CC BY
96
© Е.Б. Морозова, А.Б. Чухловин, ЗНАЧИМОСТь ГЕННОГО ПОЛИМОРФИЗМА
Н.В. Кулагина, АА Тотолян В прогнозе развития и тактике ведения
Научно-методический центр по молекулярной ПАЦИЕНТОК С МИОМОИ МАТКИ И АДЕНОМИОЗОМ
медицине МЗ РФ на базе Государственного
медицинского университета им. акад.
И.П. Павлова, Санкт-Петербург;
Медицинская академия последипломного
образования, Санкт-Петербург
■ Наличие гиперактивных вариантов гена матриксной металлопротеиназы-1 (ММР-1) связано с повышенным темпом роста различных неоплазий у человека. При изучении частоты промоторных вариантов генов MMP-1 и ММР-3
у 170 больных с лейомиомой матки выявлены ассоциации между низкой частотой встречаемости аллеля Ю/Ю, быстрым ростом лейомиомы, наличием множественных узлов и аденомиоза, что предполагает протективную роль гомозиготного варианта Ю/Ю гена ММР-1 при развитии симптомной лейомиомы и аденомиоза, а также рост-стимулирующий эффект аллеля 2& Таким образом, промоторный генотип ММР-1 может рассматриваться как возможный генетический маркер прогноза клинического течения лейомиомы матки.
■ Ключевые слова: генный полиморфизм; матриксные металлопротеиназы; лейомиома; аденомиоз
Актуальность проблемы
Лейомиома матки (ЛМ), являясь доброкачественной опухолью миометрия, развивается в результате пролиферации мышечных клеток и соединительнотканных элементов [3]. При сравнении ультраструктуры коллагеновых фибрилл в ткани лейомиомы и нормальном миометрии установлено, что лейомиома содержит колла-геновые фибриллы нетипичной структуры и ориентации по сравнению с нормальным миометрием [14]. Это обстоятельство может свидетельствовать о ведущей роли матриксных металлопротеиназ (коллагеназ и желатиназ) в патогенезе лейомиомы. Причины нарушений соединительнотканного компонента могут быть обусловлены, в частности, гормональным дисбалансом у женщин [3].
Молекулярно-генетические механизмы влияния измененного гормонального фона на активность соответствующих энзимных систем в ткани матки пока мало изучены. Так, несомненно участие матриксных металлопротеиназ (ММГ) в процессах ремоделин-га коллагена в опухолевых тканях [12]. Известно более 20 видов ММР, которые осуществляют различные этапы деградации коллагена, эластина и других белков экстрацеллюлярного матрикса. Среди них особую роль играет матриксная металлопротеиназа-1 (ММГ-1), которая осуществляет первичную деградацию молекул коллагена, после чего происходит их дальнейший распад под действием остальных ММР [12]. В последующей деградации продуктов коллагенолиза участвуют другие ММР, в частности стромели-зин-1 (ММР-3).
Имеется небольшое число молекулярно-биологических исследований, которые показывают, что в миоматозных тканях происходит усиление экспрессии специфических генов цитокинов и ростовых факторов [7]. Выявлено достоверное повышение экспрессии ММР-1 (специфические мРНК и белки) при лейомиоме [6]. Возникает вопрос о причинах усиления транскрипции генов ММР у отдельных пациентов. Одним из этих факторов может быть полиморфизм регуляторных сегментов, в частности - промоторных участков генов. При этом не изменяется первичная структура и активность белкового продукта, однако существенно изменяется продукция мРНК и специфического белка. В связи с этим у носителей «гиперактивных» промоторных вариантов может усиливаться склонность к различным заболеваниям [13]. Диагностика и профилактика соответствующих состояний представляет собой одно из важных направлений новой отрасли науки - предиктивной медицины, изучающей генные механизмы предрасположенности к тем или иным клиническим состояниям [1].
