CC BY
18
ЗНАЧЕНИЕ РЕГИСТРА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА ДЛЯ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ЛЕЧЕБНО ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ
Осипенко М.Ф.1, Валуйских ЕЮ.2, Светлова И.О.1, Кулыгина Ю.А.1, Скалинская М.И.1, Бикбулатова Е.А.1, Краснер Я.А.1
1 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России»
2 НИИ физиологии СОРАМН, г. Новосибирск
Осипенко Марина Федоровна
Osipenko Marina F. ngma@bk.ru
Осипенко Марина Федоровна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета НГМУ, начальник управления организации и координации работы диссертационных и ученых советов.
Валуйских Екатерина Юрьевна — к.м.н., заведующая терапевтическим отделением клиники НИИ физиологии СО РАМН. Светлова Ирина Олеговна — к.м.н., доцент кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей.
Кулыгина Юлия Александровна — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней. Скалинская Мария Игоревна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней. Бикбулатова Елена Александровна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней. Краснер Яков Аркадьевич — клинический интерн кафедры пропедевтики внутренних болезней.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) характеризуются хроническим, рецидивирующим, иммунно-опосре-дованным воспалением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В настоящее время нет единой системы наблюдения пациентов с ВЗК в России, однако имеются данные из разных регионов по распространенности патологии, в основном на основании создания регистров крупных городах. С 2003 года в Новосибирске ведется реестр больных ВЗК. Данные полученные из регистра пациентов с ВЗК Новосибирской области позволяют оценить в реальной клинической практике различные данные в реальном времени течения заболевания, проанализировать эффективность схем терапии и методов лечения, оценить факторы риска развития заболевания. Среди больных язвенным колитом уменьшилось количество лиц с непрерывно рецидивирующим течением и возросло количество больных с дисталь-ными формами, что, вероятно, связано с более грамотным ведением больных. В целом уменьшилось количество больных болезнью Крона с непрерывно рецидивирующим вариантом течения, что отражает, возможно, улучшение лечения. Сократилась доля лиц с локализацией процесса только в толстой кишке, что связано с большей доступностью методов диагностики поражения тонкой кишки.
Ключевые слова: Воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, регистр. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 133 (9): 42-47
Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic recurrent immune-mediated inflammation of the gastrointestinal tract. Now it is not unified system of monitoring patients with IBD in Russia, but there is information from different regions about the prevalence of disease. There are the registers in few big cities. From 2003 the registers of IBD have been done in Novosibirsk. The register data can give us the possibility to estimate the various real-time data of the disease, to analyze the effect of the treatment , to evaluate risk factors for the disease in real clinical practice. Among the patients with ulcerative colitis decreased the number of patients with recurrent and continuous increase in the number of patients with distal forms, which is probably due to the more skillful conduct of patients. In general, it decreased the number of patients with Crohn's disease with continuously relapsing course option, reflecting, perhaps, improved treatment. Decline in the proportion of persons with the localization process, only in the colon, which is associated with greater availability of diagnostic methods for destruction of the small intestine. The registry was created in April 2012 and includes patients registered up to October 2015.
Keywords: Inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, register.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 133 (9): 42-47
Резюме
Summary
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) объединяют группу заболеваний — язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК), неклассифицированный колит, которые характеризуются хроническим, рецидивирующим, иммунно-опосредованным воспалением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). «Неклассифицированный колит» — термин, которому лучше всего удовлетворяет меньшинство случаев, когда после изучения истории болезни, анализа эндоскопических проявлений, гистологического исследования множественных биопсий слизистой оболочки и адекватного рентгенологического исследования не может быть сделано точное различие между ЯК, БК или колитом, обусловленным другой причиной [1].
Этиологические факторы ВЗК многообразны и включают генетические особенности, нарушения микрофлоры кишечника, изменения врожденного и адаптивного иммунитета и воздействия окружающей среды [2, 3, 4]. Распространенность ВЗК в разных регионах мира значительно варьирует, но практически во всех регионах отмечен ее рост в последние годы [3, 5]. Так, частота ЯК по данным разных исследователей составляет от 21 до 268 случаев, а БК от 9 до 199 случаев на 100 тыс. населения [3, 6]. Прирост заболеваемости для ЯК составляет 5-20 случаев в год, для БК — 5-15 случаев в год на 100 тыс. населения. Рост заболеваемости БК в последние 20 лет опережает рост ЯК, что можно объяснить не только истинным приростом заболеваемости, но и улучшением диагностики благодаря разработке более четких диагностических критериев [4, 6]. Ежегодная заболеваемость в мире ЯК является самой высокой в Европе (24,3 случая на 100 тыс. человеко-лет). Европа также имеет самую высокую распространенность, как ЯК, так и БК (505 случаев и 322 случая на 100 тыс. населения, соответственно). Интересно, что в странах и исходно низкой распространенностью ВЗК (Азия, Африка) также отмечается рост заболеваемости [2]. В 2013 году крупномасштабное популяционное исследование 8 стран Азии (AaNTRODUCTЮNCESS) показало заметные изменения показателя заболеваемости ВЗК: рост от 0,54 до 3,44 случаев на 100 тыс. населения [7].
