CC BY
13
I СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ЗНАЧЕНИЕ ТКАНЕВОГО ИНГИБИТОРА МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ-1 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ АЛЬФА ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
УДК 616.12-008.046-092; 616.379-008.64 14.01.05 — кардиология Поступила 21.09.2021
Л. С. Ефремова, Л. В. Васильева, Е. В. Гостева
ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. H.H. Бурденко» Минздрава России
У больных сахарным диабетом (СД) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) для диагностики прогрес-сирования ХСН может использоваться определение сывороточных уровней биомаркеров: тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) и фактора некроза опухолей альфа (ФНО а).
Цель: оценить взаимосвязь между сывороточными уровнями ТИМП-1, ФНО а и тяжестью проявления ХСН, ассоциированной с СД.
Материалы и методы. Обследовано 25 мужчин и 22 женщины с диагнозом ХСН и СД в возрасте от 46 до 73 лет, с I, II и III функциональным классом ХСН, с промежуточной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка по данным эхокардиографии (ФВ 40-49%). Контрольную группу составили 16 человек. Всем больным проведено общеклиническое и биохимическое исследование.
Выделены 2 группы: больные с ХСН, СД и перенесенным инфарктом миокарда (п=2б), и больные с ХСН и СД (п=21). Проведено исследование сывороточных уровней ТИМП-1 и ФНО а методом ИФА.
Для статистического анализа использовалась программа Statistica 10.0. Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05.
Результаты. Выявлено статистически значимое повышение уровня биомаркеров по сравнению с контрольной группой и нарастание их содержания по мере увеличения ФК ХСН. Сывороточный уровень ТИМП-1 у больных с СД и I ФК ХСН превышал таковой в контрольной группе в 1,4 раза, у больных со II ФК — в 1,8 раза, а с III ФК — в 2,5 раза. Уровень ФНО а у больных с СД и I ФК ХСН был выше контрольной группы в 2,7 раза, у больных со II ФК — в 3,9 раза, асШФК — в 4,6 раза. Сывороточные уровни биомаркеров были статистически значимо повышены у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой: ТИМП-1 — в 1,8 раза, ФНО а — в 2,3 раза.
Выводы. ТИМП-1 индуцируется в ответ на экспрессию металлопротеиназ, которые разрушают коллаген во внеклеточном матриксе. Высокие сывороточные уровни ТИМП-1 и ФНО а у больных ХСН и СД с увеличением ФК ХСН можно использовать для диагностики прогрессирования ХСН у больных СД. Возрастание уровней ТИМП-1 и ФНО а в крови у пациентов с ХСН и СД, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с больными ХСН и СД, можно использовать для диагностики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с ХСН и СД.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность; сахарный диабет; патогенез; биомаркеры; эндотели-альная дисфункция.
SIGNIFICANCE OF TISSUE INHIBITOR OF MATRIX METALLOPROTEINASES-1 AND TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA FOR DIAGNOSING THE PROGRESSION OF CHRONIC HEART FAILURE IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS
L.S. Efremova, L.V. Vasilieva, E.V. Gosteva
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko
The aim is to assess the relationship between serum levels of TIMP-1, TNF a and the severity of CHF associated with diabetes.
Materials and methods. We examined 25 men and 22 women with a diagnosis of CHF and DM aged 46 to 73 years, with I, II and III functional class of CHF, with an intermediate ejection fraction (EF) of the left ventricle according to echocardiography (EF 40-49%). The control group consisted of 16 people. Every patient underwent general clinical and biochemical research.
Two groups were identified: the patients with CHF, diabetes mellitus and previous myocardial infarction (n=26), and patients with CHF and diabetes mellitus (n=21). The study of serum levels of TIMP-1 and TNF a was carried out using ELISA.
Statistica 10.0 software was used for statistical analysis. The differences were considered statistically significant at p<0.05.