Для промоторного участка ММР-1 известно 2 генных варианта - наличие Ш или 2G в позиции - 1607. При наличии варианта 2G в промоторе гена ММР-1 появляется дополнительный сайт связы-
вания фактора транскрипции Ets, тем самым определяя высокие уровни синтеза специфической мРНК и продукции молекул проэнзима ММР-1. Показано, что гомозиготное состояние гена ММР-1 2G/2G связано с повышенным риском развития и диссеминацией злокачественных новообразований (например, меланомы и рака яичника) [21]. Наши исследования при трансплантации костного мозга показали взаимосвязь между наличием аллеля 2G у больных и повышенным риском развития реакции «трансплантат против хозяина» [4]. ММР-3 (стромелизин-1) осуществляет последующее разрушение коллагена. Для этого гена показан генный полиморфизм в позиции промо-тора-600 (5А/6А). Аллель 5А характеризуется более высоким уровнем транскрипции, нежели аллель 6А. Преобладание аллеля 5А гена ММР-3 обнаружено для женщин с метастазирующим раком молочной железы [8].
Кроме того, в ряде работ показана важность полиморфизма MTHFR (метилентетрагидрофо-латредуктазы), катализирующего синтез 5-метил-тетрагидрофолата, который используется в процессах метилирования. Вариант MTHFR С677Т сопровождается существенно сниженной активностью, что повышает гемокоагуляцию и онкологические риски у женщин - носительниц этого гена [11].
Целью настоящей работы явилась оценка возможной роли упомянутых клинически актуальных генных вариантов как факторов риска в развитии миомы матки и аденомиоза.
Материалы и методы
При выполнении настоящей работы проведено клиническое обследование 170 пациенток, имевших миому матки, в возрасте от 26 до 71 года (средний возраст 46,6 года), с морфологической верификацией диагноза у оперированных больных. У 122 (71,7 %) женщин имелась симптомная миома, проявлявшаяся гиперполименоррей, быстрым темпом роста опухоли, нарушением функции смежных органов, что потребовало хирургического лечения. У 48 (28,3 %) - миома матки была без клинических проявлений.
Комплекс обследования, помимо анамнестического и общеклинического, включал эхографическое исследование органов малого таза, морфологическое исследование эндометрия. Ультразвуковое исследование проводили в первую фазу при сохраненном менструальном цикле трансабдоминальным доступом конвексным датчиком с частотой 3,5 МГц и трансвагинальным доступом с частотой 8 МГц. При исследовании с использованием серой шкалы оценивали размеры матки,
величину, число и локализацию узлов, а также состояние яичников.
Вычисление объема матки и миоматозных узлов осуществляли по предложенной Healey (1989) формуле [20], основанной на данных ультразвукового сканирования с определением продольного (А), поперечного (В) и переднезаднего (С) размеров. Темп роста узлов миомы или ее регресс оценивали в динамике по данным эхографии, проводившейся каждые шесть месяцев.
С целью изучения молекулярно-биологических аспектов патогенеза миомы матки проводилось ге-нотипирование промоторных аллелей генов MMP-1 и MMP-3, а также гена MTHFR (C677T).
Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов крови больных и доноров после лизиса, иммобилизации и очистки ДНК на сорбенте, с применением набора «ДНК-Сорб» (Литех, Москва). Генотипы MMP-1 (1G/2G), MMP-3 (5A/6A) и MTHFR (C677T) определяли с помощью аллель-специфической ПЦР. Подбор соответствующих праймеров осуществляли с помощью программы Primer Express (Applied Biosystems, Германия), причем искомый точечный полиморфизм располагали на З'-конце передних праймеров.
