CC BY
16doi: 10.17116/terarkh201 5871115-119 © Коллектив авторов, 2015
Значение сурфактантных белков в диагностике терапевтических заболеваний
Н.А. КОВАЛЬКОВА, Ю.И. РАГИНО, Н.И. ЛОГВИНЕНКО, Е.В. МЕРЕКИНА, М.И. ВОЕВОДА
ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, Новосибирск, Россия
Significance of surfactant proteins in the diagnosis of therapeutic diseases
N.A. KOVALKOVA, YU.I. RAGINO, N.I. LOGVINENKO, E.S. MEREKINA, M.I. VOEVODA
Research Institute of Therapy and Preventive Medicine, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk, Russia Аннотация
В организме легкие обеспечивают не только дыхание, но и функционирование механизмов врожденного иммунитета. За регулирование механизмов врожденного иммунитета отвечают гидрофильные белки SP-A и SP-D. В литературе имеются указания на повышенные уровни SP-А и SP-D в сыворотке крови при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся повышенным воспалением слизистой оболочки или повреждением паренхимы легких, а в последние годы выявлена их ассоциация с возрастом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время целесообразны исследования эффективности применения SP-А и SP-D в качестве специфических маркеров воспалительных заболеваний легких.
Ключевые слова: сурфактантный белок, SP-A и SP-D, диагностика терапевтических заболеваний.
The lung provides not only respiration, but also the functioning of innate immunity mechanisms. The hydrophilic proteins SP-A and SP-D are responsible for the regulation of the latter. In the literature, there is evidence for elevated serum SP-A and SP-D levels in respiratory diseases accompanied by enhanced mucosal inflammation of the lung or its parenchymal injury and their association with age and cardiovascular diseases has been recently found. Studies of the efficiency of using SP-A and SP-D as specific markers for inflammatory lung diseases are presently worthwhile.
Key words: surfactant protein, SP-A and SP-D, diagnosis of therapeutic diseases.
БА — бронхиальная астма ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром
БАЛЖ — полученная при бронхоальвеолярном лаваже жид- ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
кость ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
ИФЛ — идиопатический фиброз легких CRD (carbohydrate recognition domai) — домен, связываю-
ЛС — легочный сурфактант щий углеводы
Хорошо известно, что в организме легкие обеспечивают не только дыхание, но и функционирование механизмов врожденного иммунитета. Для выполнения этих основных функций больное значение отводится легочному сурфактанту (ЛС), покрывающему поверхность альвеолярного эпителия легких [1]. ЛС синтезируется альвеолоцитами типа II и клетками Клара, хранится в ламеллярных тельцах и секретируется в альвеолярное пространство. ЛС состоит из липидов (почти 90%), белков (почти 10%), представляя собой липопротеидный комплекс. К сурфактантным белкам относятся SP-A (около 5,3%), SP-D (около 0,6%), SP-B (около 0,7%), SP-C (около 0,4%) [2]. Компоненты липидной фракции и гидрофобные белки SP-B и SP-C участвуют в снижении поверхностного натяжения в легких, предотвращая слипание альвеол в конце выдоха. За регулирова-
Сведения об авторах:
Рагино Юлия Игоревна — д.м.н., проф., рук. лаб. клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний; е-mail: [email protected]
Логвиненко Надежда Ивановна — д.м.н., проф., Новосибирский государственный медицинский университет; e-mail: [email protected]
Мерекина Екатерина Сергеевна — врач-терапевт, пульмонолог ФГКУ №8 354 ВКГ МО РФ; e-mail: [email protected] Воевода Михаил Иванович — д.м.н., проф., дир. НИИ терапии и профилактической медицины, чл.-корр. РАМН; e-mail: [email protected]
ние механизмов врожденного иммунитета отвечают гидрофильные белки SP-A и SP-D, которым в последнее время отводится большая роль в патогенезе и диагностике некоторых терапевтических заболеваний.
