CC BY
375
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Таким образом, для уменьшения распространенности и тяжести течения ОП участковые терапевты и врачи многопрофильных стационаров должны проводить активный скрининг ОП у соматических больных. Не всегда следует
выполнять костную денситометрию. При наличии очевид ных клинических маркеров в ряде случаев может быть на значена антирезорбтивная терапия комбинированным препаратом алендроната и колекальциферола.
1. Лещинский С.В. Археология, этнография и антропология Евразии. http://www.newsland.ru
2. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В. и др. Остеопороз у пациентов с соматической патологией в зависимости от пола. Остеопор и остеопат 2007;1:25-8.
3. U.S. Department of Health and Human Services. Bone health and osteoporosis: a report of the surgeon general. Rockville,
MD: U.S. Department of Health and Human Services, Office of the Surgeon General, 2004.
4. Looker A.C., Orwoll E.S., Johnston C.C. Jr. et al. Prevalence of low femoral bone density in older U.S. adults from NHANES III. J Bone Miner Res 1997;12:1761-8.
5. Burge R., Dawson-Hughes B., Solomon D.H. et al. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 2005-2025. J Bone Miner Res 2007;22:465-75.
6. Наумов А.В., Коцелапова Э.Ю., Горуле-ва Е.И. и др. «Цель оправдывает средства», или ещё раз о скрининге и профилактике остеопороза. Спр поликлин врача
ЛИТЕРАТУРА
2009;7:5-9.
7. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al., on behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008;19:399-428.
8. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуило-ва М.М. и др. Дегенеративно-дистрофические заболевания костно-суставной системы в современной клинике. Решены ли проблемы? Клин геронтол 2008;14(2):53-9.
9. Van't Hof R.J., Macphee J., Libouban H. et al. Regulation of bone mass and bone turnover by neuronal nitric oxide synthase. Endocrinology 2004;145:5068-74.
10. Hao Y.J., Tang Y., Chen F.B. et al. Different doses of nitric oxide donor prevent osteoporosis in ovariectomized rats. Clin Orthop 2005;435:226-31.
11. Caballero-Alias A.M., Loveridge N., Lyon A. et al. NOS isoforms in adult human osteo-cytes: multiple pathways of NO regulation? Calcif Tissue Int 2004;75:78-84.
12. Pan W., Quarles L.D., Song L.H. et al. Genistein stimulates the osteoblastic differentiation via NO/cGMP in bone marrow culture. J Cell Biochem 2005;94(2):307-16.
13. Shanahan C.M. et al. High expression of genes for calcification-regulating proteins in human atherosclerotic plaque. J Clin Invest 1994;93:2393-402.
14. Giachelli C.M., Bae N., Almeida M. et al. Osteopontin is elevated during neointima formation in rat arteries and is a novel component of human atherosclerotic plaque. J Clin Invest 1993;92:1686-96.
15. Witztum J.L., Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogene-sis. J Clin Invest 1991;88:1785-92.
16. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуило-ва М.М. и др. Международный опыт и российский менталитет в профилактике и лечении остеопороза. РМЖ 2010;18(2):55-9.
17. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc 2006;81:353-73.
Золедроновая кислота в лечении остеопороза: показания для назначения
Н.В. Торопцова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Описан механизм действия бисфосфоната (БФ) третьего поколения — золедроновой кислоты (акласта), приведены данные рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению эффективности и переносимости препарата. Сделан вывод о том, что золедроновая кислота, назначаемая внутривенно 1 раз в год, может быть препаратом выбора для увеличения приверженности больных лечению, особенно в условиях часто встречающейся у пожилых больных полифармации и когнитивных нарушений. Кроме того, препарат можно назначать женщинам в постменопаузе с целью профилактики ОП 1 раз в 2 года.
Ключевые слова: остеопороз, минеральная плотность кости, бисфосфонаты, золедроновая кислота.
Контакты: Наталия Владимировна Торопцова [email protected]
ZOLEDRONIC ACID IN THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS: INDICATIONS FOR USE
N. V. Toroptsova
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The mechanism of action of the third-generation bisphosphonate zoledronic acid (Aclasta) is described; the data of randomized clinical trials of its efficacy and tolerability are given. It is concluded that zoledronic acid intravenously administered once a year may be the drug of choice for increasing patients’ adherence to therapy, particularly in polypharmacy that is common in the elderly and in cognitive disorders. In addition, the drug may be given to postmenopausal women once every 2 years for the prevention of osteoporosis.
Key words: osteoporosis, bone mineral density, bisphosphonates, zoledronic acid.
Contact: Nataliya Vladimirovna Toroptsova [email protected]
ФАРМАКО
Остеопороз (ОП) — хроническое заболевание скелета, приводящее к повышенному риску переломов. Большой интерес к проблеме ОП вызван высокой распространенностью как самого заболевания, так и его последствий — переломов. При этом наличие предшествующих переломов в анамнезе, произошедших при минимальной травме, — наиболее значимый фактор риска ОП и последующих переломов, имеющий даже большее значение, чем минеральная плотность кости (МПК). У пациентов с переломом любой локализации риск последующего перелома в 2,2 раза выше, чем у тех, кто не имел предшествующего перелома. Предшествующие переломы позвонков увеличивают риск возникновения новых переломов более чем в 4 раза, кроме того, они являются предикторами переломов других локализаций, в том числе шейки бедра. Переломы предплечья могут также предшествовать переломам позвонков и бедра, а переломы бедра увеличивают риск последующих переломов этой локализации.
