CC BY
19
ЗНАЧЕНИЕ ОСТАТОЧНОЙ РЕАКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ НА ТЕРАПИИ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИБС (РЕЗУЛЬТАТЫ ПЯТИЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ)
П.С. Лагута, О.В. Каткова,
А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева, Е.П. Панченко
Лаборатория клинических проблем атеротромбоза Института клинической
кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного
комплекса Министерства здравоохранения Российской Федерации
Активация тромбоцитов имеет большое значение в патогенезе развития тром-ботических осложнений атеросклероза. Применение антитромбоцитарных препаратов у пациентов с различными клиническими проявлениями атеросклероза при отсутствии противопоказания является нормальной практикой. Ацетилсалициловая кислота (АСК) рассматривается в качестве «золотого стандарта» ан-титромботической терапии. Однако эффективность АСК у различных больных неодинакова. Частота выявления этого феномена варьирует от 5 до 65%. К возможным механизмам, способным влиять на клинический эффект АСК, относится «остаточная реактивность тромбоцитов», которая может быть ассоциирована с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В публикации приведены результаты изучения динамики показателей агрегации тромбоцитов и содержания 11-дегидротромбоксана В2 в моче и определения значения «остаточной реактивности тромбоцитов» у больных стабильной ИБС, получающих длительную терапию АСК.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тромбоцит, ацетилсалициловая кислота, антитромботическая терапия, Тромбо АСС, кишечнорастворимая форма, ишемическая болезнь сердца
ВВЕДЕНИЕ
Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе развития тромботических осложнений атеросклероза. В настоящее время общепризнанным является назначение терапии антитромбоцитарными препаратами, при отсутствии противопоказаний, пациентам с различными клиническими проявлениями атеросклероза. Ацетилсалициловая кислота (АСК), чья эффективность и безопасность под-
тверждены многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами [1], и на сегодняшний день рассматривается в качестве золотого стандарта антитромботической терапии. Вместе с тем эффективность АСК у различных больных неодинакова. Такая вариабельность эффекта АСК на риск развития сосудистых событий, с одной стороны, а также «недостаточное» подавление функции тромбоцитов по результатам лабораторных анализов — с другой, получили в медицинской литературе
обозначение терминами резистентность, невосприимчивость или остаточная реактивность тромбоцитов. Частота выявления этого феномена варьирует среди различных групп больных, а также сильно зависит от используемого лабораторного метода определения (от 5 до 65%) [2]. Среди возможных механизмов, способных влиять на клинический эффект АСК, рассматриваются: полиморфизм и/или мутация гена циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), образование тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством ЦОГ-2, полиморфизм Пb/Ша рецепторов тромбоцитов, конкурентное взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) за связывание с ЦОГ-1 тромбоцитов, активация тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются АСК и пр. [3, 4]. Среди других причин снижения эффективности АСК наиболее часто указываются: недостаточная приверженность пациентов к лечению, а также заболевания, при которых нарушается всасывание препарата в желудке и метаболизм в печени.
Однако детально механизмы остаточной реактивности тромбоцитов не изучены. В некоторых, но далеко не во всех исследованиях выявленная по результатам лабораторных анализов высокая остаточная реактивность тромбоцитов ассоциировалась с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений [5—7]. Кроме того, не существует единого мнения о том, какой из лабораторных тестов можно считать наиболее пригодным для выявления лиц с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов и, тем более, какие существуют пути ее преодоления.
В связи с вышесказанным целью нашего исследования было: у больных стабильной ИБС изучить динамику показателей агрегации тромбоцитов и содержания 11-дегидротром-боксана В2 в моче до и на протяжении дли-
тельной терапии АСК и, сопоставив эти данные с клиническими исходами, развившимися у больных на протяжении длительного проспективного наблюдения, определить значение остаточной реактивности тромбоцитов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование было включено 150 больных (126 мужчин и 24 женщины) стабильной ИБС, средний возраст 60,5 ± 9,3 года. В исследование включались пациенты как с запланированным аортокоронарным шунтированием (n = 77), так и лечившиеся консервативно (n = 73). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Большинство больных характеризовалось наличием распространенного атеросклеротического поражения и основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Все пациенты прошли обследование, которое включало в себя оценку клинического состояния, рутинные клинические и биохимические анализы, ЭКГ. Диагноз ИБС верифицировали с помощью нагрузочных тестов (тред-мил-тест, или велоэргометрическая проба, или чреспищеводная электрическая стимуляция сердца), у 114 пациентов была проведена ко-ронароангиография. Для диагностики атеро-склеротического поражения различных сосудистых бассейнов использовали ультразвуковую допплерографию, допплеровское и цветное дуплексное ангиосканирование.
Агрегация тромбоцитов проводилась по методу Born [8] на двухканальном лазерном анализаторе LA 230 НФП «Биола». В качестве индукторов агрегации использовали раствор арахидоновой кислоты 0,5 мг/мл, растворы АДФ в конечных концентрациях 1,0 х 10-6 М и 10,0 х 10-6 М. При анализе учитывалась величина максимальной агрегации тромбоцитов (АТ).
