Значение показателей системы атриальных натрийуретических пептидов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Клинические исследования

© В.И.Старостина, В.В.Сперанский, Д.А.Валишин, Р.М.Зарипова, В.П.Головин, 2009 УДК 616.61-002.151-092:577.156.2

В.И. Старостина1, В.В. Сперанский2, Д.А. Валишин1, P.M. Зарипова2, В.П. Головин2

ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ АТРИАЛЬНЫХ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

V.l. Starostina, V.V. Speranskiy, D.A. Valishin, R.M. Zaripova, V.P. Golovin

THE VALUES OF THE SYSTEM OF ARTERIAL NATRIURETIC PEPTIDES IN PATHOGENESIS OF HEMORRAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME

1Кафедра инфекционных болезней с курсом дерматовенерологии Института последипломного образования, 2Центральная научно-исследовательская лаборатория Башкирского государственного медицинского университета, г. Уфа, Башкортостан, Россия

РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучение роли показателей системы атриальных натрийуретических пептидов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследуемую группу были включены 32 пациента мужского пола в возрасте от 16 до 56 лет с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС без сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Контрольная группа состояла из 12 человек и соответствовала группе наблюдения по полу, возрасту и данным анамнеза. Концентрацию атриального натрийуретического пептида 1-28 (АНП 1-28) в плазме крови определяли иммуноферментным методом при помощи тест-системы фирмы Peninsula (USA) после предварительной экстракции. Для определения количества N-терминального атриального натрийуретического пропептида 1-98 (NT-проАНП 1-98) в плазме крови использовали иммуноферментный набор EIA for NT-proANP 1-98 фирмы Biomedica (Австрия). Статистическую обработку проводили при помощи стандартного пакета программ Statistica 7.0. Применяли медиану, перцентили, максимальные и минимальные значения показателей, метод Манна - Уитни, метод ранговой корреляции Спирмена. РЕЗУЛЬТАТЫ. В течение олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов у пациентов с тяжёлой формой ГЛПС наблюдается статистически достоверное снижение концентрации АНП 128 по сравнению с контрольной группой. У больных со среднетяжёлым течением ГЛПС в полиурическом и раннем реконва-лесцентном периодах заболевания концентрация этого пептида достоверно ниже, чем в контрольной группе. Минимальные показатели АНП 1-28 зарегистрированы в полиурическом периоде болезни. У пациентов с тяжёлой формой ГЛПС в течение олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов имеет место статистически достоверное повышение концентрации NT-проАНП 1-98 по сравнению с контрольной группой. У больных со среднетяжёлым течением ГЛПС отмечается достоверное повышение уровня прогормона в плазме только в полиурическом периоде. Максимальные значения NT-проАНП 1-98 зарегистрированы в полиурическом периоде заболевания. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У больных ГЛПС имеет место снижение концентрации АНП 1-28 в крови, наиболее выраженное в полиурическом периоде заболевания, и повышение уровня NT-проАНП 1-98 с максимумом в полиурическом периоде ГЛПС.

Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, атриальный натрийуретический пептид 1-28, N-терминальный атриальный натрийуретический пропептид 1-98.

ABSTRACT

THE AIM of the investigation to evaluate the role of the system of arterial natriuretic peptides in pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS). PATIENTS AND METHODS. The investigated group included 32 male patients of the age of 16 to 56 years old with severe and moderately severe flow of HFRS without concomitant renal pathology, cardiac and endocrine system. The control group included 12 patients and correlated with the observed group by gender, age and medical history. The concentration of natriuretic peptide 1-28 (ANP 1-28) in blood was determined by immunoferment method with the Peninsula (USA) test system after previous extraction. For the determination of the amount of N-terminal arterial natriuretic propeptide 198 (NT-proASP 1-98) in blood we used immunoferment kit EIA for NT-proANP Biomedica (Austria). The statistic evaluation was made with the use of the standard kit of programs Statistica 7,0. We used median, percentile, maximal and minimal values of the data, Mann -Whitney method, the Spearman rank correlation method. RESULTS. During oliguremic, polyuremic and early reconvalescent period in patients with severe form of HFRS was noticed a statistically significant decrease in the concentration of ANP 1-28 in comparison with the control group. In patients with moderate flow of HFRS in polyuremic and early reconvalescent period the concentration for this peptide is significantly lower than in control group. The minimal values of ANP 1-28 was registered in polyuremic period of the disease. In patients with the moderately severe form of the HFRS is noted statistically significant increase of the prohormone level in plasma only in polyuremic period. The maximal values of NT-proANP 1-98 were

Старостина В.И. 450000 г.Уфа, ул. Ленина, д.3, Башкирский государственный медицинский университет, Центральная научно-исследовательская лаборатория; тел.: (347)-2736145; E-mail: [email protected], [email protected]

registered in polyuremic period of the disease. CONCLUSION. In patients with HFRS in noted the decrease in concentration of ANP 1-28 in blood, with the most expression in polyuremic period of the desease, and the increase of the level of NT-proANP 198 with the maximal values in polyuremic period of HFRS.

Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, arterial natriuretic peptide 1-28, N-terminal arterial sodiumuremic propeptide 1-98.

ВВЕДЕНИЕ

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) характеризуется широким распространением, высоким уровнем заболеваемости в природных очагах, нередко протекает в тяжёлой форме.

Атриальный натрийуретический пептид 1-28 (АНП 1-28) состоит из 28 аминокислот, имеет молекулярную массу 3080,46 и является одной из основных циркулирующих форм семейства натрийу-ретических пептидов [1,2]. АНП 1-28 проявляет мощное натрийуретическое и сосудорасширяющее действия, является антагонистом ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) [2]. Синтезируется этот гормон в основном миоэндокринны-ми клетками предсердий и в небольших количествах клетками желудочков сердца из прогормона, состоящего из 126 аминокислот (проАНП 1-126), из которого под действием эндопептидаз образуются собственно АНП 1-28 и ^терминальный атриальный натрийуретический пропептид 1-98 (N1-проАНП 1-98) в эквимолярных количествах. N1-проАНП 1-98 метаболизируется медленнее, чем АНП 1-28, и его концентрация в плазме в 10-50 раз выше, чем концентрация АНП 1-28 [3,4].

АНП 1-28 оказывает значительное влияние на функционирование почек и сердечно-сосудистой системы, патология которых выступает на первый план у больных ГЛПС.

Целью настоящей работы явилось изучение роли системы атриальных натрийуретических пептидов в патогенезе ГЛПС путём определения концентрации АНП 1-28 и М1-проАНП 1-98 в зависимости от периода и степени тяжести ГЛПС и проведения корреляционного анализа с клиническими и лабораторными показателями.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследуемую группу были включены 32 пациента мужского пола в возрасте от 16 до 56 лет с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС без сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Верификацию диагноза осуществляли при помощи метода флюоресцирующих антител. У всех больных наблюдалось четырёхкратное и более нарастание титра антихантавирусных антител. Наблюдения проводили в течение трёх периодов заболевания - оли-

гурического, полиурического и раннего реконвалес-центного.

Контрольная группа состояла из 12 человек и соответствовала группе наблюдения по полу, возрасту и данным анамнеза.

Концентрацию атриального натрийуретическо-го пептида 1-28 (АНП 1-28) в плазме крови определяли иммуноферментным методом при помощи тест-системы Enzymimmunoassay for ANP alpha 128 (human) Peninsula Laboratories Inc. фирмы Peninsula (USA) после предварительной экстракции. Для определения количества NT-проАНП 198 в плазме использовали иммуноферментный набор Enzymimmunoassay for NT-proANP 1-98 фирмы Biomedica (Австрия).

Статистическую обработку проводили при помощи стандартного пакета программ Statistica 7.0. В качестве показателей описательной статистики применяли медиану, перцентили, максимальные и минимальные значения показателей. Для определения достоверности различий использовали метод Манна - Уитни, для характеристики корреляционных связей - метод ранговой корреляции Спир-мена. При проведении корреляционного анализа показатели пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС рассматривались совместно.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В течение олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов у больных тяжёлой формой ГЛПС наблюдается статистически достоверное снижение концентрации АНП 1-28 по сравнению с контрольной группой (значения всех показателей представлены в табл. 1, коэффициенты достоверности различий между величинами -в табл. 2). У пациентов со среднетяжёлым течением ГЛПС в полиурическом и раннем реконва-лесцентном периодах концентрация этого пептида достоверно ниже, чем в контрольной группе. Минимальные показатели АНП 1-28 зарегистрированы в полиурическом периоде, причём при тяжёлой форме показатель достоверно ниже, чем при сред-нетяжёлой форме (U=27,0; Z=1,97; p=0,049). Обращает на себя внимание значительный размах значений АНП 1-28, наиболее выраженный в олигу-рическом периоде болезни (рис. 1).