По данным эпидемиологических исследований распространенность ВЗК в европейской части России составляет: 20,4 случаев на 100 тысяч населения для ЯК и 3,7 случаев на 100 тысяч населения для БК. В России отмечается троекратное преобладание тяжелых осложненных форм ВЗК с высокой летальностью, что связывают с поздней диагностикой и, возможно, национальными особенностями ведения данной патологии [6].
Социальная значимость ВЗК велика в настоящее время, что объясняется преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста, развитием угрожающих жизни осложнений, необходимостью проведения длительной, часто пожизненной, терапии и зачастую неблагоприятным медико-социальным прогнозом [4,8,9].
Трудности диагностики связаны отсутствием «золотого стандарта». Диагноз ВЗК устанавливают на основании оценки клинической картины болезни, данных лабораторных, эндоскопических, радиологических, гистологических и биохимических исследований. В этой связи актуален вопрос о создании в России центров ВЗК — объединений специалистов, знакомых с проблематикой ВЗК, а также позволивших объединить и ресурсы здравоохранения [6].
Представление об особенностях течения патологии, а также особенностях ведения больных, можно получить, анализируя регистры ВЗК, которые имеются в ряде крупных городов России.
Регистр (или реестр) пациентов — это организованная система, применяемая с клинической, научной и организационной целью, которая является по своей сути проспективным наблюдательным когортным исследованием пациентов с определенной нозологией. С помощью регистров можно оценивать в реальной клинической практике демографические данные, особенности течения, эффективность различных схем и методов лечения, динамику состояния пациентов, а также оценить факторы риска развития, особенностей течения и исходов патологии [10].
Целью данного исследование явился анализ регистра больных ВЗК в городе Новосибирске в динамике его создания.
Материалы и методы
Регистр пациентов с ВЗК в Новосибирске был создан на базе Новосибирского Государственного Медицинского Университета и Института Физиологии и Фундаментальной Медицины в 2003 г. и представляет собой электронную базу данных. Он заполняется различными способами: по обращаемости пациентов, работе с архивными документами. Регистр ВЗК — динамическая система, данные постоянно обновляются. Внесение новой и обновление информации осуществляется определенными специалистами, имеющими доступ к регистру, по предоставляемым выпискам из историй болезни, амбулаторным картам, как в отношении
пациентов с впервые установленным диагнозом, так и в отношении уже включенных в регистр пациентов.
Информация, которая отображается в регистре, включает в себя: пол, возраст, длительность заболевания, первые симптомы, период от момента заболевания до постановки диагноза, форму заболевания, характер течения, протяженность процесса, тяжесть заболевания, данные о клинической, эндоскопической, лабораторной и гистологической активности в динамике, данные об осложнениях и операциях, применяемую терапию, оценку факторов риска и исходов заболевания.
Собственные материалы и их обсуждение
C 2003 года в Новосибирске ведется регистр больных, страдающих ВЗК, силами гастроэнтерологов, колопроктологов и эндоскопистов. В 2009 г. в него было включено 680 больных ВЗК: 375 — с ЯК, 277 — с БК и 28 — с «неклассифицируемым» колитом. К 2016 г. численность регистра возросла практически в два раза и составила 1230 человек, из них с ЯК — 636, с БК — 512, «неклассифицируемым колитом» — 82 человека. Основные результаты анализа приведены в таблице 1. Соотношение частоты ЯК к частоте БК уменьшилось с 1.35/1 в 2009 году до 1.24/1 в 2016 году.