Results. A statistically significant increase in the level of biomarkers in comparison with the control group and an increase in their content with an increase in the FC of CHF were revealed. The serum level of TIMP-1 in patients with diabetes mellitus and FC I of CHF was 1.4 times higher than that in the control group, 1.8 times in patients with FC II, and 2.5 times in those with FC III. The level of TNF a in patients with diabetes mellitus and FC I of CHF was 2.7 times higher than in the control group, 3.9 times in patients with FC II, and 4.6 times in those with FC III. Serum levels of biomarkers were statistically significantly increased in patients of group 1 compared with group 2: TIMP — 1 - 1.8 times, TNF a — 2.3 times.
Conclusions. TIMP-1 is induced in response to the expression of metalloproteinase, which degrade collagen in the extracellular matrix. High serum levels of TIMP-1 and TNF a in patients with CHF and diabetes mellitus with an increase in CHF FC can be used to diagnose the progression of CHF in patients with diabetes. The increase in TIMP-1 and TNF a levels in the blood in patients with CHF and DM having had myocardial infarction, compared with patients with CHF and DM, can be used to diagnose adverse cardiovascular events in patients with CHF and DM.
Key words: chronic heart failure; diabetes mellitus; pathogenesis; biomarkers; endothelial dysfunction.
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важной медико-социальной проблемой в связи с высокой распространенностью заболевания, частыми повторными госпитализациями пациентов и высоким уровнем смертности [1]. Рост заболеваемости и распространенности ХСН во всем мире объясняется улучшением диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, увеличением продолжительности жизни населения, а также возрастанием распространенности факторов риска сердечной недостаточности, таких как артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, ожирение [2, 3]. В Российской Федерации, по данным эпидемиологических исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН, распространенность ХСН I—IV функционального класса в популяции составила 7% случаев (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II—IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн человек), распространенность терминальной ХСН (Ш-М ФК) достигает 2,1% случаев (2,4 млн человек) [4, 5].
Наличие у пациентов с ХСН коморбидной патологии ухудшает прогноз. Наиболее значимой ко-
морбидной патологией является сахарный диабет (СД), который среди этиологических факторов ХСН делит 3-4-е место наряду с хронической обструк-тивной болезнью легких [6]. Сахарный диабет значительно отягощает течение ХСН и одновременно является фактором риска ее развития [6]. Ранняя диагностика ХСН у таких больных может предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений, сократить инвалидизацию и смертность. Поэтому актуальны вопросы сопряженного течения ХСН и СД, выявление роли биомаркеров в развитии этой коморбидной патологии и ранней диагностике осложнений.
В патогенезе ХСН и СД важную роль играет эн-дотелиальная дисфункция, которая поддерживается хроническим воспалением и индукцией про-воспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей — альфа (ФНО а). Повышение концентрации ФНО а в крови сопровождается развитием оксидативного стресса, процессами апоп-тоза кардиомиоцитов и прогрессированием хронической сердечной недостаточности [7]. Гиперэкспрессия ФНО а индуцирует синтез матриксных металлопротеиназ (ММП), которые, активируясь, вызывают деструкцию коллагена
внеклеточного матрикса, ремоделирование и дисфункцию миокарда. Тканевой ингибитор матрикс-ных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) оказывает регулирующее воздействие на активность ММП и на процессы коллагенообразования во внеклеточном матриксе [8].
При сочетанном течении ХСН и сахарного диабета ТИМП-1, способствуя развитию фиброза и дисфункции миокарда, участвует в поддержании эндотели-альной дисфункции и прогрессировании ХСН у больных сахарным диабетом [9]. В связи с этим несомненный интерес представляет изучение содержания в крови ТИМП-1 и ФНО а для диагностики прогресси-рования ХСН у больных сахарным диабетом. При этом актуально изучение содержания этих биомаркеров у пациентов с промежуточной ФВ, которые составляют значительную часть пациентов с ХСН и СД, по данным исследований, до 20% всех больных с хронической сердечной недостаточностью [10, 11].