Больные ОП должны получать лечение в течение длительного времени — минимально 3—5 лет, а при высоком риске переломов и дольше. Приоритетными для лечения ОП являются препараты, влияющие на различные патогенетические механизмы развития заболевания. При ОП нарушаются процессы ремоделирования, в результате чего костная резорбция превалирует над костеобразованием, и это становится причиной необратимой потери кости, приводя к перфорации трабекул в месте резорбции, а следовательно, к нарушениям микроархитектоники и снижению плотности кости. Таким образом, очевидно, что активация остеокластов (ОК), отвечающих за костную резорбцию, является важным звеном патогенеза ОП, и эффективность профилактики и лечения будет существенным образом зависеть от того, в какой мере с помощью различных препаратов удастся уменьшить количество и активность этих клеток.
В Российских клинических рекомендациях по ОП [1] бисфосфонаты (БФ) представлены как препараты первой линии для лечения данного заболевания. БФ связываются с костным минералом и подавляют резорбцию костной ткани, благодаря чему уменьшается костный обмен и снижается риск переломов.
Серьезной проблемой терапии любого хронического заболевания является низкая приверженность пациентов лечению. Это приводит к снижению эффективности, в частности, профилактики переломов и увеличивает затраты на лечение ОП [2, 3]. Поэтому новый БФ, который вводится 1 раз в год, может повысить приверженность терапии у больных.
Золедроновая кислота — БФ третьего поколения, у которого в имидазольном кольце содержится два атома азота, в связи с чем препарат обладает самой высокой константой сродства к гидроксиапатиту кости по сравнению с другими БФ (как простыми, так и азотсодержащими). Механизм действия золедроновой кислоты связан с ингибированием мева-лонатного пути биосинтеза холестерина за счет ингибиции фарнезилпирофосфат-синтетазы (ФПФ-синтетазы) и нарушения пренилирования в-белков в остеокласте (ОК). В результате происходит дезорганизация цитоскелета ОК, утрачивается его щеточная каемка, с помощью которой он присоединяется к месту резорбции кости, нарушается внутриклеточное движение везикул и ускоряется апоптоз ОК [4, 5].
Кроме ингибиции резорбции, особый интерес представляет влияние БФ на минерализацию костной ткани, так как прием некоторых препаратов этой группы в высоких до-
ТЕРАПИЯ
зах может приводить к ее нарушению, что увеличивает риск переломов. Экспериментальные исследования показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию, не оказывая негативного влияния на минерализацию [6].
Золедроновая кислота зарегистрирована в России для лечения постменопаузального ОП в 2007 г. Основанием для этого послужили данные многоцентрового рандомизированного клинического исследования (РКИ) НОКЕОМ-РРТ [7], в котором в течение 3 лет изучали эффект внутривенного введения препарата в дозе 5 мг 1 раз в год на риск переломов тел позвонков и периферических переломов, в частности, проксимального отдела бедренной кости. Так, лечение золедро-новой кислотой привело к снижению риска переломов позвонков по данным рентгеноморфометрии позвоночника через 3 года наблюдения на 70% по сравнению с плацебо и было сопоставимо с таковым после 1 года и 2 лет исследования (60 и 71% соответственно, р<0,001). В то же время отмечалось и снижение частоты новых переломов проксимального отдела бедренной кости у получавших терапию этим препаратом (снижение ОР этого вида переломов на 41% к 3-му году терапии), а также риска периферических переломов, всех клинических переломов и клинических переломов позвонков (на 25; 33 и 77% соответственно; р<0,001 для всех сравнений).
Через 3 года лечения в группе женщин, получавших зо-ледроновую кислоту, отмечено достоверное повышение МПК бедра в целом (6%), шейки бедра (5%) и поясничного отдела позвоночника (6,7% по сравнению с группой плацебо; р<0,001 для всех сравнений).
В исследовании НОЯКОМ-РГТ была выделена подгруппа, в которую вошли 233 женщины (средний возраст 74 года) из 6 центров; МПК у них измеряли с помощью двух методов — двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) и количественной компьютерной томографии (ККТ) в момент включения в исследование и через 36 мес. Это связано с тем, что измерение МПК с помощью ДРА имеет некоторые ограничения: при использовании этого метода суммируются данные МПК кортикальной и трабекулярной костей, в переднезадней проекции накладываются данные МПК тела позвонка и его дуги с отростками, которые не вносят вклад в прочность позвонка. К тому же возможно наслоение кальцифицированной аорты, дегенеративных изменений позвоночника (остеофиты, склероз замыкатель-ной пластинки), что также может ложно увеличивать МПК. Кроме того, в нескольких исследованиях показано, что изменение МПК при лечении БФ только частично объясняет снижение риска переломов. Обследование позвоночника с помощью ККТ позволяет изучить трабекулярный компонент тела позвонка, не включая в анализ замыкательные пластинки и остеофиты, а также дугу и отростки позвонка, кальцифицированную аорту. Поэтому такое исследование позволяет более наглядно продемонстрировать воздействие препарата на прочность позвонка. Аналогично и ККТ проксимального отдела бедра дает возможность оценить состояние кортикальной и трабекулярной кости в этой области, шейки бедра (места наиболее часто встречающегося перелома), а также и области обоих трохантеров (места межвер-тельного перелома). Кроме того, можно рассчитать биомеханические индексы, связанные с прочностью кости, которые основываются только на объемных данных.
