CC BY
53
Клиническая медицина
3. Ramesh M., Krishnan R., Chalakkal P. Gorlin-Goltz Syndrome: case report and literature review // Oral. Maxillofac. Pathol. - 2015. - Vol. 19, № 2. - R. 267.
4. Gorlin R.J., Golz R.W. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A syndrome // N. Engl. J. Med. - 1960. - Vol. 262, № 18. - R. 908-12.
5. Yunis J.J. (Herausg.), Gorlin R.J. Chromosomal study in patients with cysts of the jaw, multiple nevoid basal cell carcinomata and bifid rib syndrome // Chromosoma (Berl.). - 1963. - № 14. - R. 146-153.
6. Pustynskij I.N., Kropotov M.A., Tkachev S.I. i soavt. Lechenie bol'nyh ploskokletochnym rakom kozhi golovy i shei // Rossijskij onkologicheskij zhurnal. -
2013. - № 1. - S. 42-46. (In Russ)
7. Berenbejn B.A., Lezvinskaja E.M., Krasnoshhekova N.Ju. i soavt. Sindrom Gorlina-Gol'ca // Vestn dermatol. - 1993. - № 5. - S. 63-67. (In Russ)
8. Novikov A.G. Kliniko-morfologicheskaja harakteristika, diagnostika i lechenie bazal'no-kletochnogo raka kozhi // Klinicheskaja dermatologija i venerologija. - 2012. - № 3. - S.106-108. (In Russ)
9. Christian M.M, Murphy C.M., Richard F.W., Metastatic basal cell carcinoma presenting as unilateral lymphedema // Dermatologic surgery. -1998. - Vol. 24, № 10. - R. 1151-1153.
10. Brega M.P.P., Lequaglie C., Ferro F. et al. Pulmonary metastasis of basal cell carcinoma of the case reports // Chirurgia Italiana. - 2000. - Vol. 52, № 2. - R. 165-169.
11. Soufir N., Gerard B., Portela M. et al PTCH mutations and deletions in patients with typical nevoid basal cell carcinoma syndrome and in patients with a suspected genetic predisposition to basal cell carcinoma: a French study // Br. J. Cancer. - 2006. -Vol. 95, № 4. - R. 548-553.
12. Jean Y. Tang J.Y, Wu A., Linos E. et al. High prevalence of vitamin D deficiency in patients with basal cell nevus syndrome // Arch. Dermatol. - 2010. - Vol. 146, № 10. - Р. 1105-1110.
13. Jawa D.S., Sircar K., Somani R. et al. Gorlin-Goltz syndrome // J. Oral. Maxillofac. Pathol. - 2009. -Vol. 13, № 2. - R. 89-92.
14. Mehta D.N., Raval N., Patadiya H., et al. Gorlin-Goltz Syndrome // Ann. Med Health. Sci. Res. -
2014. - Vol. 4, № 2. - Р. 279-282.
15. Evans D.G, Sims D.G., Donnai D. Family implications of neonatal Gorlin's syndrome // Arch. Dis. Child. - 1991. - Vol. 66, № 10. - Р. 1162-1163.
CLINICAL CASE: HEREDITARY MULTIPLE BASAL CELL CARCINOMA, GORLIN-GOLZ SYNDROME
P.A. Baryshnkov, A.V. Logvinenko, V.N. Oshchepkov
In Russian scenario, Gorlin-Goltz syndrome (nevoid basal cell carcinoma syndrome [NBCCS]) autosomal dominant syndrome caused due to mutations in the patched gene found on chromosome arm 9 q is rarely reported.
It shows high penetrance and variable expressivity; is characterized by multiple basal cell carcinomas, odonto-
genic keratocysts, palmar and/or plantar pits and ectopic calcifications of the falx cerebri.
This case report draws attention of the valuable role of oncologist in diagnosis and management of this syndrome. Also this case shows a utility of brachytherapy in management of NBCCS patients with a giant head cutaneous tumour.