Цель исследования — оценить взаимосвязь между сывороточными уровнями тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, фактора некроза опухоли а и тяжестью проявления ХСН, ассоциированной с сахарным диабетом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 47 пациентов, из них 25 мужчин (53,2%) и 22 женщины (46,8%) с диагнозом ХСН и СД в возрасте от 46 до 73 лет (средний возраст 64±4 года). Для определения функционального класса (ФК) ХСН применялась классификация NYHA с использованием теста с шестиминутной ходьбой. ХСН I функционального класса диагностирована у 13 больных (27,6%), II ФК — у 18 пациентов (38,3%), III ФК — у 16 больных (34,1%). У всех включенных в исследование пациентов имелся сахарный диабет 2-го типа в стадии компенсации. Контрольную группу составили 16 здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемыми больными, без клинических и лабораторных проявлений ХСН и СД.
У всех больных получено информированное согласие на проведение исследования. Критериями включения больных в исследование стали возраст старше 18 лет, наличие подтвержденных диагнозов ХСН I, II, III ФК и СД 2-го типа, промежуточная фракция выброса (ФВ) левого желудочка по данным эхоКГ (ФВ ЛЖ 40-49%), а также перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе давностью более 6 мес. Критериями исключения являлись наличие острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда в анамнезе давностью менее 6 мес, ХСН IV ФК по классификации NYHA, сохраненная ФВ ЛЖ (50% и выше) и сниженная ФВ ЛЖ (менее 40%) по данным эхоКГ, наличие острых инфекционных заболеваний, алкоголизма, психических заболеваний.
Всем пациентам, включенным в исследование, проведено общеклиническое обследование, биохимическое исследование крови с определением показателей углеводного и липидного обмена. Оценка сывороточных концентраций ФНО а и ТИМП-1 проводилась методом ИФА с помощью системы «Вектор-Бэст» (Россия) для ФНО-а и Cloud-Clone Corp. (Китай) для ТИМП-1. Референсные значения ФНО а 0-8,1 пг/мл, ТИМП-1 720-830 нг/мл.
Статистический анализ проводился с использованием программы Statists 10.0. Количественные признаки описывали как среднее арифметическое и среднеквадратичное отклонение (M±SD) при нормальном распределении либо как медиану и ин-терквартильные интервалы (Ме [Q25; Q75]) в случае неподчинения данных нормальному закону распределения. Для анализа количественных данных использовались методы параметрической (t-крите-рий Стьюдента) и непараметрической (критерии Манна-Уитни) статистики. Различия считали статистически значимыми при уровне р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При изучении сывороточных уровней ФНО а и ТИМП-1 у больных ХСН и СД (табл. 1) было выявлено статистически значимое повышение содержания этих биомаркеров по сравнению с контрольной группой.
Уровень ФНО а по мере увеличения функционального класса ХСН статистически значимо возрастал: у больных с СД и I ФК ХСН этот уровень был в 2,7 раза выше, а у пациентов со II ФК ХСН — в 3,9 раза выше, чем в группе контроля. В крови больных с СД и III ФК ХСН уровень ФНО а был выше контрольной группы в 4,6 раза и выше, чем у больных с I ФК ХСН, в 1,7 раза.
Содержание ТИМП-1 в крови у больных СД и I ФК ХСН было в 1,4 раза выше, а у больных со II ФК ХСН — в 1,8 раза выше, чем в группе контроля, и в 1,3 раза выше, чем у больных с I ФК. Содержание ТИМП-1 в крови больных с СД и III ФК ХСН превышало таковое в контрольной группе в 2,5 раза.
Затем все пациенты были разделены на две группы. 1-я группа — больные с ХСН, сахарным диабетом и перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе — 26 человек (55,3%); 2-я группа — больные с ХСН и сахарным диабетом, 21 человек (44,7%).
