CC BY
19Лекции и обзоры
Значение водородных дыхательных тестов при непереносимости углеводов в положениях Европейского консенсуса.
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк
Significance of hydrogen breath tests in carbohydrate intolerance in the European Consensus provisions
I.L. Kliaritskaia, V.V. Krivy, I.A. Iskova, T.A. Tsapyak
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь.
Ключевые слова: синдром избыточного бактериального роста, водородный дыхательный тест, консенсус
Резюме
Значение водородных дыхательных тестов при непереносимости углеводов в положениях Европейского консенсуса.
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк
В статье освещены основные положения Европейского консенсуса относительно применения водородных дыхательных тестов в гастроэнтерологической практике. Проведение дыхательных тестов с измерением концентрации водорода (Ж) и метана (Ш4) в выдыхаемом воздухе после нагрузочной пробы с углеводами широко используются в практической деятельности для диагностики нарушения всасывания простых углеводов с оценкой скорости ороцекального транзита, синдрома избыточного бактериального роста, мальдигестии.
Однако среди диагностических центров, проводящих данные исследования, по-прежнему отсутствует стандартизация показаний, требований к подготовке, методики проведения, доз используемых субстратов (глюкозы, лактулозы, фруктозы, сорбитола, сахарозы и инулина) и интерпретации получаемых результатов, что привело к необходимости уточнения принятых ранее положений клинических рекомендаций.
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». khra3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» Институт «Медицинская академия имени СИ. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: valeny-kryvy@mail.ru
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». Irinasimf@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Цапяк Татьяна Анатольевна, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: tsapyak69@mail.ru
Данные рекомендации для клинической практики были подготовлены при участии Европейской ассоциации гастроэнтерологов, эндоскопистов и диетологов, Европейского общества нейрогастроэнтерологии и моторики и Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии, включив в себя определение клинических показаний, оценки эффективности и интерпретацию результатов дыхательных тестов с определением метана и водорода у взрослых и детей. Баланс между научными данными и клиническим опытом определялся Дельфийским консенсусом, в котором приняли участие 44 эксперта из 18 европейских стран. На основе литературного обзора было сформулировано 88 утверждений и рекомендаций, 82 из которых прошли согласование большинством экспертов.
В рекомендации включены новые представления о роли оценки симптомов в диагностике непереносимости углеводов (например, лактозы) с требованием проведения мониторинга жалоб пациентов в процессе проведения исследования для подтверждения непереносимости углеводов. Был проведен тщательный анализ основных субстратов, используемых в методиках, и утверждены оптимальные дозы для лактулозы, глюкозы, лактозы и фруктозы. Определены мультифактор-ные причины, влияющие на интерпретацию результатов H2-CH4-дыхательных тестов при оценке времени ороцекального транзита и диагностике синдрома избыточного бактериального роста и предложены подходы для нивелирования этих проблем.
Ключевые слова: синдром избыточного бактериального роста, водородный дыхательный тест, консенсус
Abstract
Significance of hydrogen breath tests in carbohydrate intolerance in the European Consensus provisions
I.L. Kliaritskaia, V.V. Krivy, I.A. Iskova, T.A. Tsapyak
The main provisions of the European Council regarding the use of hydrogen breath tests in gastroenterological practice are highlighted in the article. Carrying out preventive tests with the measurement of the concentration of vessels (H2) and methane (CH4) in the exhaled sea after a load test with carbohydrates is widely used in practice to diagnose malabsorption with an estimated rate of orocecal transit, bacterial overgrowth syndrome, and maldigestion.
However, among the diagnostic centers conducting these studies, there is still no standardization, necessary verification, methodology, dosage of consumption (glucose, lactulose, fructose, sorbitol, sucrose and inulin) and frequently occurring results, a previously discovered phenomenon.
These guidelines for clinical practice have been developed with the participation of the European Association of Gastroenterologists, Endoscopists and Dietitians, the European Society of Neurogastroenterology and Motility and the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Dietology, including the definition of clinical indications, evaluation of efficacy and interpretation of the results of breath tests with the determination of methane and hydrogen in adults and children. The balance between scientific data and clinical experience was determined by the Delphi Consensus, which was attended by 44 experts from 18 European countries. Based on the literature review, 88 statements and recommendations were formulated, 82 of which were agreed by the majority of experts.
The recommendations include new insights into the frequency of symptoms in diagnosing disease intolerance (eg, lactose). A thorough review was made of the main substrates recommended in the procedures and the periodic optimal doses of lactulose, glucose, lactose, and fructose. Certain multifactorial reasons influencing the interpretation of the results of H2-CH4 breath tests in assessing the time of orocecal transit and diagnosing bacterial overgrowth syndrome and proposed approaches to leveling problems.
Keywords: bacterial overgrowth syndrome, hydrogen breath test, consensus
Дыхательные тесты (ДТ) являются неинвазивным, относительно простым в выполнении и безопасным диагностическим методом, используемым как в терапевтической, так и в педиатрической практике в дифференциальной диагностике при наличии жалоб на абдоминальную боль, метео-
ризм и диарею и подозрении на мальабсорбцию и непереносимость углеводов.