ТАБЛИЦА 1. Клиническая характеристика больных (n = 150)
Распространенность атеросклеротического поражения, N (%)
ИБС: стенокардия напряжения II—III ФК 150 (100%)
ИМ в анамнезе (г 6 мес.) 81 (54%)
Атеросклероз брахиоцефальных артерий, (стенозы г 20%) 137 (91%)
ОНМК/ТИА в анамнезе (г 6 мес.) 13 (9%)
Клинические симптомы цереброваскулярной недостаточности 78 (52%)
Атеросклероз почечных артерий (стенозы г 50%) 13 (9%)
Атеросклероз артерий нижних конечностей (стенозы < 50%) 71 (47%)
Атеросклероз артерий нижних конечностей (стенозы г 50%) 23 (15%)
Клинические симптомы перемежающейся хромоты 29 (19%)
Реконструктивные операции на различных сосудистых бассейнах в анамнезе (г 6 мес.) 31 (21%)
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, N (%)
Индекс массы тела (кг/м2) 29 ± 0,5
Артериальная гипертония 127 (85%)
Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет + нарушение толерантности к глюкозе) 58 (39%)
Курение в анамнезе 98 (65%)
Общий холестерин > 4,5 ммоль/л 125 (83%)
Триглицериды > 1,7 ммоль/л 67 (45%)
Определение метаболитов арахидоновой кислоты в моче. Измерение 11-дегидротром-боксана В2 (11-dTXB2) в моче проводилось с помощью наборов для иммуноферментного анализа производства Neogen. Креатинин определялся с помощью реакции с пикриновой кислотой (набор реактивов производства BioSystems). Результаты представлены в виде нг 11-dTXB2/ммоль креатинина.
Д-димер определялся количественно имму-ноферментным методом с использованием наборов Asserochrom фирмы Diagnostica Stago (нормальные значения Д-димера крови <400 нг/мл).
В исследование не включали больных, перенесших в ближайшие 6 мес. острый коронарный синдром (ОКС), инсульт, хирургические вмешательства на сосудах или полостные операции, а также больных с плохо контролируемой артериальной гипертонией, с почеч-
ной (уровень креатинина выше 200 мкмоль/л) и печеночной недостаточностью (повышение содержания трансаминаз более чем в два раза по сравнению с верхней границей нормальных значений), с некомпенсированным сахарным диабетом, онкологическими заболеваниями и анемией. Кроме того, в исследование не включали больных с известной непереносимостью АСК, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.
Обязательным условием для участия в исследовании было отсутствие терапии АСК в течение 7—10 дней до момента включения. Другие препараты назначались при наличии показаний в соответствии с рекомендациями, полученными на основе медицины доказательств.
Протокол исследования. Все больные получали АСК в дозе 100 мг в сутки в кишечнора-створимой форме (препарат Тромбо АСС ком-
пании «Валеант»). Взятие образцов крови из вены для регистрации АТ, сбор образцов мочи для определения 11-дТХВ2 производились исходно (до назначения АСК), на 7—10-е сут., через 1 и 6 мес. терапии АСК. Д-димер был определен ретроспективно в образцах крови, взятых исходно и через 6 мес. лечения. При наступлении конечной точки показатели функции тромбоцитов и содержание Д-димера оценивались по результатам визита, максимально приближенного к событию.
Продолжительность наблюдения за больными составляла 5 лет или до наступления конечной точки. Судьба больных выяснялась путем опроса пациентов или их ближайших родственников по телефону, а также анализа основной медицинской документации (выписки из историй болезни, свидетельства о смерти). Контакты с больными осуществлялись исходно, через 10 дней, один, шесть месяцев и ежегодно от начала исследования. Регистрировались сроки начала и окончания наблюдения, а также даты и характер исходов (конечной точки).
В качестве конечной точки учитывалась суммарная частота следующих событий: сердечно-сосудистая смерть, ОКС (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия), ишемиче-ский инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), периферические тромбоэмболичес-кие осложнения, потребность в реваскуляриза-ции различных сосудистых бассейнов.
Статистическая обработка результатов. Результаты обработаны при помощи пакета прикладных программ Statistica версия 6.0. Учитывая непараметрическое распределение показателей, для сравнения количественных признаков использовались критерии Уилкок-сона и Манна — Уитни. Для оценки качественных признаков применялся критерий Фишера. При параметрическом характере распределения данные представлены как М ± SD, при непараметрическом — как медиана (25—75-й про-
центили). Статистически достоверными считались различия р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Характеристика исходных значений изучаемых показателей у больных стабильной ИБС
При анализе показателей, характеризующих функцию тромбоцитов (11-дТХВ2, АТ при использовании различных индукторов), а также содержания Д-димера у исследуемых больных обращал на себя внимание большой разброс их исходных значений и непараметрический характер распределения (табл. 2). У значительного числа больных величины максимальной АТ были исходно низкими, что затрудняло дальнейшую оценку динамики данного показателя. Так, при использовании в качестве индуктора арахидоновой кислоты (АК) значения АТ менее 10% регистрировались у 60 (40%) больных. Содержание Д-димера у большинства (105 или 70%) исследуемых пациентов было выше верхней границы нормальных значений распределения данного показателя (<400 нг/мл). У 7 (5%) больных был выявлен крайне высокий уровень 11-дТХВ2 (>2 000 нг/ммоль).