SP-A, являясь основным белком ЛС, функционирует в качестве опсонизирующего агента и иммуномодулятора. Показано, что SP-A воздействует на рост и жизнеспособность микроорганизмов, повышая проницаемость микробной клеточной мембраны [3], регулирует механизмы иммунной защиты в легких путем связывания звеньев врожденного и приобретенного компонентов иммунитета [4], стимулирует хемотаксис макрофагов [5], влияет на пролиферацию клеток иммунного ответа и на продукцию провоспалительных цитокинов [6, 7], повышает продукцию реактивных оксидантов [8], регулирует продукцию оксида азота [9], стимулирует фагоцитоз [10—12].
SP-A человека состоит из 2 генных продуктов — SP-A1 и SP-A2, структура и функция которых различны. Белок SP-A собирается как октадекамер, состоящий из 6 тримерных субъединиц . Каждый тример SP-A человека состоит из 2 молекул SP-A1 и 1 молекулы SP-A2 [13]. В то же время тримеры, состоящие только из 1 варианта SP-A, могут обладать функциональной активностью, при этом функциональные различия между SP-A1 и SP-A2
Контактная информация:
Ковалькова Наталья Алексеевна — м.н.с. лаб. клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний; 630089 Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1; e-mail: [email protected]
включают их способность стимулировать фагоцитоз [12, 14], ин-гибировать секрецию сурфактанта [15], стимулировать продукцию а-фактора некроза опухоли (TNF-a) [16], как и различия в их аггрегации и олигомеризации [15].
Рядом исследователей предложена модель, согласно которой SP-A может опосредовать как про-, так и противовоспалительные процессы в легких в зависимости от обстоятельств. В случае если домен, связывающий углеводы (CRD, carbohydrate recognition domain), белка SP-A не связан c микробными лиган-дами, он может взаимодействовать с рецептором SIRPa, приводя к снижению активации транскрипционного фактора (NF-xB), что в конечном итоге будет снижать продукцию провоспалитель-ных цитокинов и активацию альвеолярных макрофагов. В случае легочной инфекции домен CRD связывается с микробными лигандами и поэтому связь CRD с SIRPa становится невозможной. Вместо этого появляется возможность связывания «коллагенового хвоста» SP-A с рецепторами кальретикулин/ CD91. Такое взаимодействие стимулирует активацию NF-xB, что повышает продукцию провоспалительных цитокинов и активацию альвеолярных макрофагов [17]. Данная модель позволяет понять, каким образом один и тот же белок может давать как позитивный, так и негативный эффект на регуляцию воспаления в легких в зависимости от наличия или отсутствия легочной инфекции. При этом показано, что SP-A проявляет базовый уровень провоспалительной активности и в отсутствие микробных лигандов [18].
SP-D является мультимерным белком, связывающим Са2+, из семейства коллагеноподобных лектинов, чрезвычайно важным компонентом ЛС, главным образом продуцирующимся в легких [19]. Белок SP-D имеет молекулярную массу 43 кДа, состоит из 375 аминокислот, включает 4 домена: NH2-хвостовой домен, коллагеноподобный домен, домен «шейки» и С-концевой лектиновый домен «головка», распознающий группы COOH-углеводов. SP-D может существовать в форме мономера, триме-ра, додекамера или мультимера [17, 20, 21]. Процесс олигомери-зации мономеров SP-D в тример вовлекает домены «шейка» и «головка», 4 тримера могут соединяться и формировать додека-мер, додекамеры могут объединяться и формировать мультимер. Разные олигомерные формы SP-D альтернативно влияют на активность и функции альвеолярных макрофагов. Это связывают с тем, что мультимеры и додекамеры SP-D взаимодействуют с рецепторами одного типа на поверхности альвеолярных макрофагов, тогда как S-нитрозилированные тримеры и мономеры — с рецепторами другого типа. Открытые S-нитрозилированные хвостовые домены моно- и тримеров SP-D связываются с кальрети-кулином и CD-91 комплексом [17, 21], приводя к фосфорилиро-ванию внутриклеточной киназы р38, активации NF-xB и усилению продукции провоспалительных медиаторов и оксида азота. Оксид азота еще больше разрушает мультимеры SP-D, а образующиеся моно- и тримеры еще больше усиливают воспалительный ответ и бактерицидную активность макрофагов. SP-D является бивалентным регулятором воспаления в легких [22].
