CC BY
96
А. Л. ТИХОМИРОВ, д. м.н., профессор, Московский государственный медико-стоматологический университет им В. И. Евдокимова
ЗОЭЛИ® - ПЕРВЫЙ МОНОФАЗНЫЙ
17р-ЭСТРАДИОЛ-СОДЕРЖАЩИЙ КОК
Статья повествует о создании и опыте применения монофазного комбинированного орального контрацептива Зоэли®. Рассматриваются отличительные особенности входящих в состав препарата уникальных ингредиентов. Описана эффективность использования препарата, представлено обоснование снижения выраженности побочных эффектов.
Ключевые слова: гормональная контрацепция, оральный контрацептив, номегэстрола ацетат, 17в-эстрадиол, Зоэли®
Первым монофазным эстрадиол-содержащим комбинированным оральным контрацептивом (КОК) является ZOELY®. В России это ЛС зарегистрировано под торговым названием ЗОЭЛИ® компании «МСД Фармасьютикалс». Препарат ЗОЭЛИ® представляет собой инновационный высокоэффективный КОК, содержащий гормоны, аналогичные женским половым гормонам, вырабатываемым в яичниках [1]. ЗОЭЛИ® содержит номегэстрола ацетат ^ОМАС) 2,5 мг в сочетании с 17р-эстрадиолом (Е2) 1,5 мг.
С целью снижения давно известных возможных побочных эффектов в настоящее время уже достигнут предельно низкий уровень этинилэстрадиола (ЕЕ) в составе комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (20 мкг - во многих КОК, 15 мкг - в НоваРинге). Казалось бы, дальнейшему развитию мог подвергаться только гестаген в их составе. Однако современный синтез ситостерола из сои с дальнейшим получением 17р-эстрадиола, соответствующего по всем параметрам эндогенному эстрадиолу (Е2) женщин, имеет ряд преимуществ. После орального применения 17р-эстрадиол в составе Зоэли® быстро трансформируется в неактивные эстрон и эстрон-сульфат, связывается с белками, и его концентрация в плазме крови становится крайне низкой. При этом не повышается уровень кардиолипидов, триглицеридов и карбоги-дратов. В этом и была главная идея замены ЕЕ на Е2 в составе КОК - повысить метаболическую и гемокоагуляционную безопасность при удержании циклов приема препарата без прорывных кровотечений и споттинга. С другой стороны, в последние два десятилетия активные процессы синтезирования новых гестагенов имели целью создание прогестина, приближающегося к «идеальному», т. е. такого, который сочетал бы в себе преимущества прогестерона с более эффективным прогестагенным и антиэстрогенным воздействием на эндометрий. Вместе с этим он должен был обладать выраженным антигонадотропным влиянием без какого-либо взаимодействия с андрогенными, эстрогенными или глюкокорти-коидными рецепторами, что важно для предотвращения нежелательных побочных эффектов. Таким гестагеном оказался номегэстрола ацетат ^ОМАС), который представляет собой химическое вещество, которое по своей структуре подобно прогестерону; он не имеет эстрогенного, андроген-
ного, глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия, однако проявляет антиэстрогенное действие на слизистую оболочку матки и умеренное антиандрогенное действие [2, 3, 4]. NOMAC ранее достаточно активно использовался во Франции в качестве составного компонента гормональной заместительной терапии в постменопаузе, а также для лечения дисфункциональных маточных кровотечений [5]. При дальнейших исследованиях было установлено, что уже в дозе 1,5 мг/сут, NOMAC успешно подавляет гонадотропную активность и овуляцию у женщин репродуктивного возраста, а благодаря выраженному регрессионному воздействию на эндометрий и длительному периоду полувыведения (около 46 ч) контрацептивная эффективность сохраняется даже в случае пропуска очередного приема препарата. Это во многом определило его использование в составе первого монофазного эстрадиол-содержащего КОК ЗОЭЛИ®. Ряд исследований показывает, что пероральный прием NOMAC даже в дозах до 5 мг/сут существенно не влияет на параметры обмена и гомеостаза [6], не оказывает заметного прямого действия на кровеносные сосуды [7]. In vitro NOMAC существенно повышает синтез нитрит-оксида в эдотелиальных клетках человека, что потенциально может даже снижать кардиоваскулярные заболевания и их осложнения [8]. NOMAC не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы крови натощак или уровень инсулина; уровень общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП; уровни фибриногена и плазминогена [9, 10].