Отсутствует корреляционная связь между АНП 1-28 и суточным количеством мочи во все

Таблица 1

Показатели АНП 1-28 и NT-проАНП 1-98 у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания

Показатели Контрольная группа Олигурический период Полиурический период Период ранней реконвалесценции

Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма Средне-тяжёлая форма Тяжёлая форма

АНП Ме 85,4 (n=12) 83,6(n=11) 55,1(n=13) 57,8(n =10)* 33,0(n=11)* 68,2(n =11) 52,8(n =9)

1-28, Р25 79,0 37,1 36,4 42,0 25,9 52,7 49,4

нг/мл Р75 94,3 113,3 75,7 77,6 49,4 74,9 54,5

min 74,7 17,4 8,8 16,9 23,8 44,4 45,1

max 103,2 208,6 225,5 108,1 65,0 114,3 72,3

NT-про Ме 1,2 (n=12) 2,5(n=12) 3,0(n=17) 4,9(n=11) 7,6(n=13) 2,0(n=12) 2,0(n =9)

АНП1-98, Р25 0,8 1,0 1,9 3,3 2,9 1,1 1,6

нмоль/л Р75 1,5 4,2 7,1 6,7 8,2 3,1 3,2

min 0,5 0,2 0,1 1,0 0,1 0,3 1,2

max 2,1 10,1 12,3 7,3 9,6 4,8 5,1

Значения показателей, достоверно отличающиеся от контрольной группы, выделены жирным шрифтом. Значения показателей, имеющие достоверные различия между величинами у больных с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС, отмечены звёздочкой. Ме - медиана, Р25 и Р75 - двадцать пятый и семьдесят пятый процентили, min и max - минимальные и максимальные значения показателей.

периоды ГЛПС и между этим гормоном и артериальным давлением (АД) в олигурическом и раннем реконвалесцентном периодах заболевания. Выявлена отрицательная корреляционная связь средней силы (r=-0,497; p<0,05) между АНП 1-28 и систолическим АД в полиурическом периоде.

У пациентов с тяжёлой формой ГЛПС в течение олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов имеет место статистически достоверное повышение концентрации NT-проАНП 1-98 по сравнению с контрольной группой. У больных со среднетяжёлым течением ГЛПС отмечается достоверное повышение уровня про-гормона в плазме только в полиурическом перио-

Таблица 2

Достоверность различий между значениями АНП 1-28, NT-проАНП 1-98 у больных ГЛПС и показателями контрольной группы (по Манну - Уитни)

Пациенты

Контрольная группа

АНП 1-28

U Z P U Z P

ОП СФ АНП 1-28 NT-проАНП 1-98 59,0 0,4 0,667 45,5 1,5 0,13

ТФ АНП 1-28 NT-проАНП 1-98 30,0 2,6 0,0090 38,5 2,8 0,0049

ПП СФ АНП 1-28 NT-проАНП 1-98 24,0 2,4 0,018 7,0 3,6 0,00028

ТФ АНП 1-28 NT-проАНП 1-98 0,0 4,1 0,000049 35,5 2,3 0,021

РР СФ АНП 1-28 NT-проАНП 1-98 16,0 3,1 0,0021 42,0 1,7 0,083

ТФ АНП 1-28 NT-проАНП 1-98 0,0 3,8 0,00012 14,5 2,8 0,005

ОП - олигурический период; ПП - полиурический период; РР - период ранней реконва-лесценции; СФ - среднетяжёлая форма ГЛПС; ТФ - тяжёлая форма ГЛПС. Значения показателей, достоверно отличающиеся от контрольной группы, выделены жирным шрифтом.

де. Максимальные значения NT-проАНП 1-98 зарегистрированы в полиурическом периоде болезни. В течение трёх, рассматриваемых нами, периодов заболевания наблюдается чрезвычайно большой диапазон величин этого пептида в плазме крови (рис. 2).

В периоде олигурии значение NT-проАНП 1-98 коррелирует с уровнем креатинина (r=0,54; p<0,05). В полиурическом и раннем реконвалесцентном периодах ГЛПС не выявлены корреляционные связи между значениями данного прогормона и клиническими показателями.