В мире достаточно давно существуют похожие регистры. Одним из первых регистр ВЗК был создан в 1964 году национальным советом по вопросам здравоохранения и социального обеспечения Швеции. Он содержал персональные данные пациентов, которые включали в себя: идентификационный номер, дату рождения, данные о госпитализации и диагноз. Регистр был расширен в 1997 году и дополнительно включил в себя данные по хирургическим вмешательствам, а в 2001 году были внесены данные по амбулаторным посещениям [2]. Аналогичные регистры для отслеживания пациентов с ВЗК были созданы во Франции в 1988 году. В нем отмечалась: возраст, пол, год постановки диагноза, время между началом симптомов и постановкой диагноза, а также клиническую, рентгенологическую, эндоскопическую и гистологическую активность на момент постановки диагноза. В Канаде в провинции Монитоба в 1995 году были созданы два университета: University of Manitoba IBD Epidemiology Database (UMIBDED) и University of Manitoba IBD Research Registry (UMIBDRR), в которых была создана база данных больных с ВЗК. Эта база данных была использована для оценки эпидемиологии, исходов заболевания, сопутствующих заболеваний и анализа использования ресурсов здравоохранения [2].
В развитых странах соотношение приближается к 1/1, в то время как в азиатских странах доля ЯК превосходит БК в 2 и более раз [4, 11, 12, 13]
Анализ базы данных регистра ВЗК в 2016 году показал, что среди больных ЯК превалируют женщины — 367 человек (58%). Мужчины составили 269 человек — 42%. Некоторое преобладание женщин среди больных ВЗК отмечалось в большинстве исследований [4, 11, 12].
У большинства пациентов (59%) первые симптомы появились в молодом возрасте от 20 до 39 лет (у 270 человек), что соответствует данным литературы [14]. Только у 25 человек (5,3%) дебют заболевания приходился на возраст старше 60 лет, что соответствует «второму» пику заболеваемости.
Как и везде в мире пик заболеваемости и ЯК и БК приходится на лиц молодого возраста (от 20 до 40 лет) [6].
У большинства пациентов ЯК (91%) время от дебюта до верификации диагноза составило менее года, что сопоставимо с данными других исследований. Так в среднем время постановки диагноза от первых проявлений язвенного колита до постановки диагноза составляет 2,7 года [8, 15, 16, 17].
Длительный срок постановки диагноза — более 10 лет наблюдался у больных ЯК в 80-90 гг. прошлого века. Уменьшение интервала времени между появлением первых признаков болезни до постановки диагноза, вне сомнения, связано с улучшением осведомленности врачей первичного звена о симптоматики ВЗК, ростом доступности важного метода диагностики — колоноскопии и появлением современных лабораторных методик, в частности анализа кала на кальпротектин [18].
Течение язвенного колита в 2009 г. было преимущественно рецидивирующим (68%), у 18 человек (28,5%) — непрерывно-рецидивирующим, острым у 2 человек (3,5%). В 2016 г. увеличилось количество острых форм (11%) и уменьшилось число больных с непрерывно-рецидивирующим течением (20%). Вероятно, последний момент отражает совершенствование лекарственных форм и появление новых подходов в лечении ЯК.
Среди обследованных больных в 2009 г. по распространенности тотальное поражение толстой кишки выявлено у 28,5%, субтотальное — у 19%, левостороннее — у 25% и дистальное у 27%. В 2016 г. тотальное поражение толстой кишки было диагностировано в 20,6%, субтотальное — 6,6%, левостороннее — у 25,6% и дистальное у 47%. То есть увеличилось количество больных с выявляемыми дистальными вариантами течения ЯК (проктит и проктосигмоидит), среди которых преобладают формы с легким течением, что, вероятно, отражает улучшение диагностики ВЗК.
При анализе регистра в 2016 г. системные поражения выявлены в 23,8%. Наиболее часто это были
Таблица 1
Некоторые итоги регистра больных с ВЗК в г. Новосибирске
ЯК БК
2009 2016 2009 2016
Всего больных 375 636 277 512
Средний возраст дебюта (лет) 33 34,5 ± 7,5 36 28,7 ± 4,3
Средний срок постановки диагноза (лет) 2,7 10 мес ± 1.4 мес 6,5 3,4 ± 1,8
Системные внекишечные проявления - 23,8% - 25%
Стероидозависимость 16% 13,7% 33% 25%
Стероидорезистентность 8% 10% 12% 18,2%
Осложненное течение - 21,3% - 37,8%
артропатии, что составило практически половину от всех больных с системными поражениями. Из них периферическая артропатия I типа встречается в 33% случаев, II типа в 27% случаев, осевая артропатия в 29% случаев, сакроилеит в 7% случаев, анкилозирующий спондилит в 4% случаев. Холестатические поражения печени встречаются у 14,4% пациентов с системными проявлениями; чаще всего был диагностирован первичный скле-розирующий холангит (ПСХ) — в 71,4% в 8% случаях — аутоиммунный гепатит. Среди системных проявлений также были диагностированы нефро-патии, узловатая эритема, пиодермии, витилиго, дерматиты, тромбофлебит.