Показано, что удаление гена SP-D (SP-D (—/—)) приводит к увеличению количества и размера макрофагов в легких, нарушению профиля сурфактантных фосфолипидов, увеличению активности металлопротеаз, окислительному и нитрозативному стрессу [23], повышению базального уровня воспаления в легких с последующим развитием эмфиземы [24].
Помимо этого установлено, что SP-D может прямо действовать на альвеолярные макрофаги, играя важную роль в механизмах взаимодействия макрофагов с патогенами. SP-D связывается с грамотрицательными бактериями, такими как Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Haemophilus influenzaе, способствуя их агглютинации и стимуляции хемотаксиса нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов к месту инвазии патогена [25—27]. SP-D также может связываться с грамположи-тельными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae и Stafylococcus aureus, а также с микобактериями [28, 29], респира-торно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа [30], грибами Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Candida albicans [31].
Предполагается, что SP-А и SP-D могут быть маркерами и принимать участие в патогенезе клинических состояний, характеризующихся воспалением слизистой оболочки или повреждением паренхимы легких [32]. Исследования показали, что SP-А и SP-D влияют на восприимчивость к инфекционным заболеваниям. Так, повышенные уровни SP-А и SP-D у новорожденных предполагают повышенную восприимчивость к инфекциям [33].
Показано, что блокирование функции SP-A путем элиминации гена SP-A в генетически модифицированных SP-A (—/—) мышах или путем снижения функциональной активности белка SP-A вследствие его окисления озоном повышает чувствительность мышей к экспериментальной пневмонии после ингаляции озона [34]. SP-A (—/—) мыши проявляли повышенную чувствительность к ряду патогенных микроорганизмов, включая группу Streptococcus [35], P aeruginosa [36], H. influenza [27], P carinii [37, 38], K. pneumonia [34]. SP-D (—/—) мыши более восприимчивы к инфекциям дыхательных путей, вызываемым вирусом гриппа [17], респираторно-синцитиальным вирусом [28].
В исследованиях выявлено троекратное уменьшение уровня SP-А в полученной при бронхоальвеолярном лаваже жидкости (БАЛЖ), при туберкулезном процессе; уровень SP-А нормализовался после 1 мес лечения. Уровни SP-А обратно коррелировали с количеством нейтрофилов в БАЛЖ, вследствие чего можно предположить, что низкий уровень SP-А в БАЛЖ связан с усиленным воспалением в легких [39].
На протяжении последних десятилетий изучается уровень SP-А и SP-D в сыворотке крови и в БАЛЖ при заболеваниях органов дыхания (см. таблицу). Так, оказалось, что экспрессия SP-A в сыворотке крови значительно выше (р<0,05) в группе больных легочным туберкулезом, чем в контрольной группе и у пациентов с ХОБЛ, при этом не выявлено различий по экспрессии SP-A в мокроте между этими тремя группами [40].
При муковисцидозе обнаружены повышенные уровни SP-A в БАЛЖ на ранних стадиях [41] и их снижение при прогрессировали заболевания [42]. Показано, что уровень SP-D в БАЛЖ больных муковисцидозом отрицательно коррелировал с маркерами нейтрофильного воспаления [43], а уровень SP-D в сыворотке крови больных муковисцидозом повышен по сравнению с таковым у здоровы лиц [44].