Реакционная смесь для ПЦР содержала следующие компоненты: 5x ПЦР-буфер (Ампли-сенс, Москва); смесь дезоксинуклеотидов (MBI Fermentas, Каунас, Литва), праймеры (от 0.05 до 0.3 цМ) производства «Синтол» (Москва), ДНК-Taq полимеразу («ДНК-Технология, Москва», 1,0 МЕ в пробе) и геномную ДНК (2,5 мкл на реакцию), в общем объеме 20 мкл. ПЦР проводили в амплификаторе ICycler (Bio-Rad, США). Режимы ПЦР были следующими: 94°C, 5 мин; 40 циклов ПЦР: денатурация: 94°C, 30 с; отжиг в течение 30 с: 67°C (MTHFR), 55°C (ММР-1), 54°C (MMP-3/5А), 49°С, (MMP-3/бА); элонгация: 72°C, 30 с (40 циклов); 72°C, 7 мин. Продукты ПЦР оценивали после электрофореза в 1,5 %-ном агарозном геле при окраске этидий-бромидом. Визуализацию специфических продуктов осуществляли с помощью УФ-трансиллюминатора. Изображения фиксировали с помощью цифровой фотокамеры Canon PowerShot A70. Статистический анализ проводился путем непараметрического анализа (тест хи-квадрат), с помощью пакета программ Winstat.
Результаты исследования
По данным анамнеза, длительность существования миомы до 5 лет отмечена у 100 женщин (58,9 %); от 6 до 10 лет - у 43 (25,2 %), более 10 лет - у 27 (15,9 %) пациенток.
Подбрюшинная локализация миоматозных узлов обнаружена у 12 (7,9 %) больных, межмышечная - у
Таблица 1
Распределение генных вариантов ММР-1, MMP-3 и MTHFR среди больных лейомиомой в Санкт-Петербурге
Исследованные гены Доля генотипов в выборке
ММР-1"1607 1G/2G 1G/1G 1G/2G 2G/2G
26,5 % (45/170) 51,2 % (87/170) 22,4 % (38/170)
MMP-3-500 5A/6A 5A/5A 5A/6A 6A/6A
20,5 % (35/170) 54,1 % (92/170) 25,2 % (43/170)
MTHFR C677T CC CT TT
37,1 % (63/168) 41,7 % (71/168) 20,2 % (34/168)
43 (28,3 %) и подслизистая - у 9 (5,9 %) женщин. Сочетание подбрюшинной и межмышечной локализации миоматозных узлов выявлено у 88 (57,9 %) пациенток. Единичные миоматозные узлы отмечены у 42 (24,7 %) больных; по 2 миоматозных узла выявлено у 44 (25,9 %), от 3 до 5 узлов - также у 44 пациенток (25,9 %) и более 5 узлов - у 40 (23,5 %). Быстрый рост опухоли отмечен у 41 (29,3 %) пациентки, медленный - у 69 (49,3 %) и регресс миоматозных узлов - у 30 (21,4 %).
При морфологическом исследовании эндометрия у 72 (42,3 %) женщин выявлено его соответствие фазе менструального цикла, у 33 (19,5 %) -обнаружена железистая или железисто-кистозная гиперплазия, у 46 (27,2 %) - полип эндометрия и у 18 (10,6 %) - гипопластический или атрофич-ный эндометрий.
Репродуктивная функция обследованных женщин характеризовалась большим количеством беременностей, значительная часть которых закончилась искусственным и/или самопроизвольным прерыванием.
Из гинекологических заболеваний наиболее часто миоме матки сопутствовал аденомиоз, выявленный у 93 больных (54,7 %). Доброкачественные опухоли яичников (кисты) обнаружены у 23 (13,8%) обследованных больных.
При изучении состояния молочных желез патологические изменения выявлены у 144 (84,7 %) больных миомой матки. В 66,1 % наблюдений обнаружена диффузная кистозно-фиброзная мастопатия, узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии отмечена у 2,4 % больных, аденоз - в 12 % случаев, фиброаденома - у 3,2 % пациенток.