Их применение в диагностике синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), оценки времени оро-цекального транзита (ОЦТ) и мальабсорбции углеводов основано на регистрации быстрого прироста концентрации водорода (Н2) и метана (СН4) в выдыхаемом воздухе, образующихся в организме человека исключительно в результате анаэробной ферментации эндогенных и экзогенных углеводов кишечной микрофлорой, после приема тестового завтрака с углеводной нагрузкой [1, 2]. Водород является основным показателем, оцениваемым при ДТ, однако в 20% случаев под воздействием метано-генной флоры, сульфатов пищи, закислении рН толстой кишки его продукция может значительно снижаться, приводя к ложноотрицательным результатам исследования из-за «низкой продукции Н2» или «отсутствия экскреции Н2», что требует, особенно при наличии у пациентов жалоб на запоры, дополнительного определения концентрации СН4. К тому же, несмотря на серию публикаций национальных рекомендаций по методологии ДТ, по прежнему отсутствует единый стандарт их проведения и оценки результатов, используются разные дозы углеводов, продолжительности исследования и интервалы отбора проб выдыхаемого воздуха, референтных значений, что ведет к противоположным выводам в отношении одного и того же исследования и снижению клинической ценности методики. Сохраняются вопросы интерпретации результатов ДТ у пациентов с гастроэнтерологическими жалобами при диагностике мальабсорбции углеводов [3, 4, 5]. В частности из-за некорректного использования терминов «мальабсорбция лактозы» и «непереносимость лактозы» у пациентов с мальабсорбцией лактозы без подтвержденной связи возникновения жалоб с приемом углеводов, применение их в высоких дозах (например, 40-50 г лактозы), редкого использования опросников в оценке жалоб, характерных для непереносимости углеводов, появляющихся в ходе исследования [6].
Детальный обзор данных вопросов и предложения по их решению был представлен в очередных Европейских клинических рекомендациях по проведению и оценке дыхательных тестов с определением водорода и метана.
Общие рекомендации коснулись подготовки тестового завтрака и подготовки растворов углеводов для тестового завтрака. Отмечены проблемы полного растворения углеводов в воде комнатной температуры и предложено применение готовых суспензий для их последующего разведения в воде непосредственно перед проведением исследования. Из-за потенциального влияния на моторику ЖКТ, не рекомендовано для облегчения процесса растворения использование теплого чая или замены пробного завтрака, продуктами, содержащими исследуемые углеводы (например, молоком) [1].
Отмечается значительное влияние на точность
и воспроизводимость результатов ДТ соблюдение требований подготовки пациентов и следование инструкциям по проведению ДТ, включая сбор проб выдыхаемого воздуха, длительность хранения образцов при отсроченном анализе, воспроизводимость и точность анализаторов, включая используемые алгоритмы измерения или расчета концентрации Н2 или СН4 [1, 3].
Для сбора и измерения проб выдыхаемого воздуха рекомендуется использование исключительно сертифицированных медицинских изделий, с соблюдением инструкций производителя, использование устройств для отбора проб в конце выдоха, минимизирующих влияние на результаты воздуха «мертвого пространства» бронхов. В педиатрической практике для этой цели рекомендуется использовать лицевую маску с Т-образным клапаном, назальные зонды или другие аналогичные инструменты. Отмечается, что в некоторых анализаторах, благодаря определению концентрации углекислого газа (С02) или кислорода (02), возможна автоматическая коррекция негативного влияния данного фактора. Отмечается, что при удаленном анализе проб выдыхаемого воздуха, время транспортировки образцов при комнатной температуре ограничено 6 часами с момента их получения. Более длительное хранение проб, вследствие диффузии водорода из мешков для забора воздуха допускается только при температуре -20 °С [3, 7].
Проведение ДТ рекомендуется утром, натощак (последний прием пищи не позднее, чем за 8 часов до исследования, с сокращением интервала до 4-6 часов у детей до года), после санации ротовой полости (ополаскивание водой, 1% раствором хлор-гексидина или, у детей, протиранием влажными салфетками), с исключением минимум за два часа до или во время теста курения и физической нагрузки, приводящих к снижению концентрации Н2 в выдыхаемом воздухе. В связи с аналогичным влиянием на продукцию Н2, за сутки до исследования также отменяется прием пробиотиков, слабительных, антидиарейных и спазмолитических средств. При невозможности отмены слабительных, препараты, содержащие углеводы (лактулоза, лактитол) или ферментируемые пищевые волокна (инжирный сироп, отруби), предлагается заменять лекарственными средствами группы полиэтиленгликоля. В тоже время использование слабительных средств, в том числе этой группы, для подготовки толстого кишечника к колоноскопии и иригоскопии, увеличивает временной интервал перед исследованием до 2-х недель, а длительный эффект антибактериальной терапии на микробиоту кишечника, требует перед проведением исследования, минимум, 4-х недельного перерыва с момента последнего приема препарата [1].