ОБСУЖДЕНИЕ

Вероятно, причиной своеобразной динамики АНП 1-28 у больных ГЛПС и особенностей корреляционных связей этого гормона с клиническими показателями служат кровоизлияния в области предсердий, сопровождающиеся повышением высвобождения АНП 1-28 с последующим снижением резервных компенсаторно-адаптационных возможностей синтеза и секреции гормона. В пользу этого предположения свидетельствуют литературные данные, где упоминается наличие ге-моррагий в области предсердий при ГЛПС, выявленное на аутопсии [5,6]. Ха-

NT-проАНП 1-98

14

12

10

□ Median I 125%-75% ■ I Min-Max

Рис. 1. Показатели АНП 1-28 у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания. По вертикали -значения концентрации АНП 1-28 (нг/мл), по горизонтали -номера групп. 1, 2, 3 - графическое изображение показателей у пациентов с тяжёлой формой ГЛПС, олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно. 4, 5, 6 - графическое изображение показателей у пациентов со среднетяжёлой формой ГЛПС, олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов, соответственно. 7 - графическое изображение показателей АНП 1-28 в контрольной группе.

Рис. 2. Показатели ЫТ-проАНП 1-98 у больных ГЛПС в зависимости от периода и степени тяжести заболевания. По вертикали - значения концентрации ЫТ-проАНП 1-98 (нмоль/л), по горизонтали - номера групп. 1, 2, 3 - графическое изображение показателей у пациентов с тяжёлой формой ГЛПС, олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов соответственно. 4, 5, 6 - графическое изображение показателей у пациентов со сред-нетяжёлой формой ГЛПС, олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов, соответственно. 7 - графическое изображение показателей ЫТ-проАНП 1-98 в контрольной группе.

рактерной чертой ГЛПС И. Цончев назвал кровоизлияния в стенку правого предсердия [6], которое является самой значимой областью выработки АНП 1-28 [2,7]. Следует учесть и тот факт, что миоэндокринных клеток, являющихся продуцентами АНП 1-28, в 1,5 - 3 раза больше в правом предсердии, чем в левом [2,7].

Повышение уровня №1-проАНП 1-98 во все периоды заболевания, его динамика с максимумом в полиурическом периоде связаны с микроповреждениями в области предсердий, сопровождающимися повышением высвобождения М1-проАНП 198 и повреждением и/или гемодинамическим блокированием структур, отвечающих за его метаболические превращения. Нарушение почечной гемодинамики протекает по типу «бледная кора, тёмно-красные пирамиды» [5,6], а в клетках дис-тальных почечных канальцев, расположенных в коре почек, из М1-проАНП 1-98 образуется уро-дилатин [2].

Наличие положительной связи средней силы между концентрацией М1-проАНП 1-98 и уровнем креатинина можно объяснить следующим образом: чем более выражено поражение почек, тем выше уровень креатинина, тем меньше метаболизирует-ся М1-проАНП 1-98, и тем выше его концентрация в крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. У больных ГЛПC имеет место снижение концентрации ЛИП 1-28 в крови, наиболее выраженное в полиурическом периоде заболевания.

2. Hаблюдается повышение уровня NT-про-AHП 1-98 с максимумом в полиурическом периоде ГИПС

3. Отсутствие корреляционных связей между AHП 1-28 и суточным количеством мочи, а также показателями AÄ в олигурическом и полиурическом периодах ЕДП^ вероятно, свидетельствует о поражении тех почечных и сосудистых структур, на которые оказывает влияние этот гормон.

4. Отсутствие многих физиологических корреляционных связей в периоде ранней реконвалесцен-ции свидетельствует о сохраняющейся незавершенности патологического процесса.

5. Показатели AHП 1-28 и NT-проAHП 1-98 не могут служить критериями для разграничения периодов и степеней тяжести ЕДПС

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Kangawa K, Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of a-human atrial natriuretic peptide (a-hANP). Biochem Biophys Res Commun 1984; 118 (1): 131-139

2. Wilkins MR, Redondo J, Brown LA. The natriuretic peptide family. Lancet 1997; 349 (9061): 1307-1310

3. Clerico A, Iervasi G, Del Ry S, Giannessi D. Immunoassay

methods for the measurement of natriuretic cardiac hormones (ANP, BNP, and related peptides) in humans. J Clin Ligand Assay 1999; 22 (4): 194-204

4. Clerico A, Emdin M. Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides: A Review. Clin Chem 2004; 50 (1): 33-50

5. Зеленский АИ, Ковальский ГС, Константинов АА. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом на Дальнем Востоке СССР. Хабаровск, 1979; 30-31

6. Цончев Ив. Поражения почек при некоторых инфекционных заболеваниях. В: Болезни почек. Г. Маждраков, Н. Попов, ред. Медицина и физкультура 1976; 725-728

7. Ogawa Y, Itoh H, Nakao K. Molecular biology and biochemistry of natriuretic peptide family. Clin Exp Pharmacol Physiol 1995; 22 (1): 49-53

Поступила в редакцию 29.09.2008 г. Принята в печать 10.02.2009 г.