Мы проанализировали возможную взаимосвязь между показателями, характеризующими функцию тромбоцитов, содержанием Д-диме-ра и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (мужской пол, возраст > 65 лет, курение в анамнезе, наличие артериальной гипертонии, нарушения углеводного обмена, ги-перхолестеринемии, гипертриглицеридемии, атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей, перенесенный инфаркт миокарда и реконструктивные операции на различных сосудистых бассейнах в анамнезе). Были выявлены следующие зависимости. Значения 11-дТХВ2 имели тенденцию к повышению у женщин: 801 (553—1 302) vs 656 (513—881)
ТАБЛИЦА 2. Динамика изучаемых показателей функции тромбоцитов и Д-димера на терапии АСК (п = 150)
Показатель/время исследования Исходно (без терапии АСК) 7—10-е сут. терапии АСК 1 мес. терапии АСК 6 мес. терапии АСК
11-дТХВ2, нг/ммоль 674 (514—939) 477* (331—692) 420* (333—599) 337* (252—455)
АТ (индуктор АК), % 13 (4,6—24,8) 1,4* (0—6,8) 0,6* (0—4,1) 0,5* (0—2,2)
АТ (индуктор АДФ 1,0 х 10-6 М), % 2,1 (0—8,1) 0,9* (0—3,1) 0,8* (0—2,7) 1,8 (0,4—3,7)
АТ (индуктор АДФ 10,0 х 10-6 М), % 15 (6,4—29,4) 6,8* (3,0—13,9) 8,1* (4,3—18,4) 8,3* (4,1—21)
Д-димер, нг/мл 499 (370—758) 674 (470—1218)*
* р < 0,01 vs исходно.
нг/ммоль, p = 0,07, а также у пациентов с ги-перхолестеринемией: 722 (530—1 018) vs 593 (477—663) нг/ммоль, p = 0,003. Следует отметить, что женщин в данном исследовании было мало (п = 24), равно как и лиц с целевыми значениями общего холестерина крови <4,5 ммоль/л (п = 25). Величины АТ, индуцированные АК и низкими концентрациями АДФ, были несколько выше в возрастной группе старше 65 лет: 16,4 (5,5—26,5) vs 11,5 (3,8—23,9), p = нд и 3,3 (0,4—14,6) vs 1,6 (0—5,95), p = 0,02, и у этих же больных определялось наиболее высокое содержание Д-димера: 582 (401—1 060) vs 442 (340—615) нг/мл, p < 0,01. У лиц с сахарным диабетом отмечены более высокие значения АТ, индуцированной АК: 16,5 (8,9—30,4) vs 10,7 (3,2—21,7), p = 0,03. У пациентов с анамнезом реконструктивных операций на сосудах величины АТ, индуцированные АК и низкими концентрациями АДФ, были ниже: 6,0 (2,2—21,3) vs 13,7 (6,6—25,9), p = 0,06 и 0,7 (0—5,3) vs 2,5 (0— 11,2), p = 0,04. Значения Д-димера оказались выше у лиц с более низким содержанием холестерина 579 (431—1124) vs 488 (362—710) нг/мл, p = 0,07 и триглицеридов крови 548 (398—950) vs 471 (345-590) нг/мл, p = 0,03, что, вероятно, носило случайный характер.
Не было выявлено зависимостей между исходными показателями, характеризующими
функцию тромбоцитов in vivo и in vitro, а именно между содержанием 11-дТХВ2 в моче, величинами АТ, а также уровнем Д-димера.
2. Динамика показателей функции тромбоцитов и Д-димера у больных ИБС на терапии АСК
Через 7—10 дней после назначения АСК уровень 11-дТХВ2 достоверно снизился с 674 (514— 939) до 477 (331—692) нг/ммоль, p < 0,0001, в среднем на 27,8% от исходных величин (табл. 2). 11-дТХВ2 продолжал снижаться по мере лечения АСК: через один месяц терапии его содержание составило 420 (333—599) нг/ммоль, p < 0,0001, а через шесть месяцев лечения — 337 (252—455) нг/ммоль, p < 0,0001. К шестому месяцу терапии АСК снижение 11-дТХВ2 в среднем составило 49,4% от исходного уровня. Степень снижения уровня 11-дТХВ2 определялась его исходными значениями (наибольшая у лиц с высокими исходными значениями 11 -дТХВ2 — r = 0,71, p < 0,0001). Вместе с тем у 25 или 16,6% больных отсутствовало снижение 11-дТХВ2 или оно было очень незначительным (менее 15% от исходных значений).
