CC BY
14ЗНАЧЕНИЕ ЦИТОКИНОВ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (литературный обзор)
Гулчехра Талиповна Ташметова
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр фтизиатрии и пульмонологии МЗ РУз, г. Ташкент gtashmetovad@mail. ru
АННОТАЦИЯ
На сегодняшний день изучаются новые биомаркеры прогрессирования ХОБЛ и эмфиземы, но не определены, колеблются ли эти биомаркеры в зависимости от активности заболевания. Эти биомаркеры могут быть полезными в прогрессировании заболевания у нынешних и бывших курильщиков, иди с другими факторами риска у которых еще не проявляется ХОБЛ или эмфизема. Современные исследования в области ХОБЛ должны учитывать моменты связанные с цитокинами прогрессирования у разной категории больных.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, цитокины, факторы риска, прогрессирование.
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - это инвалидизирующая респираторная патология с высокой распространенностью и значительными экономическими и социальными издержками. Он характеризуется разными клиническими фенотипами с разными профилями риска. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), поражает более 500 миллионов человек во всем мире, вызывая значительную инвалидность, снижение качества жизни и социальное бремя, с расходами, превышающими 56 миллиардов евро в год в Европейском союзе (Decramer et al., 2012). Заболевание имеет пожизненную распространенность около 28%, и курение сигарет обычно считается основным фактором риска (Gershon et al., 2011). Согласно недавним прогнозам, к 2030 году ХОБЛ станет третьей причиной глобальной смертности.
Патогенез ХОБЛ до сих пор полностью не изучен (Ларссон, 2007; Йошида и Тудер, 2007) и включает ряд многомасштабных клеточных процессов, включая воспаление дыхательных путей, адаптацию и врожденный иммунитет к курению сигарет, ускоренное старение и нарушение регуляции механизмов восстановления клеток (Repapi, 2010 ; Pavord et al., 2012 ). Взаимодействие между окружающей средой и генов-кандидатов в развитии ХОБЛ также считается очень важным (Akinbami et al., 2012 ; Mizuno et al., 2017 ; Zhao et al., 2017).
АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРЫ
Клиническое лечение ХОБЛ включает постоянное использование ингаляционных кортикостероидов, которые помогают снизить смертность от ХОБЛ. Однако их эффективность ограничена ( Faner and Agusti, 2016), и у многих пациентов возникают обострения и плохой контроль симптомов (Brightling et al., 2012).
Фактически, клинические проявления ХОБЛ неоднородны, но представляют два основных клинических фенотипа, эмфизему и хронический бронхит, каждый из которых имеет множество подтипов, различных сопутствующих заболеваний и профилей риска (Martinez et al., 2012). Даже если нет терапевтической мишени, которая могла бы обратить вспять снижение функции легких с течением времени (Vestbo et al., 2013), более широкое признание маркеров, связанных с неблагоприятным риском (Partridge et al., 2006), и методов лечения, специально нацеленных на различные фенотипы специально уменьшают обострения и улучшают жизнь пациента (Castro et al., 2010; Holgate, 2012).
Дополнительная проблема заключается в том, что очень сложно провести раннее выявление и определение стадии ХОБЛ. Это связано с тем, что золотым стандартом клинической диагностики являются тесты на функцию легких (ФТЛ), которые недостаточно чувствительны для выявления какого-либо прогрессирования заболевания до того, как большая часть легкого окажется под угрозой (Cooper et al., 2017). Он также недостаточно чувствителен, чтобы обнаруживать разные подтипы и выяснять разные механизмы действий. В частности, при эмфиземе продолжающееся воспаление паренхимы легких в конечном итоге приводит к потере коллагена и эластина в альвеолах (Sharafkhaneh et al., 2008 ; Goldklang and Stockley, 2016 ). В результате этого устойчивого повреждения перегородки становятся все более податливыми и в конечном итоге механически разрушаются при нормальном дыхании. Это уменьшает зону, доступную для газообмена, вызывая прогрессирующую одышку. Кроме того, механическое повреждение, вызванное эмфиземой, может стимулировать механизмы восстановления тканей на клеточном уровне, что приводит к выработке коллагена I типа (Crosby and Waters, 2010). Фактически, альвеолярный фиброз наблюдается в эмфизематозных пространствах в виде утолщенных и жестких альвеол, что, скорее всего, способствует одышке (Yousem, 2006).