Keywords: Gorlin-Goltz syndrome, nevoid basal cell carcinoma syndrome, nevoid basal cell carcinoma syndrome, brachytherapy.
ЗНАЧИМОСТЬ МЕМБРАНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ТЯЖЕСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ПРОГНОЗЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
А.А. Соколова1, Л.И. Рейхерт2, О.А. Кичерова2
1 Ханты-Мансийская государственная медицинская академия, г. Ханты-Мансийск, Россия 2Тюменский государственный медицинский университет, г. Тюмень, Россия
E-mail авторов: sokolovaaz@mail.ru, pan1912@mail.ru
Изучено состояние процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты у 62 больных рассеянным склерозом (РС), показано влияние данных процессов на клинические проявления РС. На основании анализа динамики лабораторных показателей доказано патогенетическое значение мембранодестабилизирующих процессов в клетках крови больных РС.
Ключевые слова: рассеянный склероз, мембранодестабилизирующие процессы.
Неуклонный рост распространенности и тяжелые социально-экономические последствия рассеянного склероза (РС) обуславливают необходимость дальнейшего анализа данной патологии, в особенности, изучение его патогенеза, как ключа к поиску перспективных методов патогенетической терапии. В формирующемся при РС патохимическом комплексе центральное место отводится дезинтеграции метаболизма, активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и угнетению антиоксидантных систем [1, 2, 7, 8]. Установлена взаимосвязь между нарушениями в иммунной системе и накоплением в организме липоперекисей. Избыточное содержание продуктов ПОЛ в организме служит одним из факторов формирования аутоиммунных ответов [1, 2, 3, 7]. Изучение выраженности структурных изменений клеточных мембран является перспективным с
Том 17, № 4, 2015 Тюменский медицинский журнал
47
Клиническая медицина
точки зрения их взаимосвязи с тяжестью и прогнозом заболевания, в то время как состояние антиоксидантной системы может определять степень восстановления неврологического дефицита.
Материалы и методы.
Обследовано 62 пациента с достоверным диагнозом рассеянный склероз согласно критериям Мак-Дональда - 16 (26,2%) мужчин и 46 (73,8%) женщин, средний возраст которых составил 40,4±0,87 лет.
В соответствие с современными рекомендациями, все больные были разделены на три группы: больные ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС), вторично-прогредиентным рассеянным склерозом (ВПРС) и первично - прогредиентным рассеянным склерозом (ППРС).
Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров, сопоставимых по возрасту. Специальные методы исследования, представлены:
1. Изучением содержания продуктов свободнорадикального окисления липидов в мембранах клеток крови: диеновых конъюгатов полиненасыщенных жирных кислот фосфолипидов [2, 6] и шиффовых оснований [2, 6].
2. Оценкой уровня антиоксидантной защиты (содержание альфа-токоферола [7], активность супероксидисмутазы - фермента антирадикальной защиты, каталазы - фермента антиперекис-ной защиты, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [6].
3. Определением фосфолипазной активности
[6].
Статистический анализ проведен с помощью стандартного пакета программ SAS 8,0 (SAS Inc., США). Использовали критерии t и %2. Результаты считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение.
Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов характеризуется различными критериями. Это, прежде всего, уровень функциональной активности эндогенных фосфолипаз и динамика накопления липоперекисей.
Как следует из полученных результатов, выраженность мембрано-дестабилизирующих процессов возрастает от минимальных значений у больных с наиболее благоприятной ремиттирую-щей формой РС (РРС) до максимального уровня при вторично-прогредиентном РС (ВПРС) и первично-прогредиентном РС (ППРС).