Преморбидным фоном лейомиомы матки являлись заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, миокардиодистро-фия, приобретенные и врожденные пороки сердца), отмеченные у 107 пациенток (62,9 %).
Ожирение и сахарный диабет выявлены у 60 женщин (35,2 %), заболевания желудочно-кишечного тракта и гепато-билиарной системы (хрони-
ческий холецистит, дискинезии желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический гастрит и гастродуоденит) - у 67 (39,4 %), варикозное расширение вен нижних конечностей у 38 (22,3 %) пациенток.
Анализ распределения изученных генных вариантов показал высокую частоту встречаемости альтернативных аллелей генов ММР-1, MMP-3, и MTHFR в обследованной группе больных (табл. 1). Частоты аллелей этих генов в данной группе достоверно не отличались от ранее опубликованных выборок для населения Европы. При этом распределение промоторных аллелей генов ММР-1 и ММР-3 практически соответствовало классическому «менделевскому» варианту (50 % гетерозигот и по 25 % гомозигот обоих видов). При анализе промоторного полиморфизма гена MTHFR в выборке отмечена тенденция к преобладанию носителей аллеля 677С.
При анализе результатов по клиническим подгруппам выявлено, в частности, что у больных с отсутствием роста или регрессом опухоли отмечается повышенная встречаемость генотипа 1G/1G гена ММР-1, тогда как быстрый рост миомы ассоциировался с пониженной частотой данного аллеля (табл. 2, рисунок). Среди больных с
Корреляция темпов роста лейомиомы с наличием генотипа 1G/1G (p = 0,02). По оси абсцисс - темпы роста лейомиомы (1 - регресс или отсутствие роста, 2 - медленный рост, 3 - быстрый рост). По оси ординат - частота встречаемости генотипа 1G/1G гена ММП-1.
Таблица 2
Взаимосвязи между частотами промоторных аллелей гена ММР-1 и темпами роста лейомиомы
Группы больных/генотипы ММП-1 1G/1G 1G/2G 2G/2G
Суммарная выборка 28,6 % (40/140) 48,6 % (68/140) 22,9 % (32/140)
Отсутствие роста миомы или регресс 46,7 % (14/30) 36,7 % (11/30) 16,7 % (5/30)
Медленный рост 27,5 % (19/69) 46,4 % (32/69) 26,1 % (18/69)
Быстрый рост миомы 17,1 % (7/41) 61,0 % (25/41) 22,0 % (9/41)
Уровни достоверности различий p = 0,023 p = 0,11 p = 0,58
Примечание. Приведены данные по группе из 140 больных, для которых имелась информация о динамике роста миомы. Приводятся различия между клиническими подгруппами.
медленным ростом опухоли этот показатель имел промежуточное значение. Указанные различия были достоверными при p = 0,02, что говорит о существенной связи между наличием низкоактивного аллеля ММР-1 и темпами роста новообразования.
Кроме того, обнаружена достоверная ассоциация между наличием аллеля 1G ММР-1 (генотипы 1G/1G и 1G/2G), и частотой встречаемости адено-миоза (p = 0,008). Как показано в табл. 3, частота генотипа 1G/1G существенно ниже у больных с аденомиозом, что, возможно, связано с его про-тективной ролью в отношении эктопической пролиферации клеток эндометрия.
Частота 1G/1G гена матриксной металлопроте-иназы-1 (MMP-1) оказалась в среднем менее высокой у больных с многоузловой формой миомы матки (p = 0,01, табл. 4). Можно предположить, что наличие гиперактивного аллеля 2G, напротив, предполагает усиленную склонность к дис-семинации данного новообразования у больных с лейомиомой и, соответственно, к возникновению многоузловой формы лейомиомы.
В описанном контингенте больных нами также изучались частоты аллелей 5А и 6А гена ММР-3, тесно сцепленного с геном ММР-1 на хромосоме
11, а также гена MTHFR (С677Т). По данным аллелям не было выявлено статистически достоверных различий между подгруппами с различной клиникой. Этот результат подчеркивает особую значимость взаимосвязей между гомозиготным состоянием Ю/Ш гена ММР-1 и клиническими характеристиками лейомиомы матки.