Величины максимальной АТ, индуцированной АК, снизились к 10-м сут. назначения АСК с 13 (4,6—24,8) до 1,4 (0—6,8), p < 0,0001, в среднем на 57% (р < 0,0001) от исходных значений и остава-
лись низкими в течение всего периода наблюдения. Через 6 мес. терапии АСК значения АТ составили 0,5 (0—2,2), т. е. снижение составило 68% от исходного уровня (табл. 2). В меньшей степени на терапии АСК снизились величины АТ, индуцированные АДФ. Среднее снижение величин АТ, индуцированной АДФ, в конечной концентрации 10,0 х 10-6 М составило 35%, а при использовании АДФ в концентрации (1,0 х 10-6 М) среднее снижение оценить не удалось из-за низких величин АТ. Степень снижения величин АТ определялась их исходными значениями (наибольшая у лиц с более высокими исходными значениями г=0,5— 0,8, р < 0,0001). У 27, или 18% больных, на терапии АСК отсутствовало снижение или даже отмечалось повышение величин максимальной АТ, индуцированной АК. Большинство из этих больных имели исходно низкие значения АТ. Зависимостей между динамикой АТ и 11-дТХВ2 не прослеживалось. Лишь у 4 больных было отмечено синхронное отсутствие снижения 11-дТХВ2 и величин АТ индуцированной АК.
За время наблюдения отмечалось достоверное повышение содержания Д-димера с 499 (370—758) до 674 (470—1218) нг/мл (табл. 2). Как уже ранее было отмечено, исходное содержание Д-димера было связано с возрастом. Средний возраст больных со значениями Д-ди-мера, превышающими норму (> 400 нг/мл), п = 105, составил 62,2 ± 8,8 года, а больных с нормальным уровнем Д-димера — 56,1 + 9,7 года, п = 45, р < 0,001. Отличий в клинической характеристике между указанными подгруппами не наблюдалось. В большей степени повышение Д-димера было отмечено у лиц с более высоким его исходным содержанием (г = 0,37, р < 0,0001).
3. Динамика изучаемых показателей у больных с клиническими исходами
Средняя продолжительность периода наблюдения составила 4,7 ± 1,7 года. Были отмечены
следующие сердечно-сосудистые события: 2 случая сердечно-сосудистой смерти, 10 ОКС, из них 2 фатальных, 13 инсультов/ТИА, из них 2 фатальных, 32 процедуры эндоваскулярных вмешательств (27 на коронарных, 4 почечных и 1 — внутренней сонной артерии — ВСА), 6 внеплановых операций аортокоронарного шунтирования (АКШ), 3 эндартерэктомии из ВСА, 1 аортобедренное шунтирование, 1 эпизод тромбоза полости левого желудочка, 1 тромбоэмболия почечной артерии — всего 69 событий у 54 больных. Среди 77 пациентов с запланированной на этапе включения в исследование процедурой АКШ сосудистые события отмечались у 22 (28,5%), а среди 73 лечившихся консервативно — у 32 (43,8%), различия статистически недостоверны. За первый год наблюдения конечные точки регистрировались у 27 больных (у 13 и 14 из групп, перенесших плановое АКШ и не перенесших соответственно). В последующий период наблюдения сердечно-сосудистые события отмечались у 12 (15,6%) пациентов из группы АКШ и 21 (28,8%) из группы лечившихся консервативно (р = нд).
Анализ динамики 11-дТХВ2 у перенесших сосудистые события (группа 2) в сравнении с теми, у которых за период наблюдения сосудистых событий не отмечалось (группа 1), выявил тенденцию к меньшему снижению данного показателя среди перенесших сосудистые события, через 1 и 6 мес. приема АСК (табл. 3). Наименьшее снижение 11-дТХВ2 наблюдалось в подгруппе больных, у которых конечные точки регистрировались в течение первого года, как в сравнении с теми, кто пережил период наблюдения без осложнений, так и с перенесшими сосудистые события в срок более 1 года (рис. 1).
При анализе динамики АТ с использованием различных индукторов на фоне терапии АСК более высокие агрегационные ответы также
ТАБЛИЦА 3. Динамика показателей функции тромбоцитов и Д-димера у больных, переживших период наблюдения без сосудистых событий (группа 1, п = 96) и перенесших сосудистые события (группа 2, п = 54)
Показатель/ время исследования Исходно (без терапии АСК) 7—10-е сут. терапии АСК 1 мес. терапии АСК 6 мес. терапии АСК
11-дТХВ2, нг/ммоль Группа 1 717 (514—932) 509* (330—704) 404* (315—551) 327*(241—412
Группа 2 647 (531—939) 434* (333—646) 465* (371—686) 363*(259—524)
Р 1-2 нд нд 0,07 0,07
АТ (индуктор АК), % Группа 1 13,6 (6,0—23,5) 1,3* (0—5,6) 0,7* (0—6,4) 0,6* (0—2,4)
Группа 2 10,4 (3,4—27,7) 1,4* (0—8,5) 0,6* (0—2,8) 0,5* (0—1,9)
Р 1-2 нд нд нд нд
АТ(индуктор АДФ 10,0 х 10-6 М), % Группа 1 15,3 (6,4—30,2) 5,8* (2,5—13) 9,0** (4,4—21) 8,4**(4,6—21)
Группа 2 15,0 (6,4—27,8) 8,4* (4,2—15) 7,3** (4,2—16,7) 8,3** (3,4—25,7)
Р 1-2 нд 0,057 нд нд
АТ (индуктор АДФ 1,0 х 10-6 М), % Группа 1 1,9 (0—12,5) 0,7* (0—2,8) 0,6* (0—2,8) 1,9 (0,2—3,5)
Группа 2 2,7 (0—6,6) 1,9 (0—4,7) 1,0** (0—2,5) 1,8 (0,6—4,6)
Р 1-2 нд 0,07 нд нд
Д-димер, нг/мл Группа 1 496 (386—898) 641* (470—1212)
Группа 2 526 (337—670) 734* (474—1330)
Р 1-2 нд нд
*р < 0,01 исходно, ** р < 0,05 к исходно.