Напротив, к высокой продукции Н2 натощак может приводить прием накануне вечером пищи богатой клетчаткой, распространенный дивертику-лез тонкой кишки или снижение функциональной
активности ЖКТ, ведущие к повышению фонового активности микробиоты кишечника. В педиатрической практике базальный уровень Н2 >15 ррт, сохраняющийся даже после полоскания ротовой полости, рассматривается препятствием для дальнейшего проведения теста на СИБР. Отмечена высокая эффективность в коррекции этой ситуации диеты с низким содержанием клетчатки или ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов (FODMAP), за 24 часа при нормальном стуле, и исключения продуктов, усиливающих газообразование, за 48 часов до начала исследования у пациентов с запорами [8]. Данная рекомендация обусловлена комплексом причин, приводящих к развитию неполной адсорбции углеводов в тонком кишечнике, вследствие особенностей различных сахарспецифичных транспортных систем. Для некоторых моносахаридов (фруктозы) или сахарных спиртов (сорбит или ксилит), абсорбция слизистой оболочкой (СО) тонкой кишки путем облегченной диффузии, не зависящей от градиента натрия, ограничена транспортной системой, поэтому избыточное, нефизиологическое поступление углеводов приводит к их неполному всасыванию даже у здоровых людей. Для более сложных углеводов, таких как лактоза или трегалоза, нарушение всасывания может развиваться при снижении активности или отсутствии специфических пищеварительных ферментов (лактазы или трегалазы), расщепляющих их до моносахаридов [1, 9].
Необходимо отметить, что обширный перечень плохо усваиваемых углеводов FODMAP, составлен в первую очередь на основании их химических свойств, без учета биологических эффектов, и не включает частично неусваиваемые углеводы с длинной цепью, например крахмалы и пищевые волокна, которые в неизмененном виде проходят через пищеварительный тракт [8, 9].
Общим заключительным этапом метаболизма всех углеводов, полностью не всосавшихся в тонкой кишке, является их активное ферментирование путем брожения бактериальной флоры толстой кишки с образованием короткоцепочечных жирных кислот и газов, повышающих осмотическое давление, сопровождающееся активной секрецией воды и натрия в просвет кишечника, клинически манифестирующееся диареей. В дополнение усиленная продукция С02, Н2 и СН4, сопровождающаяся растяжением стенок толстой кишки, ведет к появлению ощущения вздутия живота, боли и метеоризма. Появление и выраженность этих симптомов обуславливается сочетанием множества факторов, включая объём углеводов, сахаролитическую активность бактерий толстой кишки, структурные и функциональные особенности желудочно-кишечного тракта, а также физиологические особенности пациента, определяющие чувствительность рецепторов кишечника к химическим и механическим раздражителям [10].
В консенсусе были четко определены и разграни-
чены состояния, возникающие на фоне мальабсорб-ции углеводов:
Врожденная мальабсорбция лактозы крайне редко встречающаяся генетически обусловленная алакта-зия, проявляющаяся выраженной клинической картиной (некупируемой осмотической диареей с развитием метаболического ацидоза, обезвоживанием и потери массы тела) в первые дни жизни, требующая соблюдения строгой безлактозной диеты.
Дефицит лактазы в ранний период развития возникающий в следствии её относительной недостаточности у недоношенных новорожденных со сроком гестации менее 34 недель.
Первичная мальабсорбция лактозы (обусловленная снижением с возрастом активности лактазы) обычно, в зависимости от географического происхождения, этнической принадлежности и точечного полиморфизма С/Т 13910, проявляющаяся с трех лет у более чем половины населения.
Вторичная лактазная недостаточность возникающая в любом возрасте вследствие повреждения СО тонкой кишки на фоне инфекционных энтеритов (например, ротавирусного, особенно в раннем детском возрасте), энтеропатий (например, глюте-новой болезни, лямблиоза и болезни Крона) или тяжелой дистрофии вследствие недоедания и, таким образом, являющаяся преходящим состоянием, обусловленным основным заболеванием [1].
Указано, что термины «дефицит лактазы», «ма-льабсорбция лактозы» и «непереносимость лактозы» описывают разные аспекты патогенетического процесса от мальдигестии до мальабсорбции и непереносимости углеводов, которые диагностируются разными методами, имеют необходимость использования разных терапевтических подходов.
Собственно, «дефицит лактазы», характеризующийся отсутствием дисахаридазной активности фермента лактазы в СО тонкой кишки, ответственной за расщепление лактозы, диагностируется путем прямой оценки активности ферментов в био-птатах СО и, косвенно, при генетическом тестировании или измерении концентрации глюкозы в сыворотке крови после приема лактозы. Он может быть первичным или вторичным, обусловленным другим заболеванием тонкой кишки и, при приеме определенного количества лактозы, может приводить к её мальабсорбции [1].