Обсуждение
В нашем исследовании участвовала репрезентативная группа женщин с лейомиомой матки. Их распределение по возрасту (в среднем 47 лет) соответствовало встречаемости симптомного заболевания у населения. На основании данных анамнеза и клинического обследования больные были классифицированы по темпам роста, количеству, локализации и размерам новообразований матки, а также сопутствующей патологии.
При анализе результатов выявлено, что быстрый темп роста миомы коррелирует с низкой частотой встречаемости у больных генотипа Ш/Ш гена ММР-1. Количество миоматозных узлов также было существенно меньше у носителей генотипа Ш/Ш. Эта зависимость указывает на про-тективную роль менее активного аллеля Ш гена
Таблица 3
Частоты аллелей ММР-1 у больных с аденомиозом
Группы больных/генотипы ММП-1 1G/1G 1G/2G 2G/2G
Больные с аденомиозом 18,3 % (17/93) 58,1 % (54/93) 23,7 % (22/93)
Больные без выявленного аденомиоза 36,4 % (28/77) 42,9 % (33/77) 20,8 % (16/77)
Уровни достоверности различий р = 0,008 р = 0,048 р = 0,65
Примечание. Приведены данные обработки выборки из 170 больных лейомиомой матки.
Таблица 4
Частоты аллелей гена ММП-1 у больных с различным количеством узлов лейомиомы
Количество узлов миомы 1G/1G 1G/2G 2G/2G
1-2 узла 33,7 % (29/86 ) 47,7 % (41/86) 18,6 % (16/86)
3-4 узла 25,0 % (11/44 ) 52,3 % (23/44) 22,7 % (10/44)
5 и больше узлов 12,5 % (5/40) 57,5 % (23/40) 30,0 % (12/40)
Достоверность различий p = 0,01 p = 0,86 p = 0,14
ММП-1, что подтверждает специфическую функцию ММП-1 в модификации межклеточного мат-рикса в зонах опухолевого роста. Можно предположить, что гиперактивный аллель 2G, напротив, способствует росту лейомиомы и увеличению количества узлов. Исследования [6] показали, что локальная экспрессия антигена MMP1 отмечается при лейомиоме в 90 % случаев. Inagaki N et al. (2003) выявили повышенный уровень активности MMP-1 и некоторых ростовых и провоспалитель-ных цитокинов при лейомиоме и аденомиозе [10]. Эти данные предполагают сочетанное действие различных ростовых факторов в усилении колла-генолиза и ремоделинге ткани миомы, что должно вести к интенсивной пролиферации клеток опухоли, соединительнотканных клеточных элементов и, соответственно, усилению темпов роста лейомиомы. В ряде работ показан повышенный уровень транскрипции MMP-1 при 2G-варианте промотора [21]. Следовательно, полученные нами результаты согласуются с общепринятыми воззрениями на биологию опухолевого роста in vivo.
Роль отдельных генных вариантов в патогенезе эндометриоза была впервые установлена отечественными исследователями несколько лет назад [2]. В частности, авторами показана ассоциация между генетически обусловленным дефицитом продукции энзимов детоксикации («нуль-аллель» GSTM и др.) и повышенным риском развития аденомиоза. Дальнейшее совершенствование генетического прогноза подобных мультигенных заболеваний возможно на путях поиска их ассоциаций с другими генными вариантами.