отмечались в подгруппе больных, у которых конечные точки регистрировались в течение первого года, как в сравнении с теми, кто пережил период наблюдения без осложнений, так и с перенесшими сосудистые события в срок более 1 года (табл. 3,рис. 2—4).
Как уже было отмечено, за период наблюдения у исследуемых больных наблюдалось повышение содержания Д-ди-мера. Уровень Д-димера достоверно повышался как у лиц, перенесших
РИСУНОК 1. Динамика 11-дТХВ2 на терапии АСК у исследуемых больных
НЕЬЙДО Т иРсут. > ш. I ио.
п н тоън РС ть р П п П Н АС И
ГИ™Ч г.1гу.гнг.-п--1 п : ?Г,
ПЫфртга
*р < 0,01 У5 исходно
РИСУНОК 2. Динамика АТ, индуцированной арахидоновой кислотой, на терапии АСК у исследуемых больных
*р < 0,01 У5 исходно, ** р < 0,05 У5 исходно
сосудистые события, так и у пациентов, благополучно переживших период наблюдения (табл. 3). При анализе отдельных подгрупп наибольшее повышение Д-димера, но без статис-
РИСУНОК 3. Динамика АТ, индуцированной 10,0 х 10-6 М АДФ, на терапии АСК у исследуемых больных
тической разницы было отмечено у больных, перенесших сосудистые события в первый год наблюдения (табл. 3 и рис. 5), в сравнении с теми, у кого сосудистые события отмечались в последующем, а также с пережившими период наблюдения без осложнений. Среди других возможных причин повышения Д-димера рассматривалось влияние оперативного вмешательства. Анализ результатов подгрупп, перенесших АКШ и лечившихся консервативно, показал, что уровень Д-димера как исходно, так и после 6 мес. наблюдения был несколько выше у лиц, перенесших оперативное лечение (р < 0,09). Мы отдельно проанализировали динамику Д-диме-ра у подгруппы получавших НПВП (рис. 5) и выявили его достоверное повышение. У всех остальных больных, не принимавших НПВС и переживших период наблюдения без осложнений, статистически значимой динамики данного показателя не отмечалось.
*р < 0,01 У5 исходно, ** р < 0,05 У5 исходно
ОБСУЖДЕНИЕ
АСК традиционно считается основой антитром-ботической терапии пациентов с атеросклероти-
Целью настоящей работы было сопоставление результатов двух различных лабораторных методик исследования функции тромбоцитов — оптической агрегации по Бор-ну и определения 11-де-гидротромбоксана В2 в моче, отражающих активацию тромбоцитов in vivo и in vitro, и попытка оценки с их помощью влияния АСК на прогноз больных стабильной ИБС.
В исследование было включено 150 больных стабильной ИБС. У большинства из них наблю-
ческим поражением различной локализации. дался распространенный характер атероскле-Вместе с тем значительное число больных, ротического поражения (атеросклероз брахи-несмотря на регулярный ежедневный прием оцефальных артерий был выявлен у 91%, арте-АСК, переносят сердечно-сосудистые ослож- рий нижних конечностей у 47%), более поло-нения. Несмотря на то что хорошо известен механизм действия АСК, связанный с блокадой одного, хотя и важного пути активации тромбоцитов, а именно ингибирова-ния образования тром-боксана А2 остаются попытки определить связь между риском развития тромботических осложнений атеросклероза и феноменом остаточной реактивности тромбоцитов, выявляемым по данным лабораторных исследований у ряда больных, принимающих АСК.