Поступление лактозы в толстый кишечник, вследствие её неполного всасывания в тонком кишечнике без клинических проявлений определено как «мальабсорбция лактозы», которая только при появлении характерных жалоб со стороны ЖКТ, связанных с приемом тестового завтрака, расценивается как «непереносимость лактозы». Подчеркивается, что выявленная мальабсорбция и непереносимости лактозы требует соблюдения диетических рекомендаций только при установленной взаимосвязи приема углевода и появлении жалоб, которые могут быть обусловлены и другими полностью неабсорбируемыми углеводами метабо-
лизируемыми микробиомом толстой кишки [2, 3].
Для обозначения неполного всасывания сложных (олиго-, ди-, моносахаридов, полиолов и полисахаридов, пищевых волокон и крахмалов) углеводов в тонком кишечнике был предложен термин «мальабсорбция углеводов», который по аналогии с непереносимостью лактозы, при появлении жалоб после приема в пищу частично или полностью не ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов (фруктозы, лактулозы, инулина, ксилита и сорбита) и пищевых волокон, характеризуется термином «непереносимость углеводов». Несмотря на общие механизмы развития проявлений непереносимости при мальабсорбции дисахаридов и других углеводов, включая FODMAP, крахмал и некрахмальные полисахариды, пока остаются спорными данные об эффективности использования в рутинной клинической практике Н2ДТ с представителями FODMAP сорбитом или лактулозой [8, 11].
В перечень показаний для проведения ДТ с углеводами включены интермиттирующая диарея, абдоминальная боль, метеоризм, тошнота у пациентов без «симптомов тревоги» и признаков органической патологии, исключенной в соответствии с общепринятыми клиническими стандартами до проведения ДТ, когда непереносимость углеводов рассматривается как наиболее вероятная причина жалоб пациента.
Исторически Н2ДТ впервые стали использовать в клинической практике для диагностики мальаб-сорбции углеводов, в частности лактозы, где они продемонстрировали достаточную чувствительность и специфичность как в постановке диагноза, так и в последующем контроле соблюдения терапевтических рекомендаций. Первоначально, для повышения чувствительности методики, зачастую использовались высокие дозы углеводов, значительно превышающие их содержание в привычном пищевом рационе, так как 40-50 г лактозы эквивалентно примерно 1000 мл свежего молока. Это потребовало в дальнейшем подбора меньшего объёма дисахаридов, при приеме которых микрофлорой толстой кишки синтезировалось достаточное для последующего детекции в выдыхаемом воздухе количество Н2, вызывавшее у подавляющего большинства пациентов с клинически значимой их непереносимостью жалобы, одновременно не превышавшего физиологическую абсорбционную способность кишечника и бессимптомно переносившегося у здоровых добровольцев. По результатам проведенных клинических исследований, продемонстрировавших высокую эффективность диетических рекомендаций среди пациентов с подтвержденной мальабсорбцией после приема 25 г лактозы, в сравнении с 50 г, для диагностики мальабсорбции лактозы в терапевтической практике рекомендуемый объём лактозы составил 25-50 г, а для верификации её непереносимости - 25 г. Аналогично для диагностики мальабсорбции и непереносимости фруктозы в терапевтической практике рекомендовано ис-
пользовать 20-25 г фруктозы [1, 9].
В качестве критерия положительного ДТ маль-дигестии или мальабсорбции, обладающего 100% специфичностью и 60% чувствительностью, в консенсусе предложено использовать по крайней мере однократное повышение от исходного уровня за время исследования концентрации Н2 на >20 ррт. Более низкое пороговое значение, с повышением Н2 на >10 ррт, предлагается в качестве критерия мальдигестии или мальабсорбции, только при одновременной визуализации другим методом поступления субстрата в толстую кишку, поскольку, несмотря на достаточно высокую чувствительность (70%), данный критерий обладает более низкой специфичностью (92%) [1].
Общая продолжительность Н2ДТ, согласно консенсусу, должна составлять 3-5 часов, с возможностью досрочного прекращения исследования при получении положительного результата до истечения 3-х часового периода. Стандартно интервалы между забором проб выдыхаемого воздуха должны составлять 30 минут. Увеличение их до 60 мин допускается только при диагностике мальабсорбции, в то время как исключение дисахаридазной непереносимости, оценка связи симптомов и изменения продукции Н2, требует более коротких, 10-15 минутных интервалов, с параллельной оценкой динамики выраженности абдоминальных жалоб по стандартизированным опросникам [12].
Ключевым ограничением тестов, определяющих генетическую предрасположенность к мальабсорб-ции углеводов (лактазы), дефицит ферментов, необходимых для ферментации углеводов (исследование биоптата СО при гиполактазии двенадцатиперстной кишки) или специфические биомаркеры (гаксилозы) является то, что мальабсорбция сама по себе не является ни патологическим состоянием, ни значимым отклонением у здоровых людей и приобретает клиническое значение только при подтверждении ассоциации с абдоминальными симптомами (признаком непереносимость углеводов), возможном исключительно при проведении Н2ДТ [1].