В исследованиях выявлено, что у курильщиков значительно увеличены уровни SP-А и SP-D в общем кровотоке [45—48], а у больных ХОБЛ наблюдалась четкая обратная зависимость между тяжестью заболевания и уровнем SP-D в сыворотке, тогда как для белка 16 клеток Клара или С-реактивного белка такой зависимости не наблюдалось [49].
В недавно проведенном исследовании продемонстрирована статистически значимая связь между уровнем SP-D в сыворотке крови и частотой обострения ХОБЛ, что позволило предположить возможность использования уровня SP-D в сыворотке крови в качестве легочно-специфичного биомаркера степени тяжести и прогрессирования заболевания. Зарегистрирована обратная корреляция между уровнем сывороточного SP-D и ОФВ1 (p=0,049; r= -0,252). При этом не определялась связь между уровнем SP-D в индуцированной мокроте и ОФВ1 (p=0,92, r= -0,013). У пациентов с ХОБЛ, получавших терапию ингаляционными глюкокортикостероидами, наблюдался более высокий уровень SP-D (в сыворотке и мокроте), чем у пациентов без лечения. При этом у пациентов с повышенным уровнем SP-D в сыворотке крови отмечена более высокая частота обострений в течение 6 мес (р=0,0001; r=0,59) [50].
Предполагается участие SP-А и SP-D в патофизиологии аллергических процессов в дыхательных путях [51]. Выявлено, что исходные уровни SP-D значительно повышены в сыворотке крови у больных аллергической БА [52, 53]. Показано, что уровни SP-D в БАЛЖ пациентов с БА в несколько раз выше, чем у пациентов без нее [51, 54]. Компенсаторный характер повышения SP-D при воспалении, вероятно, обусловлен тем, что SP-D способен усиливать цитотоксические и фагоцитирующие свойства макрофагов [55]. Однако на высоте приступа БА уровень SP-D резко снижается [51].
Уровни SP-А и SP-D в сыворотке крови и БАЛЖ при заболеваниях органов дыхания
Заболевание
Уровень SP-A
Уровень SP-D
в БАЛЖ
в сыворотке крови
в БАЛЖ
в сыворотке крови
Туберкулез Муковисцидоз Курильщики ХОБЛ
Частота обострений ХОБЛ ОФВ1, % БА ИФЛ
Саркоидоз ОРДС
Острый бронхиолит_
I
ÎI
Î
Î Î
r=0,59; р=0,0001 r= -0,252; p=0,049
Î Î Î Î Î
Примечание. 4 (!) — повышение (понижение) уровня сурфактантного белка по сравнению с контрольной группой. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; БА — бронхиальная астма; ИФЛ — идио-патический фиброз легких; ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; г — коэффициент корреляции.
I
Î
I
I
Î
I
Существует мнение, что SP-A опосредует механизмы аллергических реакций в легких, участвуя в удалении аллергена, инги-бировании связывания ^Е и аллергена и высвобождении гиста-мина. В модели на мышах показано, что внутриносовое введение SP-A может снижать эозинофилию в случае аллергического бронхолегочного аспергиллеза [56].
На основании клинического применения в Японии комбинации SP-A и SP-D используются при диагностике и прогнозировании течения интерстициальных заболеваний легких [57]. Установлено, что уровни SP-А и SP-D увеличивались в сыворотке крови пациентов при ИФЛ, коррелировали с различными степенями активности этого заболевания [33].
Ранее в исследованиях при сравнении групп с ИФЛ, пневмонией, контрольной группой выявлено, что количество SP-А в БАЛЖ при ИФЛ и в контрольной группе аналогично, тогда как при пневмонии регистрировалось сниженное содержание SP-А в БАЛЖ [58].
Китайские ученые установили, что концентрация SP-А в сыворотке крови собак при панбронхиолите и ИФЛ выше, чем при хроническом бронхите, тогда как в БАЛЖ различия в концентрациях SP-А при указанных процессах не выявлялись [59].