РИСУНОК 4. Динамика АТ, индуцированной 1,0 х 10-6 М АДФ, на терапии АСК у исследуемых больных
i
HEKÜHI Г-lt-Clfl- 1 не 4
npcvwumrnbuwih -траппы АСК . Грртн tJJJ ЕПЕДОЛСГЫЛ DlíuiHlLl * М
ЧГйи Pr'lri ■^L-ltLllFA(ííy±ílL-HEÍ.y4L"--Hí,1 'Mí ■■ = Í? rVflipr"" мсудагтьч СГАЬЛМИ >1 ЧМ. П »W
*р < 0,01 vs исходно, ** р < 0,05 vs исходно
вины ранее перенесли инфаркт миокарда и у 20% уже были реконструктивные операции на различных сосудистых бассейнах в анамнезе. О тяжести коронарного атеросклероза говорит тот факт, что у половины больных на этапе включения было запланировано проведение АКШ. Из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: у абсолютного большинства имелась артериальная гипертония, нецелевые значения показателей липид-ного обмена, курение в анамнезе и почти у 40% отмечалось нарушение углеводного обмена. Пациенты, включенные в исследование, представляли собой группу «тяжелых» больных, реально встречающихся в клинической практике. Несмотря на проводимую медикаментозную терапию и процедуры реваскуля-ризации, у более трети из них за пятилетний период наблюдения отмечались сердечнососудистые события (в ряде случаев повторные).
У больных, перенесших сразу после включения операцию АКШ, сосудистых событий, за исключением первого года наблюдения, было меньше, чем у лечившихся консервативно, хотя различия оказались статистически недостоверны. Об исходной активации системы свертывания крови у большинства исследованных больных свидетельствуют повышенные значения содержания Д-димера (>400 нг/мл). Уровень Д-димера отражает не только активацию системы фибринолиза в ответ на повышенное тромбинообразование, но и является маркером распространенности атеросклеротического поражения [9, 10], что мы и наблюдали у исследуемых больных. В патоморфологических исследованиях фрагменты поперечно-сшитого фибрина (Д-ди-мера) обнаруживали в местах атеросклеро-тического поражения, и его участие в атеро-генезе связано со стимуляцией пролиферации гладкомышечных клеток и миграции мо-
ноцитов [11]. В нашем исследовании наиболее высокое исходное содержание Д-димера было отмечено у пациентов старше 65 лет. Связь повышения содержания Д-димера с увеличением возраста ранее была отмечена во многих работах [10, 12], в то же время зависимость данного показателя от других сердечно-сосудистых факторов риска прослеживается не во всех исследованиях [13].
В исследование включались лица, не принимавшие АСК в течение 7—10 дней, таким образом, мы имели возможность оценить показатели функции тромбоцитов у больных стабильной ИБС на «чистом фоне». Для изучения влияния АСК на показатели функции тромбоцитов мы выбрали два наиболее широко применяемых лабораторных метода оценки, отражающих именно тромбоксан А2-зависимый путь активации тромбоцитов. Первый — непосредственное определение стабильного метаболита тромбоксана А2 — 11-дТХВ2 в моче. Однако этот метод, как и определение тромбоксана В2 в крови, не является строго специфичным и отражает образование тромбоксана А2 не только в тромбоцитах, но и в макрофагах и эндотелиаль-ных клетках под действием ЦОГ-2.
Второй метод (еще менее специфичный) — это оптическая агрегация тромбоцитов по Борну с использованием в качестве индуктора арахидоновой кислоты, являющейся непосредственным предшественником тромбоксана А2, который образуется из нее в тромбоцитах под действием ЦОГ-1. Среди многих причин, которые ограничивают возможности агрегатомет-рии, следует отметить: сильную зависимость от преаналитических условий, разнообразие методик при отсутствии стандартизации и системы контроля качества, что не позволяет выработать единые критерии диагностики.
При анализе кривых распределения был отмечен большой разброс исходных значений 11-дТХВ2. Кривая распределения была сдвинута влево, в сторону более низких величин. Однако было выявлено семь больных (5%), с крайне высокими значениями 11-дТХВ2 превышающими 2 000 нг/ммоль, при этом каких-либо существенных отличий в исходных клинических и лабораторных показателях от основной группы у них не наблюдалось. Достоверно более высокие значения 11-дТХВ2 были отмечены у пациентов с гиперхолестеринемией, что совпадает с результатами других исследований [14]. Хотя следует отметить, что лиц с целевыми значениями общего холестерина крови <4,5 ммоль/л было мало (n = 24).
Неправильным оказалось и распределение исходных значений АТ. Более высокие величины АТ оказались у лиц в возрастной группе старше 65 лет и у больных сахарным диабетом, что вероятно отражает влияние факторов риска на функцию тромбоцитов. Вместе с тем у значительного числа больных (40%) величины максимальной АТ были исходно низкими. В предыдущем фрагменте работы [15] мы проанализировали средние значения АТ у больных ИБС до начала терапии АСК и определили, что они были существенно ниже, чем у здоровых пациентов контрольной группы. Вероятно следующее объяснение полученным данным. Тест агрегации тромбоцитов регистрирует склеивание тромбоцитов in vitro после добавления агониста. В условиях системного кровотока у больных ИБС, в особенности при распространенном атеросклеротическом поражении, тромбоциты постоянно подвергаются воздействию различных агонистов, что в конечном итоге может привести к их истощению и уменьшению количества рецепторов на их поверхности по типу механизма «down
regulation». Как результат, в тесте in vitro значения АТ могут быть ниже, чем у здоровых добровольцев. Кроме того, ранее в других наших работах были получены данные о снижении агрегационной способности тромбоцитов у клинически более «тяжелых» больных, при обострениях ИБС [16] и при распространенном характере атеросклеро-тического поражения [17]. В данном исследовании наиболее низкие агрегационные ответы наблюдались у пациентов с анамнезом реконструктивных сосудистых операций. В нашем исследовании не удалось проследить зависимости между исходными значениями изучаемых показателей функции тромбоцитов, Д-димера и частотой развития конечных точек, что, вероятно, связано с тем, что у большинства больных отмечался распространенный характер атеросклероти-ческого поражения и активация системы свертывания крови.