Однако, как и любое исследование, Н2ДТ подвержены влиянию ряда факторов, снижающих их точность.
Ложноположительные Н2ДТ часто характеризуются быстрым увеличением концентрации Н2 в выдыхаемом воздухе, что может возникать вследствие недостаточной санации ротовой полости, СИБР или ускорения времени ороцекального транзита (ОЦТ). Наоборот, ложноотрицательные результаты Н2ДТ, наблюдаемые у каждого десятого пациента, могут обуславливаться низкой активностью Н2-продуцирующей микробиотой толстой кишки, резким снижением времени ОЦТ, когда субстрат попадает в толстую кишку уже после завершения исследования или при исходно повышенной продукции Н2 до приема реактива [13].
Предложены подходы по усовершенствованию
протокола Н2ДТ, которые способные повысить эффективность исследования. Часть из перечисленных выше ограничений нивелируется при сочетании Н2ДТ с параллельной оценкой времени ОЦТ, например, на сцинтиграфии, повышая чувствительность теста с использованием низкого порогового значения прироста концентрации Н2, гарантируя отсутствие потенциальных ложноположительных и ложноотрицательных результатов, связанных с СИБР и/или нарушениями моторики ЖКТ. К сожалению, такой подход повышает стоимость обследования, увеличивает радиологическую нагрузку на пациента и ограничивает возможность проведения тестов в амбулаторной практике [13].
Для повышения чувствительности Н2ДТ у пациентов с низкой продукцией Н2 активно внедряется дополнительная оценка продукции СН4 (с пороговым значением повышения концентрации СН4 на >10 ррт от исходного уровня). Однако, в отличие от диагностики СИБР, преимущества его использования, особенно в педиатрической практике, в том числе в комбинации с оценкой С02 с целью мониторинга адекватности сбора проб выдыхаемого воздуха, остаются спорными. К тому же, определение дополнительных газов анализатором усложняет его конструкцию, увеличивает стоимость калибровки и проведения исследования [3].
Также предложен диагностический алгоритм, допускающий у пациентов с высокой анамнестической вероятностью присутствия мальабсорбции углеводов, для постановки диагноза регистрацию типичных абдоминальных симптомов через 30-90 минут после приема тестового завтрака, без необходимости проведения Н2ДТ. В противоположность этой ситуации, при низкой вероятности наличия мальабсорбции, проведение Н2ДТ помогает дифференцировать симптомы, вызванные ферментацией углеводов, от других этиологических факторов. Поэтому регистрация симптомов, проявляющихся после приема углеводов как в терапевтической, так и в педиатрической практике, является неотъемлемой частью ДТ с углеводной нагрузкой, являясь важным диагностическим критерием непереносимости углеводов и является основным условием для дальнейших терапевтических рекомендаций, направленных на купирование имеющихся жалоб [14, 15].
Противоречивость результатов ранних исследований эффективности терапии у таких пациентов с жалобами, которые, как считалось, были ассоциированы с приемом углеводов, возможно обусловлена включением в них пациентов с подтвержденной мальабсорбцией углеводов, а не задокументированной непереносимостью, поскольку только появление симптомов во время лактозного ДТ может рассматриваться как предиктор ответа на диетические рекомендации, а клинически не манифестирующаяся мальабсорбция как таковая не является фактором, определяющим ответ на терапию [15, 16].
Чтобы свести к минимуму диагностическую погрешность, стандартизировать оценку вызываемых
приемом углеводов симптомов и добиться сопоставимости результатов различных центров, как у детей, так и у взрослых были разработаны специализированные опросники. В терапевтической практике они доступны в виде приложения для смартфона Carboception GmbH (https://play. google. com/store/apps/details?id=com.carboception.app. prd&hl=de&gl=US&pli=1). В педиатрии опросник составлен на доступном для понимания ребенком уровне, однако требует адаптивного перевода вопросов с учетом региональных особенностей стран, где он будет применяться. Такой опыт оценки жалоб, с одной стороны, продемонстрировал возникновение симптомов далеко не у всех лиц с ма-льабсорбцией углеводов. С другой стороны, во всех возрастных группах отмечалось появление характерных для мальабсорбции жалоб без каких-либо её признаков [1, 16].
Данное наблюдение может свидетельствовать о значительной роли висцеральной гиперчувствительности, на фоне изолированной мальабсорбции углеводов, в возникновении жалоб после приема углеводов, что отражено в наблюдении у пациентов с СРК, когда, в сравнении со здоровыми добровольцами, при сопоставимой распространенность ма-льабсорбции лактозы, среди них чаще диагностировалась непереносимость лактозы, протекающая с более выраженной симптоматикой.
Жалобы, сходные с проявлениями непереносимости углеводов, могут вызывать другие патогенетические механизмы, обусловленные, например, непереносимостью глютена без целиакии или повышенной чувствительностью к злаковым, что требует их взвешенной интерпретации, поскольку возникшие симптомы во время ДТ не позволяют отличить первичную мальабсорбцию и непереносимость углеводов от вторичной [17].