Таблица 1
Показатели активности ФЛА2 и содержание продуктов ПОЛ в клетках крови больных РС в зависимости от формы заболевания (M±m)
Показатели Здоровые Больные РС, n=62
n=20 РРС (n=23) ВПРС (n=26) ППРС (n=13)
В эритроцитарных мембранах
ФЛ-а2, % гемолиза 4,43±0,21 15,23±1,0 * 27,08±1,1 */ ** 26,65±1,43 */ **
ДК, нмоль. мл 48,4±3,5 109,1±3,9 * 180,1±8,2 */ ** 171,08±7,9 */ **
ШО, у. е. ф. 18,3±1,02 21,64±6,8 * 29,9±2,0 */ ** 32,7±6,8 */ **
В тромбоцитарных мембранах
ФЛ-а2, мк моль/мг белка 0,33+0,03 1,52+0,04 * 1,98+0,1 */ ** 2,02+0,18 */ **
ДК, нмоль/мг липидов 36,13+0,56 49,9+4,1 * 56,06+4,8 * 54,88+4,9 *
ШО, у. е. фл./мг липидов 61,5+2,97 71,64+6,8 * 93,01+8,8 */ ** 77,17+6,8 */ ***
В лимфоцитарных мембранах
ФЛ-а2, мк моль/ мл 5,75+0,57 3,17+0,2 * 6,76+0,2 */ **/ *** 7,96+0,1 */ **
ДК, нмоль/ мл 37,8+1,17 46,1+2,1 * 61,01+3,2 */ ** 72 1+3 6 */ **/ ***
ШО, у. е. фл. 7,9+0,50 8,6+0,6 12,03+0,8 */ ** 14 6+0 9 */ ** /***
Примечание:
* - достоверность статистических различий между показателями здоровых и больных (р<0,05);
** - достоверность статистических различий между показателями больных РРС и показателями в двух других группах больных РС (р<0,05);
*** - достоверность статистических различий между показателями больных ВПРС и ППРС (р<0,05).
48
Тюменский медицинский журнал Том 17, № 4, 2015
Клиническая медицина
Таблица 2
Показатели активности ФЛА2 и содержание продуктов ПОЛ в клетках крови больных РС в зависимости от стадии
заболевания (M±m)
Показатели Здоровые n=20 Больные РС, n=62
обострение (n=42) ремиссия (n=20)
В эритроцитарных мембранах
ФЛ-а2, % гемолиза 4,43±0,21 21,6±1,7 */ ** 12,7±0,9 *
ДК, нмоль. мл 48,4±3,5 158,64±8,9 */ ** 118,7±4,4 *
ШО, у. е. ф. 18,3±1,02 28,69±1,6 */ ** 20,9±1,8 *
В тромбоцитарных мембранах (12)
ФЛ-а2, мк моль/ мл 0,33+0,03 1,65+0,1 * 2,05+0,2 */ **
ДК, нмоль/ мл 36,13+0,56 50,74+4,3 * 52,7+0,4 *
ШО, у. е. фл. 61,5+2,97 80,79+5,9 * 80,9+7,8 *
В лимфоцитарных мембранах (14)
ФЛ-а2, мк моль/ мл 5,75+0,57 5,86+0,2 ** 3,92+0,1 *
ДК, нмоль/ мл 37,8+1,17 68,6+0,5 * 51,01+0,4 */ **
ШО, у. е. фл. 7,9+0,50 12,23+1,0 * 11,92+0,9 *
Примечание:
* - достоверность статистических различий между показателями здоровых и больных РС (р<0,05);
** - достоверность статистических различий между показателями при обострении и ремиссии у больных РС (р<0,05).
Так, у больных РС независимо от формы заболевания выявлено многократное увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов и шиффовых оснований) и активности фосфолипазы-а2 относительно контроля (р<0,05). При этом, по мере утяжеления заболевания содержание продуктов ПОЛ (ДК, ШО) закономерно повышается (р<0,05).
В лимфоцитарных мембранах больных РРС прослеживается иная закономерность: активность фосфолипазы-а2 снижена по сравнению с аналогичными показателями у здоровых. Можно утверждать, что именно низкая активность фос-фолипазы-а2 обеспечивает более благоприятное течение рассеянного склероза у больных РРС.