В настоящей работе нами показано, что у больных с аденомиозом снижена частота встречаемости генотипа 1G/1G гена ММР-1. Можно предположить, что больные гомозиготные по данному генотипу составляют группу сниженного риска по развитию этого осложнения. Напротив, больные-носители гиперактивного аллеля 2G (гомо- и гетерозиготы) попадают в группу повышенного риска и нуждаются в более тщательном мониторинге. Действительно, в недавнем исследовании, проведенном в Китае [19], было установлено, что у женщин, гомозиготных по аллелю 2G гена ММР-1, чаще встречается аденомиоз, чем у остальных пациенток, что подтверждает существенную роль аллеля 2G гена ММР-1 при данной патологии. Можно допустить, что при наличии у больных аллеля 2G наблюдается более активная продукция проэнзима матриксной металлопроте-иназы-1, что приводит к активации коллагеноли-за и облегченной миграции клеток эндометрия в зоны эктопического роста. Ramon et al. показали, что для женщин с эндометриозом характерен вы-
сокий уровень экспрессии мРНК MMP в ткани эндометрия [18].
Кроме того, важна роль неоангиогенеза в патогенезе как миомы, так и эндометриоза [5]. Мат-риксные металлопротеиназы участвуют в процессах деградации матрикса при росте тканей, тем самым формируя пространство для прорастания в межклеточном матриксе новых капилляров, которые обеспечивают питание новообразований. Исходя из этого, одним из методов лечения аденомиоза является использование ингибиторов ан-гиогенеза и матриксных металлопротеиназ [15].
Заключение
Динамика роста лейомиомы матки и развитие аденомиоза могут быть ассоциированы с гиперактивностью гена ММР-1 и перестройками межклеточного матрикса. Судя по известной нам литературе, этот факт обнаружен впервые и, тем самым, обнаружена связь между генным полиморфизмом в системе матриксных металлопротеиназ и развитием доброкачественных новообразований. Этот физиологический механизм следует учитывать в изучении патогенеза и выбора лечения этих состояний. Следовательно, больные, у которых выявлен генотип 1G/1G гена ММР-1, составляют группу пониженного риска по развитию симптом-ной миомы матки (быстрый темп роста опухоли, множественное узлообразование, большие размеры опухоли), а также сочетанию миомы с адено-миозом. Полученные результаты способствуют индивидуальному прогнозированию развития миомы с целью использования консервативных и малоинвазивных методов терапии (эмболизация или лапароскопическая перевязка маточных артерий) до клинического проявления заболевания.
Литература
1. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в пре-диктивную медицину). СПб., 2000.
2. Иващенко Т.Е., Швед Н.И., Крамарева Н.А. и др. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты деток-сикации фазы I и II у больных с эндометриозом // Генетика
- 2003. - Vol. 39. - № 4. - P. 525-529.
3. СавицкийГ.А., СавицкийА.Г. Миома матки - проблемы патогенеза и патогенетической терапии. СПб - Элби, 2000, 236 с.
4. Чухловин А.Б., Забелина Т.С., Зубаровская Л.С. и др. Связь промоторного полиморфизма гена коллагеназы-1 с развитием острой реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Мед.Иммунол - 2003 - т. 5., № 1-2, с. 101-106.
5. Becker C.M., Bartley J., Mechsner S, Ebert A.D. Angiogenesis and Endometriose // Zentralbl. Gynakol. - 2004. - Vol. 126.
- N 4. - P. 252-258.
6. Bodner-Adler B., Bodner K., Kimberger O. et al. Expression of matrix metalloproteinases in patients with uterine smooth muscle tumors: an immunohistochemical analysis of MMP-1 and MMP-2 protein expression in leiomyoma, uterine
оригинальные исследования
59
smooth muscle tumor of uncertain malignant potential, and leiomyosarcoma // Soc. Gynecol. Investig. - 2004. - Vol. 11.
- N 3 - P. 182-186.
7. Chegini N., Verala J., Luo X. et al. Gene expression profile of leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin-releasing hormone analogue therapy // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2003. - Vol. 10. - N 3. - P. 161-171.