На терапии АСК наблюдалось подавление функции тромбоцитов — достоверно снижались содержание 11-дТХВ2 в моче и величины АТ в большей степени по мере удлинения сроков лечения. Более выраженное снижение величин АТ было отмечено при использовании в качестве индуктора АК в сравнении с АДФ, что закономерно отражает блокаду тромбоксан А2-зависимого пути активации тромбоцитов под действием АСК. Степень снижения как уровня 11-дТХВ2 в моче, так и величин АТ зависела от их исходного содержания. Нам не удалось обнаружить корреляций как между исходными значениями этих двух показателей, так и их динамикой на терапии АСК. У 25 (16,6%) больных не наблюдалось значимого снижения 11-дТХВ2 в моче и у 27 (18%) снижения величин АТ, индуцированной АК, при этом только у 4 пациентов было отмечено отсутствие снижения обоих показателей. Следует подчерк-
нуть, что и другие авторы указывают на плохое совпадение результатов различных методов оценки действия АСК. Так, в исследовании Lordkipanidze et а1. [18] при сравнении шести лабораторных тестов частота выявления больных, «устойчивых» к действию АСК, составила от 4 до 59,5%. Агрегация тромбоцитов является далеко не идеальным тестом для оценки способности АСК угнетать функцию тромбоцитов. Как мы уже отмечали, у 40% наших больных до начала терапии АСК величины АТ были низкими, что затрудняло их какую-либо дальнейшую оценку. Более специфичным методом оценки антитромбо-цитарного действия АСК считается определение 11-дТХВ2 в моче. В нашем исследовании у больных с «низкими» агрегационными ответами исходное содержание и динамика 11-дТХВ2 на терапии АСК не отличались от средних значений по всей группе [15] Метод определения 11-дТХВ2 в моче является трудоемким, дорогостоящим, не является строго специфичным (на него могут оказывать влияние различные воспалительные реакции) и также не стандартизирован.
Среди больных, разделенных по времени возникновения конечной точки на подгруппы, наименьшее снижение 11-дТХВ2 в моче и величин АТ было отмечено у тех, кто перенес сосудистые события в срок менее 1 года, т. е. в период, когда осуществлялось непосредственное мониторирование показателей функции тромбоцитов. Вместе с тем мы не получили данных о том, что у лиц с отсутствием значимого снижения 11-дТХВ2 в моче или величин АТ конечных точек было больше. Что же отражают полученные нами результаты? Они подтверждают мнение экспертов [19] о том, что высокая остаточная реактивность тромбоцитов на терапии АСК скорее может свидетельствовать о плохой комплаентности пациентов, недостаточ-
ной абсорбции препарата, особенно при приеме его кишечнорастворимых форм, взаимодействии между лекарствами (прием НПВП), ускоренном обмене тромбоцитов (операция АКШ), и все эти причины имеют непосредственную связь с развитием тром-ботических осложнений. У очень небольшого числа пациентов наблюдается отсутствие подавления тромбоксана А2 под действием обычных терапевтических доз АСК, связанное с генетическими причинами (невозможность ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов). Кроме того, в связи с тем, что большинство из существующих в настоящее время методик не являются специфичными для АСК, а скорее отражают общий статус активации тромбоцитарного звена гемостаза, рутинное мониторирование функции тромбоцитов на терапии АСК признано нецелесообразным [20]. АСК должна назначаться прежде всего с учетом клинических показаний и противопоказаний.
В нашем исследовании у большинства больных, несмотря на подавление функции тромбоцитов на фоне терапии АСК, отмечалось сохранение активации системы свертывания крови. Наибольшее повышение Д-димера было отмечено у больных, перенесших сосудистые события в первый год наблюдения. Среди других причин повышения уровня Д-димера следует рассматривать влияние оперативного вмешательства и прием НПВП. Полученные данные, с одной стороны, еще раз свидетельствуют об ограниченной ценности мониторирования функции тромбоцитов, а с другой стороны, говорят о недостаточной эффективности монотерапии АСК у лиц с распространенным ате-росклеротическим поражением и необходимости поиска оптимальной комбинации АСК с другими антитромботическими препаратами.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наше исследование не выявило взаимосвязи между исходными показателями, характеризующими функцию тромбоцитов in vivo (11-дТХВ2 в моче) и in vitro (агрегация тромбоцитов), и содержанием Д-димера у больных стабильной ИБС и распространенным атеро-склеротическим поражением.