Об этом же свидетельствуют количественные характеристики активности эндогенных фосфолипаз и процессов переокисления мембранных липидов в зависимости от стадии заболевания. Данные представлены в таблице 2.
Выявлено, что содержание липоперекисей и активность фосфолипазы-а2 в мембранах эритроцитов и тромбоцитов статистически достоверно повышены у больных рассеянным склерозом, независимо от стадии заболевания, и в период клинической ремиссии эти показатели не прихо-
дят в соответствие с нормативными параметрами. В то же время мы можем утверждать, что указанные изменения являются патогенетически значимыми в возникновении обострения рассеянного склероза (разница между анализируемыми показателями при обострении и ремиссии заболевания статистически достоверна). Динамика активности ФЛ-а2 в лимфоцитах больных РС свидетельствует не о снижении активности фермента при данном заболевании, а о существенных различиях активности ФЛ-а2 в зависимости от его стадии и позволяет утверждать, что данный показатель имеет патогенетическое значение, повышаясь при обострении и снижаясь при ремиссии заболевания.
Состояние антиоксидантной системы защиты в организме также является одним из важнейших механизмов, регулирующих активность перео-кисления липидов и косвенно, функциональную значимость эндогенных фосфолипаз.
Представленные в таблице результаты могут свидетельствовать о том, что при неблагоприятном варианте РС (ВПРС и ППРС) у больных наблюдается срыв компенсаторных возможностей исследованных звеньев системы антиоксидантной защиты, в то время как при РРС не выявлено значимых отличий от контроля.
Том 17, № 4, 2015 Тюменский медицинский журнал
49
Клиническая медицина
Таблица 3
Показатели активности ферментов антиоксидантной защиты и содержание а-токоферола в клетках крови больных РС в зависимости от формы заболевания (M±m)
Показатели Здоровые Больных РС, n=62
n=20 РРС (n=23) ВПРС (n=26) ППРС (n=13)
В эритроцитарных мембранах
СОД, % торм. 45,3±2,9 48,36±1,9 28,54±1,21*/ ** 21,14±0,8*/ **/ ***
Каталаза, моль мин. мл 3,9±0,1 3,19±0,1 2,01±0,09*/ ** 1,87±0,1*/ **
Г-6ФДГ, m I / мл 662,9±29,9 607,13±26,8 417,8±21,1*/ ** 358,4±23,8*/ **/ ***
а-токоферол, нмоль/мл 5,8±0,28 5,03±0,1 3,67±0,1*/ ** 3,24±0,2*/ **
В тромбоцитарных мембранах
СОД, у.е. торм/мг белка 2,21+0,20 2,98+0,2 */ *** 2,67+0,21 ** 1,94+0,1
Каталаза, мкмоль/мг белка 1,51+0,13 2,66+0,1 */ *** 2,61+0,2 */ ** 3,42+0,2 *
а-токоферол, нмоль/мл 3,75+0,28 2,183+0,1 * 2,27+0,1 * 2,24+0,2 *
В лимф оцитарных мембранах
СОД, % торм. 45,4+0,51 31,48+2,3 * 26,71+1,9 * 26,01+1,8 */ **
Каталаза, мк моль/ мл/мин. 8,30+0,38 6,62+0,43 * 4,41+0,22 */ ** 5 71+0 12 */ **/ ***
Г-6-ФДГ, mU/млн.кл. 3,48+0,49 2,63+0,06 * 2,01+0,04 */ ** 2,3+0,02 */ **/ ***
а-токоферол, нмоль/мл 8,8+0,9 1,96+0,09 * 2,13+0,1 * 2,15+0,1 *
Примечание:
* - достоверность статистических различий между показателями здоровых и больных РС (р<0,05);
** - достоверность статистических различий между показателями больных РРС и показателями в двух других группах больных РС (р<0,05);
*** - достоверность статистических различий между показателями больных ВПРС и ППРС (р<0,05).
Таким образом, можно утверждать, что несостоятельность системы антиоксидантной защиты является дополнительным фактором, ведущим к активации процессов ПОЛ и, в конечном итоге, изменению функциональных свойств клеточных мембран.