Было сделано предположение, что лечение золедроно-вой кислотой приводит к увеличению МПК, однако это по-
Ф А Р М А К О
вышение будет разным при использовании разных методов оценки, кроме того, эти изменения МПК могут отличаться в трабекулярной и кортикальной костях, поэтому подсчет динамики индексов прочности, полученных с помощью ККТ, помогает объяснить снижение риска переломов бедра, достигнутое в этом исследовании. Так, при компьютерном анализе разница в МПК между группами лечения и плацебо составила для позвоночника 5,7%, для шейки бедра, тро-хантера и общего показателя бедра — соответственно 4; 6,5 и 6%. Было отмечено значимое повышение объема кортикальной кости в области трохантера на 8,7% и всего бедра на 7,2% (р<0,0005). Не получено достоверного повышения объема кортикальной кости в области шейки бедра, хотя и выявлено значимое увеличение отношения объема кортикальной кости к общему ее объему на 4,8%. Кроме того, отмечено достоверное повышение индекса силы компрессии в области шейки бедра на 8,6% и в области трохантера на 14,1% (р<0,0001) в группе лечения по сравнению с плацебо. Таким образом, ККТ продемонстрировала не только достоверное увеличение МПК в различных областях измерения, но и увеличение сопротивляемости кости повышенным нагрузкам, в результате чего снижается риск переломов [8].
В 2010 г. были доложены результаты 6-летнего исследования, в котором 616 пациентов получали золедроновую кислоту в течение всего периода наблюдения (1-я группа), а 617 — только в первые 3 года, после чего были переведены в группу плацебо (2-я группа). К 6-му году наблюдения у обследованных 1-й группы МПК в области шейки бедра оставалась стабильной, а у пациентов 2-й группы отмечалось небольшое снижение этого показателя, различие между группами составляло 1,04% [95% ДИ: 0,4—1,7; р=0,0009], но, тем не менее, МПК этой области у пациентов 2-й группы оставалась достоверно выше, чем на момент включения в исследование. Различия для других областей измерения МПК были аналогичными: 1,2% — в общем показателе бедра (р<0,0001) и 2,03% — в поясничном отделе позвоночника (р=0,0018). Уровень костных маркеров в 1-й группе оставался стабильным, а во 2-й несколько повысился, однако был ниже на 47% по сравнению с периодом включения в исследование. В то же время у получавших золедроновую кислоту к 6-му году терапии достоверно меньше было переломов позвонков. Сделан вывод, что у больных с высоким риском переломов лечение необходимо продолжать >3 лет [9].
Еще одно показание для назначения золедроновой кислоты — профилактика переломов после состоявшегося перелома. Доказательством этого явилось еще одно РКИ — НОКЕОМ-РКТ, включавшее мужчин и женщин 50 лет и старше, в котором изучали влияние терапии золедроновой кислотой 1 раз в год на частоту новых клинических переломов и показатели смертности после перелома проксимального отдела бедра [10]. Частота новых переломов достигает 10,4 на 100 больных в год, что в 2,5 раза выше, чем у сопоставимых по возрасту пациентов без переломов бедренной кости в анамнезе [11]. Препарат вводили в первые 90 дней после операции по поводу перелома проксимального отдела бедренной кости, а затем — через каждые 12 мес. Средняя продолжительность участия в исследовании составила 1,9 года. В ходе исследования отмечено снижение ОР клинических переломов на 35%, а абсолютного риска на 5,3%. В группе больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с пациентами группы плацебо МПК проксимального отдела бед-
ТЕРАПИЯ
ра во всех измеряемых областях к 36-му месяцу исследования была достоверно выше (р<0,001 для всех сравнений).
В исследовании НОЯКОМ-РГТ продемонстрирована эффективность золедроновой кислоты у мужчин после переломов бедра, что послужило основанием для расширения показаний к применению этого препарата. ОП у мужчин в отличие от ОП у женщин не является эпидемией, однако, по оценке Национального общества по остеопорозу США, 14 млн американцев страдают ОП или имеют сниженную костную массу и около 25—30% всех переломов бедра встречается у мужчин, приводя к более высоким показателям нетрудоспособности и смертности, чем у женщин [12]. Наиболее часто (7%) ОП страдает белое население, в то время как у американцев африканского или испанского происхождения ОП развивается намного реже (5 и 3% случаев соответственно). По данным НИИР РАМН, у мужчин старше 50 лет распространенность ОП составляет 27%, а частота остеопо-ротических переломов — 11,6% [13]. Риск возникновения любого перелома после 50 лет у мужчин достигает 25—30%, в то время как у женщин — 50% [14]. Распространенность переломов позвонков у мужчин увеличивается с возрастом и составляет 30% к 80 годам [15]. Встречаемость переломов бедра по сравнению с переломами позвонков начинает расти в более преклонном возрасте, при этом их частота возрастает в 5 раз между 70 и 85 годами. Риск перелома бедра составляет 16% для белых женщин и 6% — для белых мужчин. Около 30% всех переломов бедра встречается у мужчин, и через 30 лет их количество сравняется с количеством этих переломов у женщин на сегодняшний день [16]. Смертность среди мужчин после перелома бедра в 2 раза выше, чем среди женщин [17, 18], и выше, чем среди мужчин соответствующего возраста без перелома бедра. Факторы риска низкой МПК для мужчин хорошо изучены и включают наследственность, гипогонадизм, использование ГК. Так, около 50% мужчин имеют вторичные причины снижения МПК, среди которых 30% связаны с гипогонадизмом, а 15% — с приемом ГК. Кроме того, по данным исследований, проведенных у мужчин [19—21], низкие МПК и индекс массы тела (<22 кг/м2), гипогонадизм, нарушения зрения и походки являются независимыми факторами риска переломов. Как и для женщин, наиболее значимыми факторами риска будущих переломов являются низкая МПК, возраст и наличие переломов в анамнезе. Все эти факторы имеют независимое влияние на риск переломов, а их сочетание приводит к кумулятивному эффекту. Так, у пациентов, перенесших перелом позвонка, в 2 раза выше риск переломов бедра и в 5 раз — переломов позвонков. Однако знание этой статистики очень часто не приводит в реальной клинической практике к назначению анти-резорбтивной терапии. Так, в. Ке^ас и соавт. [17] проанализировали медицинские записи пациентов старше 50 лет, перенесших малотравматичный перелом бедра, и выявили, что 32% мужчин и 17% женщин умерли в течение последующих 12 мес. Менее 5% мужчин при выписке было рекомендовано антирезорбтивное лечение, в то время как среди женщин такую рекомендацию получили 27% (р<0,001). В течение последующих 1—5 лет только 27% мужчин по сравнению с 71% женщин получали противоостеопоротическую терапию, при этом большинство из них — только препараты кальция и витамина Б.