8. Ghilardi G., Biond., Caputo M. et al. A single nucleotide polymorphism in the MMP-3 promoter enhances breast cancer susceptibility // Cancer Res. - 2002. - Vol. 8 - P. 3820-3823.
9. Ding L, Xu J., Luo X., Chegini N.J. Gonadotropin releasing hormone and transforming growth factor beta activate mitogen-activated protein kinase/extracellularly regulated kinase and differentially regulate fibronectin, type I collagen, and plasminogen activator inhibitor-1 expression in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells // Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - N 11. - P. 5549-5557.
10. Inagaki N., Ung L., Otani T. et al. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. - Vol. 111. - N 2. - P. 197-203.
11. Jacques P., Kalmbach R, BagleyP. et al. The relationship between riboflavin and plasma total homocysteine in the Framingham offspring cohort is influenced by folate status and the C677T transition in the methylenetetrahydrofolate reductase gene // Nutritional Epidemiology. - 2001. - P. 283-288.
12. JohanssonN, AhonenM., Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in tumor invasion // Cell.Mol.Life Sci. - 2000. - Vol. 57. - P. 5-15.
13. Lane D.A., Grant P.G. Role of hemostatic gene polimorphism in venous and arterial thrombotic disease // Blood. - 2000.
- Vol. 95. - P. 1517-1532.
14. Leppert P.C., Baginski T., Prupas C. et al. Comparative ultrastructure of collagen fibrils in uterine leiomyomas and normal myometrium // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82. - P. 1182-1187.
15. Olive D.L., Lindheim S.R., Pritts E.A. New medical treatments for endometriosis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.
- 2004. - Vol. 18. - N 2. - P. 319-328.
16. Osteen K.G., Yeaman G.R., Bruner-Tran K.L. Matrix metalloproteinases and endometriosis // Semin. Reprod. Med.
- 2003. - Vol. 21. - N 2. - P. 155-164.
17. Pepper M.S. Role of the matrix metalloproteinase and plasminogen activator plasmin systems in angiogenesis // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol.- 2001. - Vol. 21. - P. 1104-1117.
18. Ramon L., Gilabert-Estelles J., Castello R. et al. mRNA analysis of several components of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems in endometriosis using a real-time quantitative RT-PCR assay // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - N 1. - P. 272-278.
19. Shan K., Ying W., Jian-Hui Z. et al. The function of the SNP in the MMP1 and MMP3 promoter in susceptibility to endometriosis in China // Mol. Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 11. - N 6. - P. 423-427.
20. Shaw R.W. Gonadotropin hormone-releasing hormone analogue treatment of fibroids // Baillier's Clinical. Obstetrics, Gynaecology. - 1998. - Vol. 12. - N 2. - P. 245-267.
21. Ye S., Dhillon S., Turner S.J. et al. Invasiveness of cutaneous melanoma is influenced by matrix metalloproteinase 1 gene polymorphism // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 12961298.
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF MMP-1, MMP-3, AND MTHFR GENETIC POLYMORPHISM FOR EVALUATION OF UTERINE LEIOMYOMA AND ADENOMYOSIS PROGRESSION
Morozova E.B., Chukhlovin A.B., Kulagina N.V., Totolian A.A.
■ Summary: Carriage of hyperactive alleles of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) gene is associated with enhanced growth of various neoplasias in humans. When studying the frequency of promoter variants of MMP -1 and -3 genes in 170 patients with uterine leiomyoma, significant associations were revealed between low incidence of MMP-1 1G/1G genotype, high growth rates of leiomyoma, multifocal growth and more common adenomyosis development, thus presuming a protective role of MMP-1/1G homozygosity in the development of symptomatic myoma and adenomyosis and growth-promoting effect of the 2G allele. Hence, the promoter genotype of MMP-1 may be considered as possible genetic marker to predict clinical course of the uterine leiomyoma.
■ Key words: gene polymorphism; matrix metalloproteinases; leiomyoma; adenomyosis