МЕТОДОЛОГИЯ
Когда сигнал курения активен, вдыхаемые частицы осаждаются и вызывают первоначальный быстрый рост TFNa, который привлекает неактивные макрофаги к месту осаждения, макрофаги дифференцируются по подтипам M1 или M2, которые соответственно регулируют выработку провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
Как ранее указывалось в Brown et al. (2011) , на участках с высоким уровнем провоспалительных цитокинов ткань повреждается сложной сетью взаимосвязанных факторов, называемых молекулярными паттернами, связанными с повреждениями (DAMPS) (Matzinger, 2002; Lotze et al., 2007). Поврежденная ткань (то есть с уменьшенным сроком службы ткани), в свою очередь, начинает секретировать TFG ß, чтобы привлечь фибробласты для заживления ран.
Количество коллагена и эластина в ткани, и их равновесие изменяется в зависимости от концентрации фибробластов, нейтрофилов, эластазы и ММП. Гибель клеток, вызванная DAMPS, а также количество коллагена и эластина, влияют на механические свойства ткани. Механическое повреждение во многом зависит от регуляции содержания коллагена, поскольку жесткость этой макромолекулы на два порядка превышает жесткость эластина. На деградацию коллагена сильно влияет TNFa через привлечение моноцитов и активацию макрофагов. Напротив, активации макрофагов в тип M2 способствует противовоспалительный цитокин IL10. Хотя IL10 ингибирует TNF-альфа и IL1, он также саморегулируется. Следовательно, противовоспалительный эффект IL10 ограничен по сравнению с сильными воспалительными эффектами TNFa и IL1(6;13). Тем не менее, наблюдается увеличение среднего количества коллагена. Этот результат может быть связан с механической обратной связью и механическим повреждением ткани, которое способствует секреции TGF-бета и придает дополнительный вес анаболизму коллагена. Прогрессирование эмфиземы связано с устойчивым воспалением, которое продолжается даже после прекращения курения (Willemse et al., 2005).
Главным фактором риска в патогенезе эмфиземы является вдыхание частиц, вследствии чего отмечается клеточная активность из-за устойчивого воспаления, которое приводит к устойчивому повреждению большей части ткани.
Выявление правильного фенотипа, особенно для подтипа эмфиземы, и прогнозирование риска серьезных обострений являются ключевыми элементами для обеспечения более эффективного лечения. Однако на возникновение и прогрессирование эмфиземы влияет сложное взаимодействие между иммунной системой и механическими свойствами биологической ткани. Первый вызывает хроническое воспаление и ремоделирование тканей. Последний влияет на эффективное сопротивление или соответствующую механическую реакцию легочной ткани на повторяющиеся циклы дыхания (19;20;23).
Эмфизема и легочный фиброз имеют разные физиологические эффекты. Эмфизема вызывает снижение эластической отдачи легких, тогда как фиброз легких приводит к увеличению эластической отдачи легких. Клинически обычно преобладает или эмфизема или фиброз, и у отдельных пациентов редко обнаруживаются оба заболевания одновременно. Однако, у курильщиков часто встречаются патологические изменения сосуществующей
эмфиземы и фиброза. Наличие легочного фиброза может быть недооценено у пациентов с запущенной эмфиземой. Пациенты с легочным фиброзом и эмфиземой имеют другие функциональные тесты легких (ФТЛ) и результаты, чем пациенты с чистой эмфиземой или чистым фиброзом. Следовательно, традиционная клиническая дихотомия между эмфиземой и фиброзом легких и ограничение традиционных диагностических тестов, используемых для выявления одновременного возникновения этих нарушений, могут привести к недооценке частого сосуществования этих состояний у отдельных пациентов. КТ высокого разрешения (HRCT) улучшила клиническое распознавание одновременного возникновения эмфиземы и фиброза легких. Описаны пациенты с обоими процессами, в результате физиологический профиль которых обычно характеризуется относительно нормальной спирометрией и объемами легких в условиях серьезного нарушения газообмена, состояния, известного как синдром комбинированного фиброза легких и эмфиземы ^КФЛиЭ). Клинические характеристики включают курение в анамнезе и наличие одышки, легочной гипертензии и гипоксемии; а патологические характеристики