Исследование сывороточных уровней ФНО а и ТИМП-1 выявило статистически значимое повышение содержания этих биомаркеров у больных ХСН и сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с группой пациентов с ХСН и СД (табл. 2). Уровень ФНО а в первой группе был в 2,3 раза выше, чем во второй. Уровень ТИМП-1 превышал таковой во 2-й группе в 1,8 раза.
Таблица 1
Содержание ФНО а и ТИМП-1 в сыворотке крови пациентов с ХСН и сахарным диабетом в зависимости
от функционального класса ХСН (Ме [025; 075])
Показатель ФНО а, пг/мл ТИМП-1, нг/мл
I ФК ХСН, n=13 (27,6%) 18,4 (13,2-28,7)* 1046,9 (941,6-1316,2)*
II ФК ХСН, n=18 (38,3%) 26,5 (19,1-42,8)* 1358,2 (983,2-1894,5)*
III ФК ХСН, n=16 (34,1%) 31,3 (19,4-67,2)* 1872,6 (1334,5-1928,3)*
Контрольная группа,n=16 6,8 (2,6-11,4) 738,8 (641,6-863,4)
* — р<0,05 по сравнению с группой контроля.
Таблица 2
Содержание ФНО а и ТИМП-1 в сыворотке крови пациентов в группе больных с ХСН и сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда, и в группе больных с ХСН и сахарным диабетом (Ме [025; 075])
Показатель ХСН+СД+ИМ, п=26 (55,3%) ХСН+СД, п=21 (44,7%) Контрольная группа, п=16
ФНО а, пг/мл 65,7 (29,6-69,5)* 28,6 (13,2-41,4) 6,8 (2,6-11,4 )
ТИМП-1, нг/мл 2426,3 (1302,6-2504,8)* 1372,5 (941,6-1828,3) 738,8 (641,6-863,4)
* — р<0,05 по сравнению с группой пациентов с ХСН и СД.
ОБСУЖДЕНИЕ
Выявленное в нашем исследовании значительное повышение сывороточного уровня ФНО а с увеличением функционального класса ХСН у больных с ХСН и СД отражает важную роль этого цитокина в механизмах прогрессирования сердечной недостаточности при сопряженном течении ХСН и сахарного диабета. Фактор некроза опухоли а стимулирует выработку интерлейкина-6 и приводит в действие каскад провоспалительных цитокинов, поддерживая хроническое воспаление у больных с ХСН и СД. Повышенный уровень ФНО а является причиной процессов апоптоза эндотелия сосудов, инактивации оксида азота в эндотелии и усугубления эндотелиальной дисфункции. ФНО а активирует синтез NO-синтазы, повышая тем самым содержание в тканях оксида азота. Увеличение количества цитокин-индуцированной формы N0 подавляет продукцию эндотелиального оксида азота и способствует прогрессированию эндо-телиальной дисфункции [12]. Повышение сывороточного уровня ФНО а способствует образованию свободных радикалов и развитию оксидативного стресса. Взаимодействие супероксид-ионов с оксидом азота приводит к образованию активных окислителей, повреждающих клеточные мембраны и оказывающих цитотоксическое действие [13].
Гиперэкспрессия ФНО а индуцирует процесс апоп-тоза кардиомиоцитов, что приводит к снижению количества жизнеспособных кардиомиоцитов, угнетению сократительной функции миокарда и прогрес-сированию ХСН. Признаки апоптоза выявляются как в сосудах, так и в миокардиоцитах в результате воздействия гипоксии, окислительного стресса, при
ишемии миокарда, постинфарктных изменениях, при развитии ХСН [13].
Повышение сывороточного уровня ФНО а коррелирует с функциональным классом ХСН. Установлено, что кардиомиоциты самостоятельно способны продуцировать ФНО а при напряжении стенки миокарда (диастолическом стрессе), причем чем выше уровень конечного диастолического давления в левом желудочке, тем больше производится цитокина [14].