В исследование НОЯКОМ-РРТ были включены 508 мужчин с переломом бедра, которым в течение первых
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
90 дней после хирургического лечения перелома проксимального отдела бедренной кости, а затем через каждые 12 мес вводили золедроновую кислоту. Выявлено снижение абсолютного риска смерти среди мужчин на 6,4%, наиболее значимо за счет снижения смертности, связанной с сердечной патологией. Не зарегистрировано влияния золедроновой кислоты на замедление заживления переломов.
Еще одно многоцентровое РKИ было проведено у мужчин с первичным ОП или с ОП на фоне гипогонадизма, в котором в течение 2 лет 154 пациента получали золедроновую кислоту, а испытуемые группы сравнения — 70 мг алендрона-та 1 раз в неделю (все пациенты принимали кальций и витамин D). Через 2 года в группе лечения прирост MПK в поясничном отделе составил 6,1% по сравнению с этим показателем в начале терапии, что сопоставимо с приростом MПK на фоне приема алендроната (6,2%). ^оме того, были зарегистрированы рентгеноморфометрически переломы позвонков у 4 (2,6%) пациентов, получавших золедроновую кислоту, и у 6 (4,1%) больных, принимавших алендронат (р=0,5З49). Опрос пациентов после окончания исследования показал, что 74% из них предпочитают введение препарата 1 раз в год [22].
Эффективность золедроновой кислоты показана и при профилактике и лечении глюкокортикоидного ОП (ГKОП) у мужчин и женщин в одногодичном РKИ, включавшем 8ЗЗ пациента (265 мужчин и 568 женщин), получавших >7,5 мг/сут преднизона. Пациенты в зависимости от продолжительности приема TK (<З мес или >З мес) были стратифицированы в две подгруппы — профилактики и лечения. Одной части пациентов однократно вводили золедроновую кислоту, другая получала 5 мг ризедроната ежедневно в течение 12 мес. Прирост MПK в поясничном отделе позвоночника через 1 год был достоверно выше у пациентов, получавших золедро-новую кислоту, по сравнению с тем, кто принимал ризедро-нат (р<0,05 — для мужчин и р<0,01 — для женщин), как в группе профилактики, так и в группе лечения [2З].
В декабре 2008 г. FDA зарегистрировала новое показание для золедроновой кислоты — лечение ОП у мужчин, а в 2009 г. — профилактика и лечение ^ОП. В 2009 г. в нашей стране эти два показания также были внесены в инструкцию по применению препарата. В 2010 г. зарегистрировано еще одно показание для данного препарата — профилактика ОП у женщин с остеопенией. Основанием послужили данные многоцентрового 2-летнего плацебоконтролируе-мого исследования, в которое были включены 1140 женщин в возрасте 45 лет и старше с показателями MПK по Т-кри-терию от -1 до -2,5 SD, которые случайно были разделены на три группы: в 1-й группе назначали золедроновую кислоту 5 мг 1 раз в год в течение 2 лет, во второй группе — 5 мг 1 раз в течение 2 лет, а в З-й группе — плацебо. Все пациентки получали 1200 мг кальция и 400—800 ME витамина D. Прирост MПK в поясничном отделе позвоночника составил 5,18% в 1-й группе, 4,42% — во 2-й группе, в то время как в группе плацебо отмечалось незначительное снижение MПK на 1,З2% по сравнению с этим показателем на момент включения. ^оме того, наблюдался прирост MПK в первых двух группах и в области общего показателя бедра на 2,91 и 2,28%, а в шейке бедра — на 2,2 и 1,64% соответственно. В группе плацебо также отмечено снижение MПK этих областей на 1,45 и 1,З5% соответственно. Исследование суррогатных маркеров эффективности лечения — маркеров костного обмена — также продемонстрировало значимое их
снижение в обеих группах у получавших исследуемый препарат (р<0,001), особенно через 1 мес после инфузии. Эффективность золедроновой кислоты не зависела от продолжительности постменопаузы. Количество переломов, произошедших во время исследования, было примерно 2 раза меньше в группах профилактического лечения по сравнению с плацебо (6; 4 и 9 соответственно). В связи с аналогичными результатами терапии, полученными при назначении золедроновой кислоты 5 мг 1 раз в 2 года или 5 мг 1 раз в год в течение 2 лет, для профилактики ОП была зарегистрирована доза 5 мг 1 раз в 2 года [24].
Переносимость и безопасность золедроновой кислоты. Наиболее частые нежелательные явления (НЯ) после внутривенного введения золедроной кислоты - это постинфу-зионные симптомы (повышение температуры тела, миал-гии, гриппоподобный синдром, головная боль, артралгии), особенно у тех пациентов, которые до этого не принимали БФ. Так, в исследовании HORIZON-PFT лихорадка и миал-гии встречались в 16 и 9% случаев соответственно, однако степень выраженности симптомов варьировала от слабой до средней, и в течение 3 дней они исчезали. Назначение аце-таминофена снижало выраженность этих симптомов. У тех же пациентов, которые уже принимали алендронат, частота таких симптомов была очень низкой. Частота НЯ в значительной степени снижалась при проведении последующих инфузий (p<0,001).