На 2016 год осложненное течение язвенного колита наблюдалось у каждого пятого больного (21,3%). Наиболее часто это были анемии различного генеза: железодефицитные, анемии воспаления или анемии вследствие мальабсорбции — 75,7%. Трофологическая недостаточность была зарегистрирована у 8 человек, токсическая дилятация толстой кишки — у 4, кишечные кровотечения — 14,7%, стеноз кишки у 1 человека. Стероидозависи-мость развилась у 13,7%, стериодорезистентность — у 10%. У всех эти пациентов диагностировано тотальное поражение толстой кишки с тяжелым клиническим и эндоскопическим течением.
В достижении и поддержании ремиссии ЯК использовались 3 основные группы препаратов: 5-ASA, глюкокортикостероиды (ГКС) и иммуно-депрессанты. По результатам в 2016 г. лечение препаратами 5-ASA получали 395 человек — 62%, при этом в 79% была достигнута ремиссия и не потребовалось назначения других групп препаратов. Для индукции ремиссии у 178 человек (27%) были назначены ГКС. Количество лиц, которым понадобилось для индукции и поддержания ремиссии назначить азатиоприн составило15% от общего числа. Биологическую терапию ремикейдом получают в 2016 году 4 человека. С 2003 г. оперативному лечению подвергнуты 20 человек.
Согласно данным китайских авторов, ВЗК также чаще дебютируют в молодом возрасте, особенно во второй декаде (13-18 лет). Преобладают пациенты с ЯК по сравнению с БК, в разных районах Китая соотношение их колеблется от 1,8/1 до 12,6/1. Также женский пол превалирует над мужским. Наследственная отягощенность по ВЗК в азиатских странах ниже, чем в европейских (0-3,4% У8 10-25%). Системные проявления несколько ниже, чем в Новосибирске — 6-14%. Выявляемость коло-ректального рака у больных ЯК в Китае ниже, чем в других регионах 2,2%, что объясняется относительно недавним ростом ЯК в данном регионе [7].
Анализ ситуации в динамике в отношении БК показал следующее.
В регистре в 2009 г. состояло 277 больных БК, а к 2016 г. их количество увеличилось в 2 раза — 512 человек. Из них мужчин 204 (40%), женщин 308 (60%). Пик диагностики пришелся на 2005-2010 гг. В это время диагноз был верифицирован у 199 человек (40%). Дебют заболевания приходится на молодой возраст. Первые симптомы БК более чем у половины больных (51.5%) возникли в возрасте 10-39 лет (у 264 пациентов).
У большинства пациентов с БК время от появления первых симптомов до постановки диагноза было мене 1 года — 163 чел. (47,1%). Однако у 45 человек (13%) этот период составил более 10 лет. Эти показатели свидетельствуют о больших реальных диагностических сложностях БК по сравнению с ЯК. В среднем в мире время постановки диагноза от первых проявлений БК до постановки диагноза составляет 5,4 года [15, 16].
Среди форм БК по данным регистра на 2016 г. наиболее часто встречалась не стенозирующая не пе-нетрирующая (воспалительно-инфильтративная) форма заболевания — у 53,5% случаев, пенетриру-ющая выявлена у 17,6%, стенозирующая — у 15,6%, у 44 человек 14,1% — смешанная. В 2009 г. также преобладала нестенозирующая — непенетрирую-щая форма — 55,3%.
Действительно по данным многих регистров именно не пенетрирующая и нестенозирующая форма течения преобладает среди пациентов с БК, и в Азиатских странах достигает 80% [4].
В 2016 году чаще всего наблюдались поражение толстой кишки — 40%), реже терминальный иле-ит — 25,4%. Поражение илеоцекального отдела, чаще всего отражающего сочетанное поражение толстой и тонкой кишок, выявлено у 21,6%, изолированное поражение тонкой кишки — в 13%. У 15 человек в процесс были вовлечены верхние отделы ЖКТ с поражением желудка. По данным на 2009 г. также наиболее часто в процесс была вовлечена толстая кишка — 66%. Возрастание доли больных с поражением тонкой кишки при БК отражает улучшение диагностики, прежде всего, из-за появления возможности проводить магнитно — резонансную энтерографию.