Влияние ФНО а на ремоделирование миокарда связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса [8]. В нашем исследовании выявлено закономерное возрастание сывороточных уровней ФНО а с увеличением ФК ХСН. Уровень ФНО а у больных с СД и I ФК ХСН был выше контрольной группы в 2,7 раза, у больных со II ФК ХСН — в 3,9 раза, а с III ФК ХСН — в 4,6 раза. Такая динамика этого биомаркера может быть использована для диагностики прогрессирования ХСН у больных сахарным диабетом.
Усиление секреции ФНО а способствует прогрес-сированию атеросклероза при СД. Это связано с развитием оксидативного стресса, который на фоне гипергликемии способствует липидной инфильтрации сосудистой стенки, росту атероматоз-ных бляшек с развитием в дальнейшем сосудистых осложнений [15]. Макрососудистые осложнения сахарного диабета, такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, становятся основной причиной смерти больных сахарным диабетом [16].
Наличие патогенетической взаимосвязи ХСН и ФНО а выявлено в исследовании SOLVD, установ-
лена корреляция уровня ФНО а в крови пациентов с ХСН с риском смерти. У пациентов ХСН с уровнем ФНО а плазмы крови менее 6,5 пг/мл отмечался лучший прогноз, чем у пациентов с более высоким уровнем [12]. Выявленное в нашем исследовании статистически значимое повышение сывороточного уровня ФНО а в группе больных ХСН и СД, перенесших ИМ, по сравнению с таковым в группе пациентов с ХСН и СД в 2,3 раза дает возможность использовать ФНО а как биомаркер неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с ХСН и сахарным диабетом.
В патогенезе ХСН наряду с изменениями кардио-миоцитов и их последующим апоптозом важную роль играет нарушение структурного и функционального состояния внеклеточного матрикса, ремо-делирование миокарда и формирование фиброза миокарда [17]. При этом отмечается повышение уровня ТИМП-1 в крови больных ХСН с увеличением ФК ХСН, что отражает нарастание нарушений метаболизма внеклеточного матрикса с развитием фиброза миокарда [18]. Возрастание сывороточного уровня ТИМП-1 и ингибирование матриксных метал-лопротеиназ способствуют усилению синтеза коллагена и накоплению его во внеклеточном матриксе. По мере прогрессирования ХСН ингибирующее действие ТИМП-1 снижается за счет повышения активности ММП и начинают преобладать процессы деструктивного ремоделирования миокарда [17]. При этом деструкция коллагеновой сети миокарда может быть вызвана как факторами, повышающими активность ММП, так и факторами, снижающими фоновую активность их тканевых ингибиторов [19].
У пациентов с СД определяются статистически значимые, более высокие значения ТИМП-1, чем у больных без диабета. ТИМП-1 и ММП участвуют в процессах фиброза и в атероматозных изменениях стенки сосудов [9]. Патогенетической основой этих процессов при СД является повреждающее действие гипергликемии на функцию и метаболизм эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, с развитием их апоптоза, и прогрессирование эндотелиальной дисфункции [16]. Гипергликемия способствует развитию инсулинорезистентности, которая возрастает при прогрессировании ХСН. Гипергликемия, гиперинсу-линемия и инсулинорезистентность являются атеро-генными факторами и потенцируют процессы фиброза во внеклеточном матриксе [20]. Механизмы регуляции экспрессии ТИМП-1 тесно взаимосвязаны с экспрессией провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО а, и регуляторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эти механизмы способствуют процессам ремоделирования миокарда [13].
В нашем исследовании выявлено повышение сывороточного уровня ТИМП-1 по сравнению с контрольной группой и с увеличением ФК ХСН, что обусловлено развитием и прогрессированием процес-
сов ремоделирования и фиброза миокарда у больных ХСН и СД. Содержание ТИМП-1 в сыворотке крови у больных с сахарным диабетом и I ФК ХСН превышало таковое в контрольной группе в 1,4 раза, у больных со II ФК — в 1,8 раза, а с III ФК — в 2,5 раза.