До сих пор отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и оральной контрацепцией [11]. Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин и составляет среди них основную причину ненасильственных смертей. Особый интерес здесь представляет сравнение номегэстрола ацетата (Nomac) с теми прогестагенами, воздействие которых на развитие рака молочной железы уже было доказано, такими как медроксипрогестерона ацетат, применявшийся в ходе исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» [12], или норэтистерон, использовавшийся в ходе нескольких не экспериментальных исследований [13]. Мембранный компонент прогестеронового рецептора 1 (PGRMC1) выделяется в большой степени в тканях людей, больных раком молочной железы, и является прогностическим показателем риска развития
прогестерон-зависимого рака. В исследовании in vitro клетки MCF-7 (клетки первичного рака молочной железы) были трансфицированы с помощью PGRMCl-экспрессирующей плазмиды и стимулировались эстрадиолом. Последовательно или одновременно к ним были добавлены номегэстрола ацетат, прогестерон, медроксипрогестерона ацетат и норэтисте-рон (каждый в концентрации 10-7 М). Результаты исследований показали, что женщины, у которых в организме есть клетки рака молочной железы с повышенной активностью PGRMC1, могут быть подвержены развитию рака молочной железы в большей степени в случае прохождения лечения с применением эстрогена в сочетании с некоторыми видами синтетических прогестагенов, но не с NOMAC. В лабораторном исследовании номегэстрола ацетат не оказывал проли-феративного действия на клетки MCF-7 и скорее соответствовал натуральному прогестерону, чем другие гестагены, используемые для гормональной контрацепции и гормональной терапии. NOMAC также способен изменять метаболизм эстрогенов через угнетение сульфатазы, 170-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы как в нормальных, так и в раковых клетках молочной железы, таким образом уменьшая поступление эстрадиола к этим клеткам [14]. In vitro не было отмечено отличий в пролиферации в молочной железе под действием NOMAC и Е2 [15, 16].
Итак, выбрав лучшие компоненты, подобрав клинически эффективные и безопасные дозы ингридиентов, оценив оптимальный режим использования, компанией «МСД Фармасьютикалс» в клиническую практику был внедрен пре-
парат ЗОЭЛИ®. Схема 24/4 для ЗОЭЛИ® признана оптимальной: надежное ингибирование роста фолликула и овуляции, меньшая длительность менструально-подобного кровотечения, контроль цикла. ЗОЭЛИ® может обеспечивать приемлемый уровень контроля при наличии предполагаемого нейтрального действия на риск появления сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, обнадеживает данными в отношении маркеров гемокоагуляции, фибринолиза и может характеризоваться менее выраженным риском венозного тромбоэмболизма по сравнению с КОК с левонор-гестрелом/этинилэстрадиолом (LNG/EE) [17], в меньшей степени влияет на концентрацию суррогатных показателей функции надпочечников и щитовидной железы, андрогенов и предшественников андрогенов, чем LNG/EE [18].
■ ЗОЭЛИ® - инновационная и верифицированная гормональная комбинация, являющаяся перспективным КОК с высочайшей контрацептивной надежностью
Таким образом, ЗОЭЛИ® - инновационная и верифицированная гормональная комбинация с высокой селективностью и активностью прогестагенного компонента и метаболической нейтральностью эстрогенной составляющей, являющаяся перспективным КОК с высочайшей контрацептивной надежностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Прилепская В. Н. Инновации в контрацепции. Зоэли® - новый комбинированный оральный контрацептив. ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. 2012.
2. Basdevant A., Pelissier C., Conard J., Degrelle H., Guyene T. T., Thomas J. L. Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, metabolic and hemostatic parameters in premenopausal women//Contraception. 1991. № 44. Р. 599-605.
3. Lello S. Nomegestrol acetate: pharmacology, safety profile and therapeutic efficacy//Drugs. 2010. № 70. Р. 541-559.
4. Odlind V., Milsom I., Persson I. et al. Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills?//Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. № 81. Р. 482-490.
5. Alsina J. C. After 50 years of ethinylestradiol, another oestrogen in combined oral contraceptives//Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2010. Feb. № 15 (1). Р. 1-3.
6. Basdevant A., Pelissier C., Conard J., Degrelle H., Guyene T. T., Thomas J. L. Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, metabolic and hemostatic parameters in premenopausal women//Contraception. 1991. № 44. Р. 599-605.
7. Ruan X., Seeger H., Mueck A. O. The pharmacology of nomegestrol acetate//Maturitas. 2012. № 7. Р. 345-353.
8. Simoncini T., Caruso A., Garibaldi S. et al. Activation of nitric oxide synthesis in human endothelial cells using nomegestrol acetate// Obstet. Gynecol. 2006. Oct. № 108 (4). Р. 969-978.
9. van Hylckama Vlieg A., Helmerhorst F. M., Vandenbroucke J. P. et al. The venous thrombotic risc of oral contraceptives, effects of estrogen dose and progesterone types: results of the MEGA case-control study//BMJ. 2009. № 339. Р. 2921.
10. Dorangeon P., Thomas J. L., Choisy H., Lumbroso M., Hazard M. C. Effects of nomegestrol acetate on carbohydrate metabolism//Diabete Metab. 1993. № 19. Р. 441-445.
11. Савельева И. С. Молочные железы и гормональная контрацепция//Гинекология. 2000. № 1. С. 32-51.
12. Seeger H., Mueck A. O. Are the progestins responsible for breast cancer
risk during hormone therapy in the postmenopause? Experimental vs. clinical data//J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2008. № 109. Р. 11-15.
13. Ruan X., Neubauer H., Yang Y. et al. Progestogens and membrane-initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells// Climacteric. 2012.
14. Ruan X., Schneck H., Schultz S. Nomegestrol acetate sequentially or continuously combined to estradiol did not negatively affect membrane-receptor associated progestogenic effects in human breast cancer cells // Gynecological Endocrinology. 2012. Early Online. Р. 1-4.
15. European Medicines Agency. Zoely (nomegestrol/estradiol): European public assessment report [online]. Available from URL: http:// www. ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public assessment report/human/001213/ WC500115833.pdf [Accessed 2012 Apr 17].
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