При саркоидозе — одном из наиболее распространенном интерстициальном заболевании легких неустановленной природы [60] уровень SP-D в БАЛЖ повышен по сравнению с таковым у здоровых людей, при этом увеличения содержания SP-А не зарегистрировано [32, 54, 60]. Повышение уровня SP-D при сарко-идозе может быть обусловлено способностью провоспалитель-ных цитокинов стимулировать продукцию SP-D в дыхательных путях [20, 61]. Исследование SP-D в сыворотке крови пациентов с саркоидозом выявило его повышенный уровень по сравнению с таковым у здоровых лиц [62].
Результаты некоторых исследований показали сниженную концентрацию SP-D в отечной жидкости в легких при их остром повреждении и повышенную концентрацию в плазме SP-А, что может быть связано с более тяжелым течением и худшим прогнозом заболевания [54]. Уровень SP-А в БАЛЖ снижен у пациентов
с ОРДС, SP-D снижен у больных, умерших от ОРДС. У больных с ОРДС наблюдался повышенный уровень обоих белков в сыворотке крови, однако SP-D оказался более надежным биомаркером заболевания [33].
Выявлено, что уровни SP-A и SP-D в сыворотке крови значительно увеличены у детей с острым бронхиолитом, а при тяжелых случаях выше, чем при более легких. При этом даже после купирования клинических симптомов уровни SP-A и SP-D в сыворотке крови оставались высокими [63].
Установлено, что количество SP-D и SP-А уменьшается в БАЛЖ и увеличивается в сыворотке крови с увеличением возраста; это может быть связано с возрастными изменениями альвеолярного эпителия [64].
В недавно выполненных исследованиях показано, что системные уровни SP-D ассоциировались со старением и служили прогностическим фактором смерти при сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях. В популяционном когортном исследовании выявлено, что более высокие уровни SP-D в системном кровотоке ассоциировались с повышенным уровнем смертности у пожилых женщин [65]. Другие исследователи утверждают, что уровень SP-D в сыворотке крови связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями и общей смертностью у больных с ангиографиче-ски подтвержденным диагнозом ишемической болезни сердца независимо от других хорошо известных факторов риска (таких как возраст, курение, повышенный уровень холестерина и С-реактивного белка) [66, 67].
Таким образом, в литературе имеются указания на клинически значимое увеличение уровней SP-А и SP-D в сыворотке крови при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся усилением воспаления слизистой оболочки или повреждением паренхимы легких, а в последние годы выявлена их ассоциация с возрастом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ввиду изложенного в настоящее время целесообразны исследования по оценке эффективности применения SP-А и SP-D в качестве специфических маркеров воспалительных заболеваний легких.
ЛИТЕРАТУРА
Микеров А.Н. Роль сурфактантного белка А в иммунной защите легких. Фунд исследования 2012; 2: 204—207. Chroneos Z.C., Sever-Chroneos Z, Shepherd V.L. Pulmonary surfactant: an immunological perspective. Cell Physiol Biochem 2010; 25: 13—26.
Wu H., Kuzmenko A., Wan S. et al. Surfactant proteins A and D inhibit the growth of Gram-negative bacteria by increasing membrane permeability. J Clin Invest 2003; 111: 1589—1602.
4. BrinkerK.G., GarnerH., Wright J.R. Surfactant protein A modulates the differentiation of murine bone marrow-derived dendritic cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 284: L232-241.
5. Wright J.R., YoumansD.C. Pulmonary surfactant protein A stimulates Chemotaxis of alveolar macrophage. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1993; 264: L338-344.
6. Borron P., McIntosh J.C., Korfhagen T.R. et al. Surfactant-associated protein A inhibits LPS-induced cytokine and nitric oxide production in vivo. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278: L840—847.
7. Kremlev S.G., Phelps D.S. Surfactant protein A stimulation of inflammatory cytokine and immunoglobulin production. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1994; 267: L712—719.
8. Van Iwaarden F., Welmers B., Verhoef J. et al. Pulmonary surfactant protein a enhances the host-defense mechanism of rat alveolar macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 2: 91—98.