При выраженном нарушении функции почек БФ не должны применяться. В исследовании HORIZON-PFT, которое включало более 7700 пациенток, изменения клиренса креатинина в течение 3 лет были сходными в группах лечения и плацебо. Небольшой транзиторный подъем уровня креатинина в сыворотке крови, зафиксированный в течение 10 дней после инфузии (1,8% случаев в группе лечения, 0,8% - в группе плацебо), разрешался без лечения. Всем этим пациенткам через 1 год вновь вводили препарат. В исследовании HORIZON-PFT, в которое вошли 2100 пациентов, не выявлено различий во влиянии на функцию почек между группами лечения и плацебо. Следует помнить, что, как и любой БФ, золедроновую кислоту не назначают при клиренсе креатинина <35 мл/мин. Перед введением препарата пациенты должны быть адекватно гидратированы, а внутривенная инфузия не должна продолжаться <15 мин.
После введения золедроновой кислоты может встречаться гипокальциемия. Так, в клинических исследованиях после инфузии препарата она выявлена у 0,2% пациентов, но была преходящей и асимптоматичной. В исследовании HORIZON-PFT, в котором пациенты получали витамин D до введения золедроновой кислоты, случаев гипокальцие-мии не отмечено. Для профилактики возможного снижения уровня кальция в крови следует обязательно контролировать его уровень до проведения инфузии препарата.
Среди других НЯ следует отметить возникновение аритмий. Так, в исследовании HORIZON-PFT фибрилляцию предсердий чаще выявляли у лиц, получавших золедроновую кислоту, чем в группе плацебо (у 50 против 20 больных соответственно, р<0,001). При этом пароксизмы мерцательной аритмии у 47 из 50 женщин наблюдались более чем через 30 дней после проведения инфузии, когда золедроновая кислота в крови уже не определяется, а при исследовании сыворотки крови не выявлено изменений в электролитном составе. В исследовании HORIZON-PFT частота фибрилляции предсер-
КОНТРОЛЬ ОСТЕОПОРОЗА ОДНОЙ ИНФУЗИЕЙ В ГОД1 5
ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ":
• В ПРОФИЛАКТИКЕ ПЕРЕЛОМОВ ТРЕХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ У ЖЕНЩИН С ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ1-2
• В ПРОФИЛАКТИКЕ НОВЫХ ОСТЕО-
ПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН С ПЕРЕЛОМАМИ ПРОКСИМАЛЬНОГО ОТДЕЛА БЕДРЕННОЙ КОСТИ1'3
• В СНИЖЕНИИ ЧИСЛА ЛЕТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ НЕЗАВИСИМО ОТ ИХ ПРИЧИНЫ ПОСЛЕ ПЕРЕЛОМА ПРОКСИМАЛЬНОГО ОТДЕЛА БЕДРЕННОЙ КОСТИ13
В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО ОСТЕОПОРОЗА1'4
• В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА У МУЖЧИН1'5
В ПРОФИЛАКТИКЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА (У ПАЦИЕНТОК С ОСТЕОПЕН И ЕЙ)1-6
АКЛЛЕТА (ACLASTA*). КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Пгдргпгим фпраа Золадаоновая кислота. Раствор для ичфузий 100 ил ■ полиэтиленовом «{нвкон* 1 фланж ccflspwa 5,330 иг золадроновой кислоты моногидрата, что «хтатсге^т 5,0 иг золедрононой кислоты безводной. Гош: и. Постменопаузаль-ный осгаопиюз (для снмниия риса пвраммов ведренной псп, позвонков и виалмвонотк переломов, для увеличения иинльной плотно пи кости). Профилактика новых переложи у мужчнн и женщин с перелонвии гроюимального отдала бедренной кисти. Остаолороз у мужчен. Профилактжа и лечение остеопороза, вызванного ірииенением глюкокортиюстероидае. Профилактка поямянопщзалького остаопороза (у пацієнток с остеопенией). Костная болезнь Пвджта, Дом и Спюб цинем им. Введение препарата следует проводить с помощью отдельной клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, а течение не м ::ie 15 иин. Аклшлу не Следует смешивать или вводить внутрівенно вместе С ншми-либо другим препаратами, нельзя допускал, контакта Акласты с каими-шбо растворами, содержащими кальций или лобые другие деухвапешше катионы. У пл*шов с клиренсом крватинина 2 35 miVuhh him с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата. Доя лечат я ярвфтюті «яияираи, првфмшіш ітшх nepsitmas у цент к *яшрюстм*тшш™та«ашшгсдоий»ірвшймжпгрвкамендуемаядпзаАкласписосивпявг5 мг (содержимое одного флакона препарата -100 мл распор^ внутриенно 1 раз в год, в целях профилактики пастменопауэатъного anion среза (у пациенток о остаопвнивй) - внутрівенно 1 рва в да гида. Пациентам с недавний [да 90 дней) перепонон проодмального отдала бедренной костп ршиандуштш за 2 недели до первой иннЬузми Ашсш оджжралш прпоть витаиин □ е высоких дозах (от S0000 до 125 000 ME перораляо иш внутримышечно). После однократного применения витанина D в высоких дозах белыми рекомендуется в течение 14 даей да инфузии Аклесты ежедневно принммпь внутрь ірепаратьі гаъция (1000 мг в сутга) и вишина D (800 не а сулои). после инфузми Акласты в тачание года пациентам такие следует пришита препараты кальция и витамина □. Дли профиштя теш первштя у бдаяы* т прок от "Я пост п-:#дяю