Заключение. Таким образом, мы можем констатировать, что в патогенезе рассеянного склероза значительное место принадлежит активации ферментативного и свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран в условиях несостоятельности или неполной состоятельности механизмов антиоксидантной защиты. Следствием этого являются значительные изменения структуры клеточных мембран и их функции. Выявленные на модели клеток крови изменения являются базовыми, коррелируют с тяжестью клинических проявлений рассеянного склероза, а значит, во многом их определяют.
Литература:
1. Быченко С.М., Кичерова О.А., Маркина О.Л. Роль нарушений метаболизма в механизмах формиро-
вания демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - Вып. 1, № 1. - С. 15-18.
2. Жмуров В.А., Крылов В.И., Кашуба Э.А. и др. Аспекты мембранологии / Труды мед. института. - Тюмень, 1993. - 160 с.
3. Жученко Т.Д. Белки миелина // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. Завалишина И.А., Головкина В.И. - Москва, 2000. - С. 97-114.
4. Завалишин И.А. Гусев Е.И., Яхно Н.Н. с соавт. Результаты открытых пострегистрационных клинических испытаний препарата копаксон у больных рассеянным склерозом // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, спецвып. «Рассеянный склероз». - 2002. - С. 59-65.
5. Кичерова О.А., Рейхерт Л.И., Соколова А.А. Мембраностабилизирующий эффект глатирамера ацетата при рассеянном склерозе // Материалы XX Всемирного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (26-30.04.14, Нью-Йорк, США). - 2014. - Том 15, № 1. - С. 54.
6. Кравцов Ю.И., Кичерова О.А. Мембранопротекторное действие глатирамера ацетата при рассеянном склерозе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - № 3. - С. 69-71.
50
Тюменский медицинский журнал Том 17, № 4, 2015
Клиническая медицина
7. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1987. - 365 с.
8. Одинак М.М., Бисага Г.Н., Зарубина И.В. Комплексная антиоксидантная терапия при рассеянном склерозе: эффективность и патогенетическая направленность // Лечение нервных болезней. -2003. - № 2. - С. 12-16.
9. Рудакова - Шилина Н.К., Матюкова Л.Д. Оценка антиоксидантной системы организма // Лабораторное дело. - 1982. - № 1. - С. 19-22.
10. Шмидт Т.Е. Нейродегенерация при рассеянном склерозе и нейропротективное действие глатира-мера ацетата (обзор литературы) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. -№ 9. - С. 123-128.
11. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 267 с.
12. Gran B., Tranguill L.R., Chen M. et al. Mechanisms of immunomodulation by glatiramer acetate // Neurology. - 2000. - № 55. - Р. 1704-1714.
13. Mc Donald W.I., Comston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 2000. - № 50. - Р. 121-127.
14. Murray T.L. Multiple sclerosis: the history of a disease. - NY: Demos, 2005. - 594 р.
15. Neuhaus О., Farina С., Wekerle H., Hohlfeld R. Mechanisms of glatiramer acetate in multiple sclerosis // Neurology. - 2001. - № 56. - Р. 702-708.