9. Hickman-Davis J.M., Gibbs-Erwin J., Lindsey J.R., Matalon S. Role of surfactant protein-A in nitric oxide production and mycoplasma killing in congenic C57BL/6 mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2004; 30: 319—325.
10. Schagat T.L., Wofford J.A., Wright J.R. Surfactant protein A enhances alveolar macrophage phagocytosis of apoptotic neutro-phils. J Immunol 2001; 166: 2727—2733.
11. Hickman-Davis J.M., O'Reilly P., Davis I.C. et al. Killing of Kleb-siella pneumoniae by human alveolar macrophages. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 282: L944—956.
12. Mikerov A.N., Umstead T.M., Huang W. et al. SP-A1 and SP-A2 variants differentially enhance association of Pseudomonas aerugi-nosa with rat alveolar macrophages. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288: L150—158.
13. Voss T, Melchers K., Scheirle G., SchaferK.P. Structural comparison of recombinant pulmonary surfactant protein SP-A derived from two human coding sequences: implications for the chain composition of natural human SP-A. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 88—94.
14. Mikerov A.N., Wang G., Umstead T.M. et al. Surfactant protein A2 (SP-A2) variants expressed in CHO cells stimulate phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa more than Do SP-A1 variants. Infect Immun 2007; 75: 1403—1412.
15. Wang G., Bates-Kenney S.R., Tao J.Q. et al. Differences in biochemical properties and in biological function between human SP-A1 and SP-A2 variants, and the impact of ozone-induced oxidation. Biochemistry 2004; 43: 4227—4239.
16. Wang G., Phelps D.S., Umstead T.M., Floros J. Human SP-A protein variants derived from one or both genes stimulate TNF-alpha production in the THP-1 cell line. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278: L946—954.
17. Gardai S.J., Xiao Y.-Q, Dickinson M. et al. By binding SIRP-al-pha or calreticulin/CD91, lung collectins act as dual function surveillance molecules to suppress or enhance inflammation. Cell 2003; 115:13—23.
18. Phelps D.S. Surfactant regulation of host defense function in the lung: a question of balance. Pediatr Pathol Mol Med 2001; 20: 269—292.
19. Guo C.J., Atochina-Vasserman E.N., Abramova H. et al. S-Nitro-sylation of surfactant protein-D controls inflammatory function. PLoS Biology, 2004; 6 (11): 266.
20. Atochina E.N., Beck J.M., Scanlon S.T. et al. Pneumocystis carinii pneumonia alters expression and distribution of lung collectins SP-A and SP-D. J Lab Clin Med 2001; 137: 429—439.
21. Atochina E.N., Beers M.F., Hawgood S. et al. Surfactant protein-D, a mediator of innate lung immunity, alters the products of nitric oxide metabolism. Am J Respir Cell Mol Biol 2004; 30: 271—279.
22. Малышев И.Ю., Лямина С.В., Шимшелашвили Ш.Л., Вассер-ман Е.Н. Функциональные ответы альвеолярных макрофагов, сурфактантный белок D и заболевания легких. Пульмонология 2011; 3: 101 — 107.
23. Wert S. E, Yoshida M, LeVine A.M. et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 5972—5977.
24. Botas C., Poulain F., Akiyama J. et al. Altered surfactant homeostasis and alveolar type II cell morphology in mice lacking surfactant protein D Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:11 869—11 874.
25. Fujita M, Shannon J.M., Ouchi H. et al. Serum surfactant protein D is increased in acute and chronic inflammation in mice. Cytokine 2005; 31: 25—33.
26. Fisher J.H., Larson J., Cool C., Dow S. W. Lymphocyte activation in the lungs of SP-D null mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 24—33.
27. LeVine A.M., Whitsett J.A., Gwozdz J.A. et al. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung. J Immunol 2000; 165: 3934—3940.