Такое повышение уровня ТИМП-1 в сыворотке крови больных отражает прогрессирование ише-мических и постинфарктных изменений в миокарде на фоне сахарного диабета и указывает на нарастание и выраженность процессов коллагено-образования и фиброза миокарда у больных СД с ишемическим и постинфарктным ремоделирова-нием миокарда.
При неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях, таких как инфаркт миокарда, у больных формируется постинфарктный фиброз миокарда, что сопровождается существенным повышением уровня ТИМП-1 в сыворотке крови пациентов [21]. В нашем исследовании сывороточного уровня ТИМП-1 у пациентов с ХСН и СД, перенесших ИМ, выявлено его статистически значимое повышение в 1,8 раза по сравнению с таковым в группе больных с ХСН и СД, что свидетельствует о нарастании постинфарктных фиброзных изменений в миокарде и дает возможность использовать ТИМП-1 как биомаркер неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с ХСН и сахарным диабетом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Тканевой ингибитор матриксных металлопротеи-наз-1 вырабатывается в ответ на экспрессию метал-лопротеиназ, которые разрушают коллаген во внеклеточном матриксе. Повышение сывороточных уровней ТИМП-1 и фактора некроза опухоли а у больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом с увеличением ФК ХСН можно использовать для диагностики прогрессирования ХСН у больных сахарным диабетом.
Возрастание уровней ТИМП-1 и ФНО а в крови у пациентов с ХСН и СД, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с больными ХСН и сахарным диабетом, можно расценивать как маркеры развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН и сахарным диабетом.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал 2020; 25(11): 311-374, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4083. 2020 Clinical practice guidelines for chronic heart failure. Rossi-
jskij kardiologiceskij zurnal 2020; 25(11): 311-374, https://doi.org/ 10.15829/1560-4071-2020-4083.
2. Liu L., Eisen H.J. Epidemiology of heart failure and scope of the problem. Cardiology Clinic 2014; 32(1): 1-8, https://doi.org10.-1016/j.ccl.2013.09.009.
3. Каграманова С.Р., Чичерина Е.Н. Современное представление о распространенности хронической сердечной недостаточности. Дальневосточный медицинский журнал 2019; 3: 96-100, https://doi.org/10.35177/1994-5191-2019-3-96-100. Ka-gramanova S.R., Chicherina E.N. Contemporary understanding of the prevalence of chronic heart failure. Dal'nevostochnyy medit-sinskiy zhurnal 2019; 3: 96-100, https://doi.org/10.35177/1994-5191-2019-3-96-100.
4. Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал 2016; 21(8): 7-13, https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-8-7-13. Fomin I.V. Chronic heart failure in Russian Federation: what do we know and what to do. Rossijskij kardiologiceskij zurnal 2016; 21(8): 7-13, https://doi.org/ 10.15829/1560-4071-2016-8-7-13.
5. Нестеров В.С., Урванцева И.А., Воробьев А.С. Хроническая сердечная недостаточность: современные проблемы и пути их решения. Лечащий врач 2018; 7: 11-14. Nesterov V.S., Urvantse-va I.A., Vorob'ev A.S. Chronic heart failure: modern problems and their solutions. Lechashchiy vrach 2018; 7: 11-14.
6. Марданов Б.У., Корнеева М.Н., Ахмедова Э.Б. Сердечная недостаточность и сахарный диабет: отдельные вопросы этиопатогенеза, прогноза и лечения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016; 12(6): 743-748, https://doi. org/10.209961819-6446-2016-126-743-748. Mardanov B.U., Ko-rneeva M.N., Akhmedova E.B. Heart failure and diabetes melli-tus: selected issues of etiology and pathogenesis, prognosis and treatment. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii 2016; 12(6): 743-748, https://doi.org/10.20996/1819-6446-2016-126-743-748.