включают преобладание обычной интерстициальной пневмонии. Пока неясно, представляет ли СКФЛЭ уникальное заболевание или совпадение двух легочных заболеваний, связанных с курением сигарет. Диагноз синдрома СКФЛЭ устанавливается после визуализации MCKT. Согласованного определения синдрома СКФЛЭ в настоящее время не существует. В самом широком смысле этот термин должен включать всех пациентов с сосуществующей эмфиземой и патологией легочного фиброза, хотя современные методы обнаружения, такие как сканирование КТВР, вероятно, позволяют идентифицировать часть этой более крупной группы. Комбинация эмфиземы и легочного фиброза, обнаруживаемая при КТ-сканировании, первоначально была отмечена в условиях очевидного идиопатического фиброза легких (ИФЛ), и в этих условиях эмфизема является относительно частой находкой при компьютерной томографии. Синдром СКФЛЭ обозначает подгруппу пациентов с сосуществующим легочным фиброзом и эмфиземой, у которых наблюдается одышка, часто на фоне курения в анамнезе; имеющие характерные физиологические отклонения; и часто страдающие легочной гипертензией. Классификация этой группы пациентов по метке синдрома СКФЛЭ важна, потому что, как обсуждается ниже, эти пациенты имеют другое естественное течение, осложнения и смертность, чем пациенты с легочным фиброзом или эмфиземой (20;23).
ОБСУЖДЕНИЕ
Синдром СКФЛЭ следует рассматривать у пациентов с легочной гипертензией и нарушением функции легких на ФТЛ, особенно со смешанной обструктивной / рестриктивной аномалией. СКФЛЭ также отмечается среди пациентов с раком легкого и встречается у 8,9% случаев (Usui et al.). Другие пациенты, у которых следует рассмотреть этот диагноз - это пациенты с
тяжелой одышкой и нормальной или почти нормальной спирометрией, а также пациенты с потребностью в кислороде, непропорциональной спирометрическим отклонениям. В таких случаях полное ФТЛ и визуализация грудной клетки могут установить наличие синдрома СКФЛЭ.
Недавние исследования СКФЛЭ неизменно показывают сильную связь с курением сигарет, где 98% больных были курильщиками или бывшими курильщиками. Эти результаты не удивительны, учитывая взаимосвязь между эмфиземой / ХОБЛ и ИФЛ, и курением. Связь между СКФЛЭ и курением можно объяснить связью между курением и обоими заболеваниями. Также было выявлено что эмфизема чаще встречалась у курящих мужчин, чем у курящих женщин. Следовательно, исследователи предположили, что мужчины более восприимчивы к эмфиземе легких и фиброзу легких, вызванной курением, из-за большей приверженности к аномальному старению легких у мужчин. И эмфизема, и фиброз легких связаны с хронологическим старением. В исследовании аутопсии курильщиков и некурящих, бремя эмфиземы и легочного фиброза увеличивалось с увеличением хронологического возраста, тогда как курение синергетически усиливало эти эффекты в каждой возрастной группе. И ХОБЛ, и легочный фиброз были связаны с биологическим маркером старения.
Эмфизема возникает у людей с асбестозом. В исследованиях пациентов с асбестозом эмфизема присутствовала в 10-36%. Хотя наличие эмфиземы при асбестозе может быть связано с курением сигарет, эмфизема была описана у никогда не куривших с асбестозом и силикозом. Эмфизема и фиброз также могут возникать одновременно в легких после воздействия угольной пыли. Степень эмфиземы напрямую связана с содержанием угля в легких, а также со степенью пневмокониоза. Легочный талькоз также может привести к сочетанию эмфиземы и гранулематозного легочного фиброза. Эти данные позволяют предположить, что и эмфизема, и фиброз могут сосуществовать с сопутствующим курением или без него, а воздействие минеральной пыли может быть причиной некоторых случаев синдрома СКФЛЭ.
Легочная гипертензия - хорошо описанное осложнение прогрессирующего заболевания легких у пациентов с синдромом СКФЛЭ. Специфического лечения синдрома СКФЛЭ не существует. Разумеется, отказ от курения следует поощрять и поддерживать. Иммуносупрессивная терапия в сочетании с отказом от курения может быть разумной у отдельных пациентов с признаками активного воспаления, такими как инфильтраты в виде матового стекла. Чтобы лучше определить синдром СКФЛЭ, необходимы биомаркеры и более чувствительные методы визуализации (13;14;15;21).