Сочетание углеводного ДТ с оценкой симптомов позволяет определить четыре различных состояния после углеводной нагрузки: (1) мальдигестия или мальабсорбция с клиническими проявлениями, (2) изолированная мальдигестия или мальабсорбция, (3) изолированные клинические проявления и (4) отсутствие каких-либо изменений.
На примере неабсорбируемого дисахарида лакту-лозы была продемонстрирована дозозависимость возникающей диареи. Хотя метаболизм неабсор-бируемых углеводов бактериальный микробиотой толстой кишки сопровождается эффективной абсорбцией продуктов ферментации, компенсаторные возможности данного механизма по мере увеличения количества углеводов, поступающих в толстую кишку, резко снижаются. Короткоцепочечные жирные кислоты, являющиеся продуктами бактериального метаболизма углеводов, значительно увеличивают время транзита по толстой кишке, особенно в левом фланге, и, таким образом, обеспечивают более длительный контакт между субстратом и бактериальной флорой. Несмотря на то, что толстая кишка способна эффективно абсорбиро-
вать кишечные газы, с ростом их продукции эффективность этого механизма снижается, параллельно появляется растяжение газом кишечника, приводя к появлению жалоб на вздутие живота или боль [1].
В исследованиях большинство людей с мальаб-сорбцией лактозы переносят не менее 12 г лактозы, дополнительное повышение её количества обычно увеличивает частоту развития абдоминальных жалоб, хотя в педиатрической практике данная корреляция не столь выражена. В двойном слепом исследовании, проведенном в Китае среди лиц с первичным дефицитом лактазы, с повышением дозы лактозы отмечалось постепенное увеличение продукции газов, как у здоровых добровольцев, так и у больных СРК с диареей. Так прием 10 г лактозы редко вызывал абдоминальные симптомы у здоровых людей, после приема 20 г лактозы они появлялись уже у 22% пациентов, достигая 73% уровня после приема 40 г лактозы. Отмечена лучшая переносимость лактозы, содержащейся в молоке, чем в водных растворах и при сочетанном приеме молока с другой пищей, когда даже в присутствии мальаб-сорбции лактозы бессимптомно переносилось до 18 г углеводов [1, 17].
В консенсусе системно не оценивалось минимальное, не вызывающее жалоб количество фруктозы, однако отмечено, что дозы ниже 25 г фруктозы по данным клинических исследований не вызывали абдоминальных проявлений ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с мальабсорбцией фруктозы.
Указывается, что абдоминальные жалобы при проведении ДТ после приема углеводов могут возникать у пациентов и без объективных признаков мальабсорбции. Данная ситуация может обуславливаться ложноотрицательным результатом теста на мальабсорбцию или другими, не связанными с ма-льабсорбцией, механизмами, такими как плацебо-эффект (ожидание пациентом появления симптомов), висцеральной гиперчувствительностью к растяжению желудочно-кишечного тракта пробным завтраком (наличием функциональной диспепсии или СРК), пищевой аллергией (особенно если симптомы возникают после употребления цельного молока или другой пищи).
Жалобы, ассоциирующиеся с непереносимостью лактозы (диарея, вздутие, боль в животе, метеоризм, тошнота и рвота), возникают в разное время после приема углеводов и имеют разную продолжительность. У пациентов с непереносимостью лактозы такие симптомы, как боль, вздутие живота и метеоризм, могут возникать в течение первых четырех часов после приема тестового завтрака и предшествовать диарее. Однако симптомы могут сохраняться продолжительное время, а диарея может возникнуть уже после того, как пациент закончил исследование, покинул клинику и вернулся к своей обычной повседневной жизни [1].
Типичные симптомы, возникающие в результате мальабсорбции углеводов, обычно объясняются по-
следствиями попадания углеводов в толстую кишку и их ферментации кишечными бактериями. Однако существует более сложное взаимодействие между продуктами бактериального углеводного обмена и различными отделами ЖКТ человека, что приводит к индивидуальным различиям в развитии симптоматики. В частности, некоторые симптомы возникают после углеводной нагрузки до того, как содержимое кишечника достигнет толстой кишки, что возможно обуславливается растяжением жидким болюсом тонкой кишки или быстрым увеличением содержания газа в просвете толстой кишки [18].
При появлении жалоб в течение нескольких минут (< 10 мин) после приема исследуемого углевода, вероятно наличие функциональной диспепсии, клинически манифестирующейся вследствие нарушения аккомодации желудка, а не углеводной непереносимости. Возможность СИБР также следует учитывать у субъектов с ранними симптомами [1].