Акласты следует проводить через 2 и более медаль после операции. Для тчвш башни Яэдети рекомендуется доза Акласты составляете мг (содержимое одного флакона-100 мл распора) однократно. Пропаоиши ни , Повышенная чувствителыюсть к золедроновой кислота иім к лобому другому «июнанту ірвпдаета или к любым бисфосфонатам. Тякепьи нарушения минерального обмана, включая гипокальциемно. Беременность, период кормления гриыо, Дети и подросши да 18 лет (г.к безопасность и эффективность применения Акласты у данной категории боляых нв изучались}. Поставку опыт прммншня препарата у падаентов с тажвлмм нарушениям функции почек (клиренс креатини на < 35 мтЛинн) оцшмчвн. Акласту не сладят прнмнять у данной категории бшьных. Меры вдряца« Прм лечении Ашсгой неошвдии дополнительный прием кальция и витамина D. Перед применением Акласты следует олредалпь клиренс креалвнина (например, по фсомуло КоирофтаШлта). Перед введением, а танке после инфузми препарата следует обеспечить адекватную гидратацию организма бшьного. Эго особенно важно для бешных, получающих тарал но диурвпкаш, а также для пациентов в возраста старша 65 лет). При наличии гнгозшьциемии перед «налом терапии Ахпастой неокодимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также спедот просвета терашю даушх имеиоицинзн нарушений минерального обиена (наприиер, связанных с нарушением функции гарагцитовндных желез, важеним всасьвания кальция в кишвчкні®). Вриуследувтобеспечить реіулярное наблюдение за данной категорией больше Пациентам с болванью Пвдотга следует принимать суточную норму кальция (как минимум- по 500 мгалеменгарного нация 2 раза в день) и витамина D в течение первыхЮ дней после введения Акласты. Врпу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипоютацивмии и обеспечил» регулярное наблюдение за пациентами, входяїціми в группу риска. Случаи развития осгаонекроза верхней и нишей челюсти вижались в основном у снюлогачеспх пациенте* на фоне провода мой терапии, включающей бисфосфонаты Большинство слуге» развития остеонекроза чешхпи на фоне тарети бисфосфонатам были саязаны с проведением стоматологических операций. Патенты перед if нманением Ахпзсты, а также пациенты, получающие лечение Аютзстой, дштжш гф вдул раздать врачей перед гроведенивм лобьи шоиатолопнееких вмешательств. В одном клиническом исследовании Ахпзсты у пациенток с постменопаузальный остеопорозом отмечено неботьик» повышение частоты развития фибрилляции предсердий по сравнению с плацебо. При прмнненш бисфосфонвгав, виючая Авасту, изредка отмечались выражения болт в юстюс, уставах и мьащах, в ряда случаев сопроюкдавшиеся отранінением педамюсти. На фоне тераши препаратом у пациентов, имеющих в анвинеав нарушения функции почек, транзиторное поеышвнме содержания крватинина в плвамв крови может выше, чвм у больных с нормальной почечной функцией. При применении Акласты у больны* кмеюидас факторы риска возникновения почечных нарушений определение содеївкашв крватинина в плазме крови должно проводиться регулярно. У паїменпж с лосшенопадзалыым остеопорозом, получавших Акласту, несколько чаща набтаодалось тцеходящее повышенна уровня крватинина крови в тачание 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1.6% и о.а% соответственно). Золедаоновая юнспста тляегся дейстеунхции ввнцветаом как Акласты, так и Заметы (препарата для лвчвжя ожолопнееких падаентов), однако даншв лекзретавнньн средства не являотся езаимозаканявмымн и на должны примняться одноврвивнно. Взаимцектвяе. Следует соблюдать осторожность при одновременной прнненении Ахпасш с препаратами, которые способны оказывать влияние на функцио почек (натриивц аниношнюзцдами иш диуретиками, вызывающими да гидратацию). Побвчнвв дайлвие Пнчвшта постменопаузального
остеопороза, остаопороза у мужчин, профшшпмо новых переломов у мужчин и женщин с пареломаии проюнматъного отдана бедренной кости, профитйкткка и лечение остаолороза, аыаванвного прнменвшвм глюкокоршкостарондае, костная болезнь Пндаита. Очень част: повьаиение температуры тала. Часто: головная боль, голо .:лужение, тошнота, рвота, диарея, ииалтя, артралгия, боп> в костях, боль в спиш и шнечностях, гриптоподобный синдром, озноб, повьвиенная утомлявнонпь, асгвшя, боль, обнцее недомогание. Инода." гртп, назофарнгит, анемия, анореквин, снюанив злпетта, бессоница, загорможеннопь, парестезии, сонлюость, тремор, обмороки, юньпнктивит, болз в тазах, вертит, псаьанение артериального давления, «приливы» крови к лад кшшль, едьвша, диспепсия, боль в вероней половня живота, боль в жшоте, запоры, ощущвнив сухости во рту, эзофагит, гастроэзофари1геальный рефлюна, сыпв, гитергидрю, зуд, зритема, бол> в области шеи, коспно-мышечная