7. Гостева Е.В., Васильева Л.В., Осипова О.А., Стародубцева И.А., Суслова Е.Ю. Динамическая оценка влияния фармакотерапии на структурно-функциональные показатели сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса с учетом коморбидной патологии. Терапия 2021; 7(1): 39-46, https://doi.org/10.18565/ therapy.2021.1.39-46. Gosteva E.V., Vasil'eva L.V., Osipova O.A., Starodubtseva I.A., Suslova E.Yu. Assessment of the impact of pharmacotherapy on the structural and functional heart indices in patients with chronic heart failure with middle range ejection fraction taking into account comorbid pathology. Terapiya 2021; 7(1): 39-46, https://doi.org/10.18565/therapy.2021.1.39-46.
8. Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Ма-триксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой ци-токинов, диагностический и прогностический потенциал. Иммунопатология, аллергология, инфектология 2016; 2: 11-22, https://doi.org/10.14427/jipai.2016.2.23. Markelova E.V., Zdor V.V., Romanchuk A. L., Birko O. N. Matrix metalloproteinases: on their relationship with cytokine system, diagnostic and prognostic potential. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya 2016; 2: 11-22, https://doi.org/10.14427/jipai.2016.2.23.
9. Лебедев Д.А., Бабенко А.Ю. Маркеры фиброза у пациен-
тов с сахарным диабетом 2-го типа и очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний: результаты проспективного исследования. Русский медицинский журнал 2020; 28(1): 3-6. Lebedev D.A., Babenko A.Yu. Markers of fibrosis in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular high-risk patients: prospective study results. Russkiy meditsinskiy zhurnal 2020; 28(1): 3-6.
10. Гарганеева А.А., Бауэр В.А., Борель К.Н. Пандемия XXI века: хроническая сердечная недостаточность — бремя современного общества. Эпидемиологические аспекты (обзор литературы). Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины 2014; 29(3): 8-12, https://doi.org/ 10.29001/2073-8552-2014-29-3-8-12. Garganeeva A.A., Bauer V.A., Borel K.N. The pandemic of the XXI century: chronic heart failure is the burden of the modern society. Epidemiology (literature review). Sibirskij zhurnal klinicheskoj i jeksperimental'noj mediciny 2014; 29(3): 8-12, https://doi.org/1 0.29001/20738552-2014-29-3-8-12.
11. Еремина Ю.Н., Федулаев Ю.Н., Ломайчиков В.В., Артамонова Н.Г., Аракелов С.Э. Варианты течения хронической сердечной недостаточности у больных с сердечно-сосудистой патологией. Фокус на пациентов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение 2020; 4(7): 406-411, https://doi. org/10.32364/2587-6821-2020-4-7-406-411. Eremina Yu.N., Fedulayev Yu.N., Lomaichikov V.V., Artamonova N.G., Arake-lov S.E. Variants of chronic heart failure course in patients with cardiovascular pathology. Focus on patients with preserved left ventricular ejection fraction. Russkiy meditsinskiy zhurnal. Medit-sinskoe obozrenie 2020; 4(7): 406-411, https://doi.org/10.32364/ 2587-6821-2020-4-7-406-411.
12. Хазова Е.В., Булашова О.В., Ослопов В.Н., Малкова М.И., Заплатова Д.А., Колпакова Е.А., Газизянова В.М. Фактор некроза опухоли а-маркер системного воспаления у пациентов с сердечной недостаточностью. Практическая медицина 2017; 2: 24-27. Khazova E.V., Bulashova O.V., Oslopov V. N., Malko-va M.I., Zaplatova D.A., Kolpakova E.A., Gazizianova V.M. Tumor necrosis factor a-systemic marker of inflammation in heart failure patients. Prakticheskaya meditsina 2017; 2: 24-27.
13. Тополянская С.В. Фактор некроза опухоли-альфа и возраст-ассоциированная патология. Архивъ внутренней медицины 2020; 10(6): 414-421, https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-6-414-421. Topolyanskaya S.V. Tumor necrosis factor-alpha and age-related pathologies. Arhiv" vnutrennej mediciny 2020; 10(6): 414-421, https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-6-414-421.