Отдельно в консенсусе освещены вопросы проявления мальабсорбции и непереносимости лактозы в педиатрической практике. У детей, как и у взрослых, количество лактозы, проявляющееся симптомами её непереносимости, сильно варьируется у отдельных пациентов, завися не только от выраженности ферментной недостаточности и её количества, но и других компонентов лактозосодержащих продуктов, чувствительности к химическим и механическим раздражителям, особенностей моторики кишечника и состава микробиоты. При появлении симптомов в первые 60 мин после приема исследуемого углевода, также рекомендуется исключить функциональную диспепсию, сопровождающуюся висцеральной чувствительностью в сочетании с комплексом психосоматических факторов. Особенно в раннем детском возрасте, требуется проводить дифференциальную диагностику клинических проявлений, вызванных лактозой и белками молока, поскольку в этом случае симптоматика, развивающаяся после употребления молока, как правило не опосредована ^Е [1].
Постановка диагноза непереносимости лактозы, как и в терапевтической практике, возможна только при подтвержденной взаимосвязи развития жалоб и приема лактозы. Отмечается, что в раннем детском возрасте оценка симптомов затрудняется ограниченностью вербального общения и интерпретацией жалоб детей своими родителями. В связи с этим рекомендуется, на примере недавно опубликованного педиатрического опросника переносимости углеводов (pCPQ), использовать вопросы максимально понятные детям, с использованием оценочных шкал типа Лайкерта. Подчеркивается необходимость учета отсутствия у детей четкой корреляционной связи между проявлениями лак-тозной недостаточности и активностью лактазы. Приведен пример оценки эффективности опросника в австрийском исследовании у детей и подростков с жалобами на персистирующую неорганическую абдоминальную боль, при проведении фрук-
тозного или лактозного Н2ДТ, показавшей более частое возникновение жалоб после приема лактозы у детей без нарушения метаболизма углеводов, чем с мальабсорбцией (46% против 32%), с диаметрально противоположным результатом на фоне приема фруктозы (37% против 44%). У 21% всех обследованных детей после приема лактозы возникали жалобы, несмотря на отсутствие мальабсорбции, и, наоборот, 18% детей с мальабсорбцией не имели каких-либо проявлений в течение 3-часового периода наблюдения [19].
Учитывая эти данные, у детей рекомендуется оценивать вероятность наличия непереносимости лактозы при наличии в анамнезе связи между её приемом и возникновением симптомов, с помощью валидированного опросника, с последующим назначением в течение 2 недель безлактозной диеты. При исчезновении симптомов на фоне соблюдения диеты и их рецидиве при повторном введении молочных продуктов, для постановки диагноза допускается не прибегать к проведению Н2ДТ. При невыраженной клинической симптоматике или её слабой корреляции с приемом лактозы, Н2ДТ с оценкой жалоб в ходе исследования является наименее инвазивным и наиболее надежным исследованием в диагностики мальабсорбции и непереносимости лактозы [18].
Исследование у детей рекомендуют проводит в течение 2-3 часов утром натощак, увеличивая длительность процедуры до 4-6 часов при необходимости оценки взаимосвязи приема лактозы с развитием диареи. При базальном уровне продукции Н2 >15 ррт детей обычно просят прополоскать рот обычной водой, с повторной оценкой уровня базальной продукции Н2, при этом, для исключения влияния на результаты СИБР, исследование продолжают только при снижении исходного значения Н2 менее 15 ррт.
В педиатрической практике пока не достигнут консенсус в отношение доз углеводов, используемых для Н2ДТ. Рекомендуемые дозы лактозы колеблются от 0,5-2,0 г/кг до максимальных 25-50 г лактозы (соответствующих 500-1000 мл коровьего молока), растворяемых в воде до получения 10-20% водного раствора. Фруктоза и сорбит, которые недавно стали использоваться с диагностической целью у детей, не имеют на данный момент четких показаний и общепринятой методологии. Ключевым требованием для использования фруктозы остается исключение наследственной фруктоземии перед проведением ДТ для диагностики мальабсорбции или непереносимости фруктозы [1, 19].
Рекомендуемая доза фруктозы колеблется от 0,5-1,0 г/кг до 25-50 г, сорбит применяется в дозе от 0,2 г/кг до 5-10 г углеводов рекомендуется растворять исключительно в воде до получения 10% раствора, используемого для тестового завтрака из расчета 6 мл/кг (максимальным объемом 300 мл). Отмечается, что слабая корреляционная связь между характерными анамнестическими жалоба-
ми и нарушением всасывания фруктозы у детей не позволяет рекомендовать фруктозный Н2ДТ в рутинной клинической практике, хотя широкое внедрение опросников для диагностики непереносимости фруктозы в будущем может помочь в выявлении детей с максимальным ответом на диету с низким содержанием фруктозы. Другим потенциальным терапевтическим вариантом, требующим более подробного изучения в будущем, является использование пищевых добавок, содержащих D-ксилозоизомеразу, катализирующую превращение фруктозы в глюкозу, способную снижать концентрацию H2 в выдыхаемом воздухе и уменьшать выраженность тошноты и абдоминальной боли у взрослых пациентов с мальабсорбцией фруктозы во время ДТ. [1, 20].
