. Mixed-strain housing for female C57BL/6, DBA/2, and BALB/c mice: validating a split-plot design that promotes refinement and reduction. BMC Med Res Methodol. 2016. Vol. 16: 11. DOI: 10.1186/s12874-016-0113-7.
109. Kavaliers M., Colwell D.D., Choleris E. Analgesic responses of male mice exposed to the odors of parasitized females: effects of male sexual experience and infection status. Behav. Neurosci. 1998. Vol. 112 (4): 1001.
110. Kavaliers M., Colwell, D.D., Braun W.J., Choleris E. Brief exposure to the odour of a parasitized male alters the subsequent mate odour responses of female mice. Anim. Behav. 2003. Vol. 65: 59-68.
2020 LABORATORY ANIMALS FOR SCIENCE № 1