28. Gordon S. The macrophage: Past, present and future. Eur J Immunol 2007; 37: 9— 11.
29. Kuan S, Rust K, Crouch E. Interactions of surfactant protein D with bacterial lipopolysaccharides. J Clin Invest 1992; 90: 97—106.
30. McCormack F.X., Whitsett J.A. The pulmonary collectins, SP-A and SP-D, orchestrate innate immunity in the lung. J Clin Invest 2002; 109 (6): 707—712.
31. Sin D.D., Pahlavan P.S., Man P.S.P. Surfactant protein D: A lung specific biomarker in COPD?: Potential biological roles of SP-D in COPD. Ther Adv Respir Dis 2008; 2 (2): 65—74.
32. Eisner M.D., Parsons P., Matthay M.A. et al. Plasma surfactant protein levels and clinical outcomes in patients with acute lung injury. Thorax 2003; 58: 983—988.
33. Sorensen GL., Husby S., Holmskov U. Surfactant protein A and surfactant protein D variation in pulmonary disease. Immunobi-ology 2007; 212: 381—416.
34. Mikerov A.N., Haque R, Gan X. et al. Ablation of SP-A has a negative impact on the susceptibility of mice to Klebsiella pneumoniae infection after ozone exposure: sex differences. Respir Res 2008; 9: 77.
35. LeVine A.M., Bruno M.D., Huelsman K.M. et al. Surfactant protein A-deficient mice are susceptible to group B streptococcal infection. J Immunol 1997; 158: 4336—4340.
36. LeVine A.M., Kurak K.E., Bruno M.D. et al. Surfactant protein-A-deficient mice are susceptible to Pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Cell Mol Вю1 1998; 19: 700—708.
37. LeVine A.M., Whitsett J.A., Gwozdz J.A. et al. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung. J Immunol 2000; 165: 3934—3940.
38. Linke M.J., Harris C.E., Korfhagen T.R. et al. Immunosuppressed surfactant protein A-deficient mice have increased susceptibility to Pneumocystis carinii infection. J Infect Dis 2001; 183: 943—952.
39. Crouch E. C. Structure, biologic properties and expression of surfactant protein D. Biochim Biophys Acta 1998; 1408: 278—289.
40. Gold J.A, Hoshino Y, Tanaka N. et al. Surfactant protein A modulates the inflammatory response in macrophages during tuberculosis. Infect Immun 2004; 72 (2): 645—650.
41. Hu H., Teng G.L., Gai L.Z. et al. Clinical value of surfactant protein-A in serum and sputum for pulmonary tuberculosis diagnosis. Genet Mol Res 2013; 12 (4): 4918—4924.
42. Hull J., South M, Phelan P., Grimwood K. Surfactant composition in infants and young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 161—165.
43. Meyer K.C., Sharma A., Brown R. et al. Function and composition of pulmonary surfactant and surfactant-derived fatty acid profiles
are altered in young adults with cystic fibrosis. Chest 2000; 118: 164—174.
44. Kotecha S, Doull I., Davies P. et al. Functional heterogeneity of pulmonary surfactant protein-D in cystic fibrosis. Biochim Bio-phys Acta 2013; 1832(12): 2391—2400.
45. Ктт M, Griese M. Surfactant protein D in serum from patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J 2003; 22: 592—595.
46. Behera D., Balamugesh T., Venkateswarlu D. et al. Serum surfactant protein-A levels in chronic bronchitis and its relation to smoking. Indian J Chest Dis Allied Sci 2005; 47: 13—17.
47. Berthoin K, Broeckaert F., Robin M. et al. Serum pneumoproteins and biomarkers of exposure to urban air pollution: a cross-sectional comparison of policemen and foresters. Biomarkers 2004; 9: 341—352.
48. Mutti A., Corradi M, Goldoni M. et al. Exhaled metallic elements and serum pneumoproteins in asymptomatic smokers and patients with COPD or asthma. Chest 2006; 129: 1288—1297.