14. Schumacher S.M., Naga Prasad S.V. Tumor necrosis factor-a in heart failure: an updated review. Curr Cardiol Rep 2018; 20(11): 117, https://doi.org/10.1007/s11886-018-1067-7.
15. Akash M.S.H., Rehman K., Liaqat A. Tumor necrosis factor-alpha: role in development of insulin resistance and pathogene-sis of type 2 diabetes mellitus. J Cell Biochem 2018; 119(1): 105-110, https://doi.org/10.1002/jcb.26174.
16. Белоусова О.Н., Сиротина С.С., Якунченко Т. И., Жер-накова Н.И. Молекулярные и генетические механизмы патогенеза сахарного диабета 2 типа. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Меди-
цина. Фармация 2015; 16: 12-19. Belousova O.N., Sirotina S.S., Jakunchenko T.I., Zhernakova N.I. Molecular and genetic mechanisms of the pathogenesis of type 2 diabetes. Nauchnye vedomos-ti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsi-na. Farmatsiya 2015; 16: 12-19.
17. Полунина О.С., Аксенов А.И. Роль белков-матриксинов и их ингибиторов в развитии сердечно-сосудистой патологии и ремоделирования миокарда. Астраханский медицинский журнал 2016; 11(2): 42-57. Polunina O.S., Aksenov A.I. Significance of the system of matrix proteins and their inhibitors in genesis of cardiovascular pathology and myocardial remodeling. Astrakhan-skiy meditsinskiy zhurnal 2016; 11(2): 42-57.
18. Тепляков А.Т., Андриянова А.В., Пушникова Е.Ю., Суслова Т.Е., Никонова Е.С., Конаков С.Н., Родионова О.А., Кузнецова А.В., Протопопова Н.В. Тканевой ингибитор матриксных ме-таллопротеиназ-1 (TIMP-1) как независимый маркер ишемиче-ского ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины 2014; 29(2): 28-34. Teplyakov A.T., Andriyano-va A.V., Pushnikova E.Y., Suslova T.E., Nikonova E.S., Konakov S.N., Rodionova O.A., Kuznetsova A.V., Protopopova N.V. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) as an independent marker of ischemic myocardial remodeling in heart failure. Sibirskij zhurnal klinicheskoj i jeksperimental'noj mediciny 2014; 29(2): 28-34.
19. Мясоедова Е.И. Содержание матриксной металлопроте-иназы-1 и ее ингибитора у пациентов с ишемической кардиоми-опатией. Вестник новых медицинских технологий 2016; 23(4): 50-53, https://doi.org/10.12737/23850. Myasoedova E.I. The content of matrix metalloproteinase-1 and its inhibitor in patients with ischemic cardiomyopathy. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnolo-gii 2016; 23(4): 50-53, https://doi.org/10.12737/23850.
20. El-Din D.S., Amin A.I., Egiza A.O. Utility of tissue inhibitor me-talloproteinase-1 and osteopontin as prospective biomarkers of early cardiovascular complications in type 2 diabetes. Open Access Macedonian J of Med Sci 2018; 6(2): 314-319.
21. Печерина Т. Б., Барбараш О.Л. Матриксные металлопро-теиназы: клиническая и прогностическая значимость у больных инфарктом миокарда. Фундаментальная и клиническая медицина 2019; 4(2): 84-94, https://doi.org/10.23946/2500-0764-2019-4-2-84-94. Pecherina Т. В., Barbarash O.L. Clinical and prognostic significance of matrix metalloproteinases in patients with myocardial infarction. Fundamental'naya i klinicheskaya meditsina 2019; 4(2): 84-94, https://doi.org/10.23946/2500-0764-2019-4-2-84-94.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Л.С. Ефремова, аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России; Л.В. Васильева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России;
Е.В. Гостева, к.м. н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
Для контактов: Ефремова Людмила Сергеевна, е-mail: ljudmilarogowa@yandex.ru