В мире при БК доминирует число лиц с поражением толстой кишки. Так толстокишечная локализация встречается с частотой 36-40%, что практически полностью совпадает и с нашими данными [4,19,20].
По данным 2016 года непрерывно-рецидивирующий характер течения БК наблюдался у 30% больных. В 2009 г. наиболее частым характером течения был непрерывно-рецидивирующий (39,2%). Вероятно, это отражает улучшение наших лечебных возможностей, а также рост профессионализма докторов гастроэнтерологов и коло-проктологов.
Системные проявления проявлялись у 25%, в основном в виде артропатии (25,3%), реже — ПСХ. Артропатии являются самыми частыми системными некишечными проявлениями ВЗК. Встречались также узловатая эритема, пиодермии, афтозный стоматит, гипотрофии, витилиго. Частота по данным разных исследований колеблется от 20 до 44% [4,21].
Среди осложнений, общее количество которых составило 37,8%, наиболее часто были диагностированы анемии различного генеза — 14,2%, кишечные свищи — 6,6%, кишечная непроходимость — 4,6%, инфильтраты брюшной полости — 3,3%. Также были зарегистрированы осложнения в виде па-рапроктитов, абсцессов, кишечных кровотечений, перфорации кишечника. Злокачественные новообразования выявлены у 4 человек. Признаки
стойкой утраты трудоспособности имели 13,8% больных с БК.
В лечении БК препараты 5-ASA получают 329 человек (64,2%), азатиоприн — 25%. ГКС для индукции ремиссии потребовалось назначить 30% больных. Инфликсимаб в 2016 г. получают 16 человек. Оперативному лечению подверглись 85 больных с БК (16,6%), при этом тотальной колэктомии — 5, гемиколэктомии — 80.
Стероидозависимость развилась у 106 человек (25%), стероидорезистентность — у 77 (18,2%). Как и у больных язвенным колитом, за последние 7 лет наблюдается тенденция к уменьшению осложнений в связи с ростом использования иммуносупрессо-ров и биологической терапии.
Генетические факторы играют важную роль, поскольку риск развития БК и ЯК выше в семьях с историей этих заболеваний. На сегодняшний день более 160 аллелей генов оказались связаны с ВЗК [7, 9, 22, 23]. Однако ВЗК у родственников зафиксированы только у 18 больных, значительно ниже, чем в большинстве эпидемиологических исследований и анализов регистра [4, 24].
Таким образом, количество внесенных в регистр больных ВЗК возросло с 680 больных (2009 год) до 1230 (2016 году). Соотношение численности больных ЯК к БК при этом сместилось в сторону увеличения лиц с болезнью Крона. Пик дебюта ВЗК приходится на лиц молодого возраста.
Среди больных ЯК уменьшилось количество лиц с непрерывно рецидивирующим течением и возросло количество больных с дистальными
Литература
1. Satsangi J, Silverberg M. S., Vermeire S.,. Colombel J. F. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus and implications. Gut. 2006, № 55, pp 749-753.
2. Long M, Hutfless S., Kappelman M. D., Khalili H., et all. Challenges in Designing a National Surveillance Program for Inflammatory Bowel Disease in the United States. Inflamm Bowel Dis, 2014, № 20 (2), pp. 398-415.
3. Ye Y, Pang Z, Chen W, Ju S, Zhou C. The epidemiology and risk factors of inflammatory bowel disease. Int J Clin Exp Med. 2015, vol.8 (12), pp. 22529-22542.
4. Simian D., Fluxa D., Flores L., Lubascher J, et al. Inflammatory bowel disease: A descriptive study of 716 local Chilean patients. World J Gastroenterol. 2016 June 14, vol. 22 (22), pp. 5267-5275.
5. Воробьев Г. И., Халиф И. Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. — М.: Миклош, 2008, 400 с.
6. Халиф И. Л. Воспалительные заболевания кишечника: современные возможности и нерешенные проблемы в лекарственной терапии. Consilium Medicum.
2015, № 1, С. 33-34.
7. Ng W. K., Wong S. H., Ng S. C. Changing epidemiological trends of inflammatory bowel disease in Asia. Intest Res.
2016, vol.14 (2), pp. 111-119.
8. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. — М.: ГЕОТАР-МЕД., 2001, 527 с.
9. Gearry R. B. IBD and Environment: Are There Differences between East and West. Dig Dis. 2016, vol. 34 (1-2), pp 84-89.