скованность, ста он в области суставов, мышечные агамы, бол> в верхнем плечевом поясе, костно-мышечная боль в облает грудной ищи, скованность в суставах, артрит, слабосп» в мыиярх, косгоо-иышечная боль, повышение концентрации крватинина в плазме крови, пштланория, гротеинурия, периферноские опеки, жажда, острофазовая воспалительная реакция и некардиоген-ная бол, в облает ірудной кпепм. Редт: увеиг, эшехперит и ирит. В ходе атдельнле исследований быт зарелкгрироваш сладугощиа ИЯ, частота оазвитя которых в группа Ахпасш была нижа,чвну больны* нв получавших препарат гиперемия таз, повышение показателя с-рвакпанош белка, гипокавдиення, вкусовые нарушения, зубная боїь, гастрит, енллое сардцвбивниа, реакции в месте введения препарата. Профипаспва пс . ... к: лузального остаопороза (нажалашьные тления, нв отечааішеся при даутх показаниях, или встречакхциеся чаще при данном показанні): очень часто; головная боль, тоїшота, миалпи, боль, озноб; жжанорвкЕИЯ, треиор, затериожвнншлъ, шны-онкшвит, боль в глазах, ирит, боль в живота, бол> в верхней част жжота, запор, повышенное потоотделение в ночные часы, иышечный спазм, ккто-мыиючная боль в грудной шлее, боль в чалюст, боль е облает шеи, периферические ота™, реакции а наста введеная, боль в грудной кпепе некардиогенного характера; »едг тревожность, тпветазии, вкусовые нарушения, нечеткое ароние, боль в боку. На фона таралии Акласгой в клинической пракпке отмечались спедуххцие нежелательные явления беа указаний на прминно-следстзеннув связь с применением грепарага: редок реакции пиперчукгаиталыюст, включая в редис случаях бротообегрупщю, кралшницу, знноневротческий отек, нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, иш со случаями легального квода, особенно у большхе налшиам либо почечной патолопии в анаинвзе, либо даполнпаїьшхніїакгаров рисе (например, пожилого возраста, гри сопутствующей тераши нвфрогамжческими препаратами, днурелеоям или прей тяжелой дегидааталии): очень дедк анафилактические рзэдтйшк вьражвннов снижение артериального давления у пацнантое с факторами риска, дегидратация, вследствие, лихо редки, рвош и диареи, возникших в течение З-хдаей после инфузии, остеонекроз чел-опи, склерит и воспаление в области орбиты. Ферм витусая. раствор для инфузий 5 кгЛОО мл по 100 мл в полкзтленовм флаконе. Грше'тме д ва врача Преща, чем назнажгъ препарат, пожалуйста, прочитайте также ииеіруоцию по примнению. Ноащ» йермадг,про изведаю Нааершс Мрак Шта^АГ, им йцармГнитрироа юс вияжрвниеНіЛ(ИЮ25і4 от 2Э.12Д006.
1. Инструкция по медицинскому примел:
sis NEJM 356:18,18
і. 2. Black D.M. et ail Once-yaraly zoledronla acid for treatment of l-182'2,2007.1 Lyles K.W. at all Zoledranlc add and clinical fractures and mortality ' 'ofedii
after hip fracture. NEJM.357:18.1?99-1810.2007. 4 Reid D.M. Zaledronlc add and Hssdronate In the prevention and treatment of glucocortlcald-lnduced osteoporosis HORIZON); a multi central, double-blind, doublB-durnmy, randomized controlled trial Lancet 2006; 373:1253-63.6. Orwoll E.etall. Efficacy and eafety of a once-yeariy i.v. infusion of zoledronic acid 5 mo vs a once-weekly 70 mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis; a randomized, multecenter, boubMriind, adne-controlled study. JBMR DOI 10.1002вЬтг.119.6-McCluno H. Zoledronic Acid for the Prevention of Bone Lose in postmenopausal Women With Low Bono Mass. A Randomized Controlled Trial. Obstetrics S Gynecology, vol. 114, No 5, Nov. 2009.
ООО «Новартис Фарма». 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2 теп. (435) 967 1270t факс (495) 9671266, wmu.navartte.nj
&
NOVARTIS
Акласта
Золедро новая кислота 5 мг/100мл, раствор для шфузии
Ac WWMBdPress/03.11/5000
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
дий составила 1% в группе лечения и 1,2% в группе плацебо. Суммарная частота фибрилляции предсердий при введении золедроновой кислоты по всем проведенным исследованиям была сходной с таковой в группе плацебо. Частота инсульта как серьезного НЯ в группах не различалась, а частота смерти от инсульта у больных на фоне лечения золедроновой кислотой составила 0,5%, а в группе плацебо — 0,З% (р=0,15) [25].
В исследовании, посвященном профилактике ОП, в котором средний возраст участников был примерно 60 лет, не зарегистрировано ни одного случая фибрилляции предсердий.
В исследовании HORIZON-PFT не выявлено разницы между группами по числу летальных исходов, серьезных НЯ или количеству пациентов, прекративших участие в исследовании в связи с НЯ. Летальные исходы в HORIZON-РFT зарегистрированы в 9,6% случаев в группе лечения и в 1З,З% — в группе плацебо, что соответствовало снижению риска летальных исходов независимо от их причины на фоне терапии золедроновой кислотой на 28% (р=0,01).