За пятилетний период наблюдения у 36% больных отмечались конечные точки. У пациентов, перенесших сразу после включения операцию АКШ, сосудистых событий, за исключением первого года наблюдения, было меньше, чем у лечившихся консервативно.
Практически у всех больных на терапии АСК было отмечено снижение уровня 11-дТХВ2 в моче и величин агрегации тромбоцитов. Степень снижения как уровня 11-дТХВ2 в моче, так и величин АТ определялась их исходными значениями. Корреляций между динамикой уровня 11-дТХВ2 и величинами АТ на терапии АСК обнаружено не было. Одновременное неснижение 11-дТХВ2 в моче и величин АТ на терапии АСК было отмечено только у 4 больных.
Через шесть месяцев у всех больных, постоянно принимающих АСК, наблюдалось достоверное повышение содержания Д-димера,
включая больных, переживших период наблюдения без осложнений. Уровень Д-димера в наибольшей степени повышался у больных, перенесших сосудистые события в первые шесть месяцев наблюдения, а также у пациентов, принимающих НПВП после операции АКШ.
Результаты нашего наблюдения подтвердили данные других исследований о том, что АСК должна назначаться больным на основании имеющихся клинических показаний, а мониторирование функции тромбоцитов на фоне терапии АСК с помощью оптической агрегации по Борну и определения 11-дТХВ2 в моче не стоит использовать для оценки прогноза сердечно-сосудистых событий у больных стабильной ИБС. Кроме того, назначение АСК в кишечнорастворимой форме уменьшает ее прямое раздражающее воздействие на слизистую оболочку желудка.
Длительно сохраняющееся повышение Д-димера у больных стабильной ИБС и распространенным атеросклеротическим поражением указывает на необходимость усиления антитромботической терапии, клиническая эффективность которой требует доказательств в крупных рандомизированных исследованиях.
ИСТОЧНИКИ
1. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J, 2002, 324: 71-86.
2. Snoep JD, Hovens MM et al. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Arch. Intern Med, 2007, 167: 1593-9.
3. McKee SA, Sane DS, Deliargyris EN. Aspirin Resistance in Cardiovascular Disease: A Review of Prevalence,
Mechanisms, and Clinical Significance. Thromb Haemost, 2002, 88: 711-5.
4. Patrono C. Aspirin resistance. definition, mechanism and clinical read-outs. J. Thromb Haemost, 2003, 1: 1710-13.
5. Krasopoulos G, Brister SJ, Buchanan MR. Aspirin «resistance» and risk of morbidity: systematic review and meta-analysis. Br. Med. J, 2008, 336: 195-8.
6. Stone GW, Witzenbichler B et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet, 2013, 382: 614-23.
7. Pettersen AA, Seljeflot I, Abdeinoor M, Amesen H. High on-aspirin platelet reactivity and clinical outcome in patient with stable coronary artery disease: results from ASCEN (Aspirin Nonresponsiveness and Clopidogrel Endpoint Trial).J. Am. Heart Assoc, 2012: e000703.
8. Born GVR. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets.J. Physiol. (Lond), 1962, 162: 67-68.
9. Reich LM, Heiss G et al. Ancle-brachial index and hemostatic markers in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study cohort. Vasc. Med, 2007, 12 (4): 267-73.
10. Lee AJ, Fowkes GR, Lowe GD, Rumley A. Determinants of fibrin D-dimer in the Edinburgh Artery Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1995, 15 (8): 1094-7.
11. Stegnar M, Vene N, Bozic M. Do haemostasis activation markers that predict cardiovascular disease exist? Pathophysiol. Haemost. Thromb, 2003/2004, 33: 302-8.
12. Rumley A, Emberson JR et al. Effects of older age on fibrin D-dimer, C-reactive protein, and other hemo-static and inflammatory variables in men aged 60-79 years. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, 4 (5): 982-87.
13. Danesh J, Whincup P et al. Fibrin D-dimer and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. Circulation, 2001, 103: 2323-7.
14. Bruno A, McConnell JP, Manbach HH et al. Aspirin and urinary 11-dehydrothromboxane B2 in African American stroke patients. Stroke, 2002, 33: 57-60.
15. Лагута П.С., Каткова О.В., Титаева Е.В., Добровольский А.Б., Деев АД., Панченко Е.П. «Резистентность» к аспирину у больных стабильной ИБС. Кардиология, 2010, 11: 4-11
16. Шалаев С.В., Панченко Е.П., Масенко В.П. и др. Впервые возникшая стенокардия: функциональная активность тромбоцитов. Кардиология, 1988, 7: 63-68.
17. Komarov A, Dobrovolsky A, Karpov Yu, Panchenko EP et al. D-Dimer and platelet aggregability are related to thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur Hear J, 2002, 23 (16): 1309-16.
18. Lordkipanidze M, Pharand C, Schampaer E et al. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patient with stable coronary artery disease. Eur Hear J, 2007, 28: 1702-8.
19. Patrono C, Andreotti F, Arnesen H et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Hear J, 2011, 32: 2922-32.
20. Aradi D, Storey RF, Kamocsi A et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Hear J, 2014, 35: 209-215.