Есть несколько биомаркеров в прогнозировании тяжести и прогрессировании ХОБЛ. Так, например, фибриногена и C - реактивного белка (CRP), оба неспецифические маркеры воспаления, как правило, коррелирует с тяжестью ХОБЛ и обострениями. Белок, который обильно экспрессируется в
эпителии легких, растворимый рецептор конечных продуктов гликирования (sRAGE), обратно коррелирует с эмфиземой и обструкцией воздушного потока. Белки, специфичные для легких, такие как сурфактантный белок D (SP-D) и клубная клетка-16 (СС16), также являются привлекательными биомаркерами ХОБЛ. SP-D связан с ХОБЛ, эмфиземой и, возможно, с частотой обострений. СС16 может коррелировать с обструкцией воздушного потока и эмфиземой. Основное ограничение для многих из предыдущих публикаций включает: небольшой размер выборки, ограниченное клиническое фенотипирование и отсутствие воспроизводимости в независимой когорте.
Большинство цитокинов и хемокинов сильно связаны со статусом курения, а также имеют связь с возрастом, расой, ИМТ и полом. Например, у курящего пациента имеется связь с более низким уровнем ГЬ-2, но более высоким ССЬ17.
РЕЗУЛТАТЫ АНАЛИЗОВ
Четыре биомаркера (эотаксин, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10) также связаны с более серьезной обструкцией воздушного потока (ОФВ 1 %). Изучение ГЬ-6 показывает связь с более быстрым прогрессированием обструкции воздушного потока через 5 лет, но не за период наблюдения в течение 1 года. В исследовании, в котором участвовало более 3000 человек, эотаксин был выше у пациентов с ХОБЛ в обеих когортах по сравнению с контрольными субъектами без ХОБЛ и сопоставимой историей курения. Эотаксин был выше у пациентов с хроническим бронхитом и был положительно связан с нейтрофилами и отрицательно связан с количеством эозинофилов. Эти данные свидетельствуют о том, что эотаксин связан с нейтрофильной / воспалительной ХОБЛ, но, по-видимому, не связан с повышением уровня эозинофилов, как можно было бы ожидать при обострениях астмы. Еще одна сильная связь была между ИЛ-6 и статусом поражения ХОБЛ, ограничением воздушного потока и прогрессированием эмфиземы. ГЬ-6 представляет собой многофункциональный гликопротеин и провоспалительный цитокин 26 кДа, содержащий 184 аминокислоты, который продуцируется в различных стромальных и иммунных клетках и связан с большим количеством легочных и внелегочных воспалительных заболеваний. Также ГЬ-6 был связан со статусом с тяжестью ХОБЛ, скоростью снижения спирометрии и с прогрессированием эмфиземы по данным компьютерной томографии; однако это не было связано с обострениями. Результаты нескольких крупных популяционных исследований показывают, например, в исследовании «Здоровье, старение и состав тела», в котором участвовало 3075 человек, во Фрамингемском исследовании сердца, в котором участвовали 2553 человека, в Роттердамском исследовании, в котором участвовали 572 человека старшего возраста, уровень ИЛ-6 в плазме был выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с пациентами без него. Поскольку ГЬ-6 сильно связан с нейтрофилами, это предполагает, что ГЬ-6 может управлять
воспалительным фенотипом, который способствует прогрессивному ограничению воздушного потока. Это доказывает ту концепцию, что субъекты с низкой функцией легких имеют воспалительный фенотип и предрасположены к более быстрому ухудшению функции легких.
Исследование COPDGene является одной из крупнейших когорт нынешних и бывших курильщиков с долгосрочным наблюдением за КТ, и это исследование является одним из первых, в котором IL-6 был представлен как независимый биомаркер прогрессирования эмфиземы. Патологическая роль IL-6 подтверждается несколькими наблюдениями. Во-первых, IL-6 связывается с рецептором IL-6 и передает сигнал через субъединицу gp130; он трансдуцирует транскрипцию воспалительного гена через пути JAK-STAT. Во-вторых, генетическая блокада субъединицы рецептора IL-6 gp130 блокирует эмфизему, вызванную сигаретным дымом. В-третьих, IL-6 связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с ХОБЛ, а литература поддерживает сосудистую этиологию эмфиземы. Хотя препараты, специфичные для ИЛ-6 (например, тоцилизумаб), были разработаны, но еще не опробованы в качестве лечения ХОБЛ, в одном отчете описывается ухудшение эмфиземы во время лечения ревматоидного артрита. Таким образом, лечение анти-!Ь-6 при ХОБЛ следует проводить с осторожностью.