Остеонекроз челюсти (ОНЧ) — редкое заболевание. ^к правило, это состояние сопровождается прогрессирующей болью, однако в трети случаев оно может протекать без боли и проходить без лечения. Этиология ОНЧ неизвестна, однако важными факторами риска его развития являются стоматологические заболевания и травма. В большинстве случаев ОНЧ возникал после экстракции зуба, других инвазивных процедур в ротовой полости, при плохой подгонке зубного протеза. Наиболее часто ОНЧ встречается у больных с онкологической патологией, ежемесячно получающих внутривенные инфузии БФ. Другими факторами риска ОНЧ являются недостаточное питание, локальное облучение, прием TK и системная химиотерапия. В исследовании HORIZON-
ЛИТЕР
PFT, в котором участвовало более 7700 пациентов, отчеты о развитии ОНЧ не представлены. В профилактической программе также не зарегистрировано ни одного случая ОНЧ. В ходе поиска в базе данных НЯ и последующего рассмотрения их результатов экспертами было выявлено два клинических случая возможного развития ОНЧ: по 1 в группах плацебо и лечения золедроновой кислотой. У обеих пациенток после проведения хирургического вмешательства в ротовой полости отмечалась замедленная консолидация, завершившаяся после санации и курса антибактериальной терапии. Это указывает на крайне низкий риск ОНЧ у женщин с постменопаузальным ОП и возможность развития этого заболевания и без применения БФ. Схема лечения золедроновой кислотой, требующая лишь 1 введения препарата в год, не влияет на частоту этого нежелательного явления [26].
Таким образом, внутривенное введение золедроновой кислоты 1 раз в год приводит к снижению риска переломов тел позвонков, проксимального отдела бедренной кости и переломов других локализаций у женщин с постменопаузальным ОП, а у лиц, перенесших переломы проксимального отдела бедренной кости, снижает частоту новых клинически выраженных переломов и число летальных исходов. ^оме того, препарат эффективен для лечения ОП у мужчин, а также ^ОП. Терапия отличается безопасностью и хорошо переносится. Золедроновая кислота, назначаемая внутривенно 1 раз в год, может быть препаратом выбора для увеличения приверженности больных лечению, особенно в условиях часто встречающейся у пожилых больных полифармации и когнитивных нарушений. ^оме того, препарат можно назначать женщинам в постменопаузе с целью профилактики ОП 1 раз в 2 года.
А Т У Р А
1. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008;171 с.
2. Siris E.S., Harris S.T., Rosen C.J. et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006;81:1013-22.
3. Huybrechts K.F., Ishak K.J., Caro J.J. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a managed care population. Bone 2006;38:922-8.
4. Rogers M.J., Frith J.C., Luckman P. et al. Molecular mechanisms of action of bisphospho-nates. Bone. 1999;24(Suppl.):73S-79S.
5. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998;19:80-100.
6. Green J.R., Rogers M.J. Pharmacologic profile of zoledronic acid: a highly potent inhibitor of bone resorption. Drug Dev Res 2002;55:210-24.
7. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R. et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356(18):1809-22.
8. Eastell R., Lang T, Boonen S. et al. Effect of once-yearly zoledronic acid on the spine and hip as measured by quantitative computed tomography: results of the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Osteoporos Int 2009; DOI 10.1007/s00198-009-1077-9
9. Black D., Reid I.R., Cauley J.A. et al. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: a Randomized Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 2010;25 (Suppl. 1):1070. Available at http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/A
bstract10.aspx
10. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. et al. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fracture and Mortality after Hip Fracture. N Engl J Med 2007;357(18):1799-809.
11. Colon-Emeric C., Kuchibhatla M.,
Pieper C. et al. The contribution of hip fracture to risk of subsequent fracture: data from two longitudinal studies. Osteoporos Int 2003;14:879-83.
12. National Osteoporosis Foundation: Advocacy News and Updates - America's Bone Health: The State of Osteoporosis and Low Bone Mass. Available at http://www.nof.org/advocacy/preva-lence/index.htm
13. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. Рук-во по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ, 2003; 10—53.
14. Jones G., Nguyen T, Sambrook P.N. et al. Symptomatic fracture incidence in elderly men and women: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (DOES). Osteoporos Int 1994;4:277-82.
15. Cooper C., Campion G., Melton L.J. III. Hip fractures in the elderly: a world-wide projection. Osteoporos Int 1992;2:285-9.
16. Center J.R., Nguyen T.V., Schneider D. et al. Mortality after all major types of osteoporotic fractures in men and women: an observational study. Lancet 1999;76:235-42.
17. Keibzac G., Beinart G.A., Perser K. et al. Undertreatment of osteoporosis in men with hip fracture. Arch Intern Med 2002;162:2217-22.
18. Forsen L., Sogaard A.J., Meyer H.E. et al. Survival after hip fracture: short- and long-term excess mortality according to age and gender. Osteoporos Int 1999;10:73-8.
19. Grisso J.A., Kelsey J.L., O'Brien L.A. et al. Risk factors for hip fracture in men. Hip Fracture Study Group. Am J Epidemiol
1997;145:786-93.
20. Eastell R., Boyle I.T., Compston J. et al. Management of male osteoporosis: report of UK Consensus Group. QJM 1998;91:71-6.
21. Selby P.L., Davies M., Adams J.E. Do men and women fracture bones at similar bone densities? Osteoporos Int 2000;11:153-7.
22. Orwoll E., Miller P.D., Adachi J.D. et al. Efficacy and safety of a once-yearly i.v. infusion of zoledronic acid 5 mg versus a once-weekly 70 mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis: a randomized, multicenter, doubleblind, active-controlled study. J Bone Miner Res 2010;25:2239-50.
23. Reid D.M., Devogelaer J.P., Saag K. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1253-63.
24. McClung M., Miller P., Recknor C. et al. Zoledronic Acid for the Prevention of Bone Loss in Postmenopausal Women With Low Bone Mass A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol 2009;114:999-1007.
25. Pazianas M., Compston J., Huang C. L.H. Atrial Fibrillation and Bisphosphonate Therapy.
J Bone Miner Res 2010;25(1):2-10.
26. Grbic J.T., Landesberg R., Lin S.Q. et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc 2008;139(1):32-40.