формами, что, вероятно, связано с более грамотным ведением больных. Осложненное течение ЯК наблюдалось у каждого пятого больного, что в ряде случаев потребовало оперативного лечения. В 79% основной терапией ЯК были различные формы и их сочетание 5-А8А. Для индукции ремиссии 27% больным с ЯК понадобилось применять ГКС.
Среди больных с БК доминировала непенетри-рующая нестенозирующая форма (53.5%). В целом уменьшилось количество больных с непрерывно рецидивирующим вариантом течения с 39,2 до 30%, что отражает, возможно, улучшение лечения. Сократилась доля лиц с локализацией процесса только в толстой кишке (с 66% до 61.6%), что связано с улучшением диагностики поражения тонкой кишки в связи с появлением в городе МР энтерографии. Доля лиц, которым потребовалось для лечения только препараты 5-А8А меньше, чем среди больных ЯК. Стероидозависимость и стероидорезистентность встречается чаще у больных БК, чем у больных ЯК, но отмечено снижение числа лиц с данным осложнением.
Примерно у каждого четвертого пациента с ВЗК имелись системные внекишечные проявления, среди которых преобладали различные варианты артропатий.
Таким образом, информация полученная из регистра ВЗК Новосибирской области позволяет оценить в реальной клинической практике особенности заболевания и изменение его течения, проанализировать тенденции ведения больных ВЗК.
10. Ягудина Р. И., Литвиненко М. М., Сороковиков И. В. Регистры пациентов: структура, функции, возможности использования. Фармакоэкономика. Том 4. № 4, 2011, С. 3-7.
11. Victoria CR, Sassak LY, Nunes HR. Incidence and prevalence rates of inflammatory bowel diseases, in midwestern of Sao Paulo State, Brazil. Arq Gastroenterol,
2009, vol., pp. 46: 20-25 [PMID: 19466305 DOI: 10.1590/S0004-28032009000100009].
12. Yepes I, Carmona R, Díaz F, Marín-Jiménez I. Prevalence and demographic characteristics of inflammatory bowel disease in Cartagena, Colombia. Rev Col Gastroenterol.
2010, vol. 25, pp.106-109.
13. Ng SC, Zeng Z, Niewiadomski O, Tang W, et all. Early Course of Inflammatory Bowel Disease in a Population-Based Inception Cohort Study From 8 Countries in Asia and Australia. Gastroenterology. 2016, vol. 150, pp. 86-95.e3; quiz e13-4 [PMID: 26385074 DOI: 10.1053/ j.gastro.2015.09.005]
14. Satsangi J, Silverberg M. S., Vermeire S., Colomb J. F., el all. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus and implications. Gut. 2006, vol. 55, pp. 749-753.
15. Валуйских Е. Ю., Светлова И. О., Курилович С.А. и др. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008, 18 (6), С. 68-75.
16. Валуйских Е. Ю., Светлова И. О., Курилович С. А. и др. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Бюллетень СО РАМН. 2009, 2 (136), C.81-89.
17. Zaharie R, Tantau A, Zaharie F, Tantau M, et al. Diagnostic Delay in Romanian Patients with Inflammatory Bowel Disease: Risk Factors and Impact on the Disease Course and Need for Surgery. J Crohns Colitis. 2016 Mar, 10 (3), pp. 306-314.
18. Ливзан М. А., Долгих Т. И., Лялюкова Е. А. Фекальный кальпротектин в комплексной диагностике заболеваний кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтрология. 2013, № 1, С 83-86.
19. Parente JM, Coy CS, Campelo V, et al. Inflammatory bowel disease in an underdeveloped region of Northeastern Brazil. World J Gastroenterol 2015; vol. 21, pp.1197-1206.
20. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel iseases. Gastroenterology, 2011, vol.140, pp.1785-1794.
21. Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006, vol.12, pp.4819-4831 [PMID: 16937463 DOI: 10.3748/wjg.v12. i30.4819].
22. Rocchi A, Benchimol E. I., Bernstein C. N., et al. Inflammatory bowel disease: A Canadian burden of illness review. Can J Gastroenterol. 2012 Nov, 26 (11), pp. 811-817.
23. Ливзан М. А., МакейкинаМ. А. Неспецифический язвенный колит: генетика иммунного ответа. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012, № 1, С. 28-33.
24. Moller FT, Andersen V, Wohlfahrt J, Jess T. Familial risk of inflammatory bowel disease: a population- cohort study 1977-2011. Am J Gastroenterol 2015, vol.110: 564571 [PMID:25803400 DOI: 10.1038/ajg.2015.50].