В дополнение к эотаксину и ИЛ-6, у пациентов с ХОБЛ также было обнаружено повышение уровня ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-10, хотя они объясняли лишь небольшую разницу в обструкции дыхательных путей по сравнению с ИЛ-6. По некоторым из этих цитокинов ранее опубликованы лишь небольшие исследования.
Еще одно крупное исследование, показывает, что IL-8 также связан с прогрессированием эмфиземы по данным компьютерной томографии, и дополнительные исследования ХОБЛ должны рассмотреть возможность измерения IL-8. Также было обнаружено, что IL-10 связан с более тяжелым течением ХОБЛ. Поскольку IL-10 не был связан с прогрессированием ХОБЛ или эмфиземы, неясно, может ли он быть полезным прогностическим маркером.
Хотя CCL17 больше экспрессируется в клетках дыхательных путей пациентов с ХОБЛ и играет роль в воспалении Th2, не было обнаружено связи с какими-либо фенотипами ХОБЛ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хотя на сегодняшний день изучены новые биомаркеры прогрессирования ХОБЛ и эмфиземы, но не определены, колеблются ли биомаркеры в зависимости от активности заболевания. Эти биомаркеры могут быть полезными в прогрессировании заболевания у нынешних и бывших курильщиков, у которых еще не проявляется ХОБЛ или эмфизема. Современные исследования в области ХОБЛ должны учитывать моменты
связанные с цитокинами прогрессирования у разной категории больных (7;8;12;25).
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Агусти А., Син Д.Д. Биомаркеры при ХОБЛ. Clin Chest Med. 2014; 35 (1): 131-141. DOI: 10.1016 / j.ccm.2013.09.006.
2. Агусти А., Эдвардс Л.Д., Реннард С.И. и др. Стойкое системное воспаление связано с плохими клиническими исходами при ХОБЛ: новый фенотип. PLoS One. 2012; 7 (5): E37483. DOI: 10.1371 / joumal.pone.
3. Адуен Дж. Ф., Зисман Д. А., Мобин С. И. и др. Ретроспективное исследование тестов функции легких у пациентов с изолированным снижением диффузионной способности при одном дыхании: значение для диагностики комбинированной обструктивной и рестриктивной болезни легких. Mayo Clin Proc. 2007; 82 (1): 48-54.
Браун Б., Прайс И.М., Тоапанта, Франция, ДеАлмейда, Д.Р., Уайли, Калифорния, Росс, Т.М. и др. (2011) Агентная модель воспалительного фиброза после воздействия твердых частиц в легких. Математика. Biosci. 231, 186-196.
4. Вестбо Дж., Агусти А., Воутерс Э. и др. Должны ли мы по-другому смотреть на хроническую обструктивную болезнь легких после Eclipse. Клиническая точка зрения исследовательской группы. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189 (9): 1022-1030. DOI: 10.1164 / rccm.201311-2006PP. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Гершон А.С., Уорнер Л., Касканьетт П., Виктор Дж. К. и То Т. (2011). Пожизненный риск развития хронической обструктивной болезни легких: продольное популяционное исследование. Ланцет 378, 991-996. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 60990-2
6. Голдкланг, М., и Стокли, Р. (2016). Патофизиология эмфиземы и ее проявления. Хроническая обстр. Pulm. Дис. 3, 454-458. DOI: 10.15326 / jcopdf.3.1.2015.0175
7. Даль М., Вестбо Дж., Ланге П., Бойесен С.Е., Тибьярг-Хансен А., Нордестгаард Б.Г. С-реактивный белок как предиктор прогноза хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175 (3): 250255. DOI: 10.1164 / rccm.200605-713OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
8. Даль М., Тибьярг-Хансен А., Вестбо Дж., Ланге П., Нордестгаард Б.Г. Повышенный фибриноген в плазме связан со сниженной функцией легких и повышенным риском хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164 (6): 1008-1011. DOI: 10.1164 / ajrccm.164.6.2010067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Де Торрес Дж. П., Кордова-Ланус Э., Лопес-Агилар С. и др. Уровни С-реактивного белка и клинически важные прогностические результаты у стабильных пациентов с ХОБЛ. Eur Respir J. 2006; 27 (5): 902-907. DOI: 10.1183 / 09031936.06.00109605. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