Транслитерация:
1. Bychenko S.M., Kicherova O.A., Markina O.L. Rol' narushenij metabolizma v mehanizmah formirovanija demielinizirujushhego processa pri rassejannom skleroze // Medicinskaja nauka i obrazovanie Urala. -2012. - Vyp. 1, № 1. - S. 15-18. (In Russ)
2. Zhmurov V.A., Krylov V.I., Kashuba Je.A. i dr. Aspekty membranologii / Trudy med. instituta. -Tjumen', 1993. - 160 s. (In Russ)
3. Zhuchenko T.D. Belki mielina // Rassejannyj skleroz. Izbrannye voprosy teorii i praktiki / Pod red. Zava-lishina I.A., Golovkina V.I. - Moskva, 2000. - S. 97114. (In Russ)
4. Zavalishin I.A. Gusev E.I., Jahno N.N. s soavt. Rezu-l'taty otkrytyh postregistracionnyh klinicheskih ispytanij preparata kopakson u bol'nyh rassejannym sklerozom // Zhurn. nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, specvyp. «Rassejannyj skleroz». - 2002. - S. 59-65. (In Russ)
5. Kicherova O.A., Rejhert L.I., Sokolova A.A. Mem-branostabilizirujushhij jeffekt glatiramera acetata pri rassejannom skleroze // Materialy XX Vsemirnogo kongressa po reabilitacii v medicine i immunoreabili-
tacii (26-30.04.14, N'ju-Jork, SShA). - 2014. - Tom 15, № 1. - S. 54. (In Russ)
6. Kravcov Ju.I., Kicherova O.A. Membranopro-tektornoe dejstvie glatiramera acetata pri rassejannom skleroze // Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. - 2013. - № 3. - S. 69-71. (In Russ)
7. Men'shikov V.V. Laboratornye metody issledovanija v klinike. - M.: Medicina, 1987. - 365 s. (In Russ)
8. Odinak M.M., Bisaga G.N., Zarubina I.V. Kom-pleksnaja antioksidantnaja terapija pri rassejannom skleroze: jeffektivnost' i patogeneticheskaja naprav-lennost' // Lechenie nervnyh boleznej. - 2003. - № 2. - S. 12-16. (In Russ)
9. Rudakova - Shilina N.K., Matjukova L.D. Ocenka antioksidantnoj sistemy organizma // Laboratornoe delo. - 1982. - № 1. - S. 19-22. (In Russ)
10. Shmidt T.E. Nejrodegeneracija pri rassejannom skleroze i nejroprotektivnoe dejstvie glatiramera ac-etata (obzor literatury) // Zhurnal nevrologii i psihi-atrii im. S.S. Korsakova. - 2012. - № 9. - S. 123128. (In Russ)
11. Shmidt T.E., Jahno N.N. Rassejannyj skleroz. - M.: MEDpress-inform, 2010. - 267 s. (In Russ)
12. Gran B., Tranguill L.R., Chen M. et al. Mechanisms of immunomodulation by glatiramer acetate // Neurology. - 2000. - № 55. - R. 1704-1714. (In Russ)
13. Mc Donald W.I., Comston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. - 2000. - № 50. - R. 121-127.
14. Murray T.L. Multiple sclerosis: the history of a disease. - NY: Demos, 2005. - 594 р.
15. Neuhaus O., Farina S., Wekerle H., Hohlfeld R. Mechanisms of glatiramer acetate in multiple sclerosis // Neurology. - 2001. - № 56. - R. 702-708.
THE IMPORTANCE OF MEMBRANE-PATHOLOGICAL PROCESSES IN THE SEVERITY OF CLINICAL MANIFESTATIONS AND PREDICTION OF THE MULTIPLE SCLEROSIS
A.A. Sokolova, L.I. Reykhert, O.A. Kicherova
Khanty-Mansiysk State Medical Academy, Russia Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia
The state of lipid peroxide oxidation and antioxidant defense system of 62 patients with multiple sclerosis (MS) was studied, and the effect of this processes on the clinical manifestations of MS was shown. Basing on the analysis of the dinamics laboratory parameters, pathogenetic significance of the membrane-destabilizing processes in blood cells patients with MS was proved.
Keywords: multiple sclerosis, membrane-destabilizing processes
Том 17, № 4, 2015 Тюменский медицинский журнал
51