49. Sorensen G.L., Madsen J., Kejling K. et al. Surfactant protein D is proatherogenic in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290: H2286—H2294.
50. Sin D.D., LeungR., Gan W.Q et al. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarker of health outcomes in COPD: a pilot study. BMC Pulmonary Med 2007; 7: 13.
51. OzyurekB.A., Ulasli S.S., Bozbas S.S. Value ofserum and induced sputum surfactant protein-D in chronic obstructive pulmonary disease. Multidisciplinary Respir Med 2013; 8: 36.
52. Cheng G., Ueda T., Numao T. et al. Increased levels of surfactant protein A and D in bronchoalveolar lavage fluids in patients with bronchial asthma. Eur Respir J 2000; 16: 831—835.
53. Koopmans J.G., van der Zee, Krop J.S. et al. Serum surfactant protein D is elevated in allergic patients. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1827—1833.
54. Inase N., Ohtani Y, Sumi Y. et al. A clinical study of hypersensitiv-ity pneumonitis presumably caused by feather duvets. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 98—104.
55. Cheng I.W., Ware L.B., Greene K.E. et al. Prognostic value of surfactant proteins A and D in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2003; 31: 20—27.
56. Лямина С.В., Веденикин Т.Ю., Малышев И.Ю. Современный подход к анализу иммунного ответа при заболеваниях лег-
ких: сурфактантный белок D и его роль. Современные проблемы науки и образования; URL: www.science-education. ru/98-4717 (дата обращения: 12.02.2014).
57. Madan T, Kishore U, Singh M. et al. Surfactant proteins A and D protect mice against pulmonary hypersensitivity induced by As-pergillus fumigatus antigens and allergens. J Clin Invest 2001; 107: 467—475.
58. HuangH, PengX., Nakajima J. Advances in the study of biomarkers of idiopathic pulmonary fibrosis in Japan. Biosci Trends 2013; 7 (4): 172—177.
59. Baughman R.P., SternbergR.I., Hull W. Decreased surfactant protein A in patients with bacterial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1993; 147 (3): 653—657.
60. Yamaya Y., SuzukiK., Watari T, Asano R. Bronchoalveolar Lavage Fluid and Serum Canine Surfactant Protein A Concentrations in Dogs with Chronic Cough by Bronchial and Interstitial Lung Diseases. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24366151 (дата обращения 02.02.2014).
61. Kunitake R, Kuwano K., Yoshida K. et al. KL-6, surfactant protein A and D in bronchoalveolar lavage fluid from patients with pulmonary sarcoidosis. Respiration 2001; 68: 488—495.
62. Korfhagen T.R., Sheftelyevich V., Burhans M.S. et al. Surfactant protein-D regulates surfactant phospholipid homeostasis in vivo. J Biol Chem 1998; 273: 28 438—28 443.
63. Janssen R., Sato H, Grutters J.C. et al. Study of Clara cell 16, KL-6, and surfactant protein-D in serum as disease markers in pulmonary sarcoidosis. Chest 2003; 124: 2119—2125.
64. Yao H. Y, Wang W, Zhang P.H. et al. Determination and clinical significance of serum surfactant proteins A and D in children with bronchiolitis. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2013; 15 (11): 987—989.
65. Betsuyaku T, Kuroki Y, Nagai K. et al. Effects of ageing and smoking on SP-A and SP-D levels in bronchoalveolar lavage fluid. Eur Respir J 2004; 24: 964—970.
66. Wulf-Johansson H., Thinggaard M., Tan Q. et al. Circulating surfactant protein D is associated to mortality in elderly women: A twin study Original Research. Immunobiology 2013; 218 (5): 712— 717.
67. Hill J., Heslop C, Man S.F. et al. Circulating surfactant protein-D and the risk of cardiovascular morbidity and mortality. Eur Heart J 2011; 32: 1918—1925.
Поступила 16.03.2014