10. Дейсбок, Т.С., Чжан, Л., Юн, Дж., И Коста, Дж. (2009). Моделирование рака in silico : готово ли оно к прайм-тайму?. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 6, 34-42. DOI: 10.1038 / ncponc1237
11. Декрамер М., Янссенс В. и Миравитлес М. (2012). Хроническая обструктивная болезнь легких. Ланцет 379, 1341-1351. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 60968-9
12. Иган Т.М., Уеланд Т., Вагнер П.Д. и др. Системные воспалительные маркеры при ХОБЛ: результаты когортного исследования Бергенской ХОБЛ. Eur Respir J. 2010; 35 (3): 540-548. DOI: 10.1183 / 09031936.00088209. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Кокейн Д.А., Ченг Д.Т., Вашки Б. и др. Системные биомаркеры нейтрофильного воспаления, повреждения и восстановления тканей у пациентов с ХОБЛ с разной степенью тяжести заболевания. PLoS One. 2012; 7 (6): E38629. DOI: 10.1371 / journal.pone.0038629. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
14. Коттин В., Кордье Дж. Ф. Синдром сочетанного фиброза легких и эмфиземы легких. Грудь. 2009; 136 (1): 1-2. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Коттин В., Нуньес Н., Брилле П. Я. и др. Groupe d'Etude et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM OP) Комбинированный легочный фиброз и эмфизема: отдельная недооцененная сущность. Eur Respir J. 2005; 26 (4): 586-593. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Коттин В., Нуньес Х., Маутон Л. и др. Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies «Orphelines» Pulmonaires Комбинированный фиброз легких и синдром эмфиземы при заболевании соединительной ткани. Ревматоидный артрит. 2011; 63 (1): 295-304. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Лю, Ю., Ли, К., Перес-Падилья, Р., Хадсон, Н.Л., и Маннино, Д.М. (2008). Загрязнение воздуха на улице и в помещениях и заболевания, связанные с ХОБЛ, в странах с высоким и низким уровнем доходов [State of the Art Series. Хроническая обструктивная болезнь легких в странах с высоким и низким уровнем доходов. Под редакцией Г. Маркс и М. Чан-Юн. Номер 2 в серии]. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 12, 115-127.
18. Маннино Д.М., Тал-Сингер Р., Ломас Д.А. и др. Фибриноген плазмы как биомаркер смертности и госпитализированных обострений у людей с ХОБЛ. Chronic Obstr Pulm Dis (Майами) 2015; 2 (1): 23-34. DOI: 10.15326 /jcopdf.2.1.2014.0138. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Марио Ч., с соавт. Совместная иммунологическая и биомеханическая модель прогрессирования эмфиземы. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00388
20. Сереза, М., Оливарес, А.Л., Суэльвес, С.Ф., и Гонсалес Баллестер, Массачусетс (2017). «Многомасштабная иммунологическая и биомеханическая модель прогрессирования эмфиземы», в материалах IEEE 39-й ежегодной международной конференции Общества инженеров IEEE в медицине и биологии.
21. Сильва Д.Р., Газзана М.Б., Баррето С.С., Кнорст М.М. Идиопатический фиброз легких и эмфизема легких у курильщиков. J Bras Pneumol. 2008; 34 (10): 779-786. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Фанер Р. и Агусти А. (2016). Многоуровневая динамическая неоднородность хронической обструктивной болезни легких: вызов для персонализированной медицины. Анна. Являюсь. Грудной. Soc. 13, S466 -S470. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.201605-372AW
23. Фанер Р., Тал-Сингер Р., Райли Дж. Х. и др. Уроки от Eclipse: обзор биомаркеров ХОБЛ. Грудная клетка. 2014; 69 (7): 666-672. DOI: 10.1136 / thoraxjnl-2013-204778. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Эрик Брэдфорд , 1 Шон Джейкобсон с соавт. Значение цитокинов и хемокинов крови в оценке ХОБЛ // Respir. Res. 2017; 18: 180.