Интервалы сбора образцов выдыхаемого воздуха обычно соответствуют принятым у взрослых пациентов, составляя 15-30 минут. Как правило, повышение концентрации H2 >20 ppm по сравнению с исходным уровнем спустя 60 минут является диагностическим признаком мальабсорбции. При базальном уровне H2 >10 ppm, Н2ДТ интерпретируется как положительный при двукратном увеличении концентрации H2 в трех последовательных пробах выдыхаемого воздуха, а ранний пик концентрации H2 в первые 30 мин свидетельствует о СИБР. Для непродуцентов H2 предложена оценка уровня CH4 с положительным пороговым значением концентрации >10 ppm.
Литература
1. Heinz F- Hammer, Mark R. Fox, Jutta Keller et al. European guideline on indications, performance, and clinical impact of hydrogen and methane breath tests in adult and pediatric patients: European Association for Gastroenterology, Endoscopy and Nutrition, European Society of Neurogastroenterology and Motility, and European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition consensus. United European Gastroenterol]. 2022 Feb; 10(1): 15-40.
2. Кляритская И.Л., Кривой В.В., Иськова ИА., Цапяк ТА. Актуальные вопросы проведения и оценки результатов водородных дыхательных тестов в положениях современных консенсусов. Крымский терапевтический журнал. 2019, №2, стр. 5-17.
3. Rezaie A., Buresi M, Lembo A. et al. Hydrogen and methane-based breath testing in gastrointestinal disorders: the North American Consensus. Am. J. Gastroenterol. 2017;112:775-784.
4. Gasbarrini A., Corazza G.R., Gasbarrini G. et al. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(Suppl 1):1-49.
5. Keller J., Franke A., Storr M. et al. Clinically relevant breath tests in gastroenterological diagnostics—recommendations of the German Society for Neurogastroenterology and Motility as well as the German Society for Digestive and Metabolic Diseases. Z Gastroenterol. 2005;43:1071-1090.
6. Hammer H.F., Hammer J., Fox M. Mistakes in the management of carbohydrate intolerance and how to avoid them. UEG Education. 2019;19:9-
7. Anania C, Pacifico L, Olivero G. et al. Breath tests in pediatrics. Clin Chim Acta. 2008;397:1-12.
8. Wilder-Smith C, Olesen S.S., Materna A., Drewes A.M. Predictors of response to a low-FODMAP diet in patients with functional gastrointestinal disorders and lactose or fructose intolerance. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:1094-106.
9. Misselwitz B., Butter M., Verbeke K., Fox M.R. Update on lactose malabsorption and intolerance:pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut. 2019;68:2080-2091.
10. Linlawan S., Patcharatrakul T., Somlaw N., Gonlachanvit S.. Effect of rice, wheat, and mung bean ingestion on intestinal gas production and postprandial gastrointestinal symptoms in non-constipation irritable bowel syndrome patients. Nutrients. 2019;11:2061.
11. Bellini M., Tonarelli S., Nagy A.G. et al Low FODMAP diet: evidence, doubts, and hopes. Nutrients. 2020;12:12.
12. Hammer J., Sonyi M., Engesser KM. et al. Carbohydrate-induced gastrointestinal symptoms: development and validation of a test-specific symptom questionnaire for an adult population, the adult Carbohydrate Perception Questionnaire. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32:171-177.
13. Zhao J., Zheng X., Chu H. et al. A study of the methodological and clinical validity^ of the combined lactulose hydrogen breath test with scintigraphic oro-cecal transit test for diagnosing small intestinal bacterial overgrowth in patients. Neuro GastroenterolMotil. 2014;26:794-802.
14. Di Costanzo M., Berni Canani R. Lactose intolerance: common misunderstandings. Ann Nutr Metab. 2018;73(Suppl4):30-37.
15. Hammer V., Hammer K, Memaran N. et al. Relationship between abdominal symptoms and fructose ingestion in children with chronic abdominal pain. Dig Dis Sci. 2018;63:1270-1279
16. Turco R., Salvatore S, Miele E. et al. Does a low FODMAPs diet reduce symptoms of functional abdominalpain disorders? A systematic review in adult and paediatricpopulation, on behalf of Italian Society of Pediatrics.
Ital J Pediatr. 2018;44:53.
17. Catassi C, Elli L., Bonaz B. et al. Diagnosis of non-celiac gluten sensitivity (NCGS): the Salerno experts' criteria. Nutrients. 2015;7:4966-
18. Major G., Pritchard S, Murray K et al. Colon hypersensitivity to distension, rather than excessive gas production, produces carbohydrate-related symptoms in individuals with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 20171152:124-33.
19. Hammer J., Memaran N., Huber W.D., Hammer K Development and validation of the paediatric Carbohydrate Perception Questionnaire pCPQ), an instrument for the assessment of ^ carbohydrate-induced gastrointestinal symptoms in the paediatric population. Neuro Gastroenterol Motil. 2020;32: e13934.
20. Komericki P., Akkilic-Materna M., Strimitzer T. et al. Oral xylose isomerase decreases breath hydrogen excretion and improves gastrointestinal symptoms in fructose malabsorption—a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36: 980-987.
