CC BY
30УДК 616. 211./232-08-039.71:612.017.1
doi: 10.18692/1810-4800-2017-3-110-118
ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Стагниева И. В.1, Бойко Н. В.1, Гукасян Е. Л.1, Бачурина А. С.2
1ФБГОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344022, г. Ростов-на-Дону, Россия
(Зав. каф. болезней уха, горла, носа - проф. А. Г. Волков)
2 МБУЗ «Городская больница № 1 им. Н. А. Семашко», 344018, г. Ростов-на-Дону, Россия (Главный врач - докт. мед. наук Д. В. Сизякин)
SIGNIFICANCE OF DETERMINATION OF CYTOKINE PROFILE IN THE APPOINTMENT OF THE PERSONALIZED TREATMENT OFTHE UPPER RESPIRATORYTRACT DISEASES. LITERATURE REVIEW
Stagnieva I. V.1, Boiko N. V.1, Ghukasyan E. L.1, Bachurina A. S.2
1 Federal State Budgetary Institution Higher Vocational Education 'The Rostov State Medical University" of Ministry of Health of the Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia
2 Municipal Budgetary Healthcare Institution Municipal Hospital No. 1, named after N. A. Semashko, Rostov-on-Don, Russia
В настоящее время накоплено достаточно много сведений об участии цитокинов в патогенезе заболеваний носа и околоносовых пазух, лимфокольца глотки. Скорость и специфичность реакции цито-кинового профиля на различные внешние воздействия позволяют использовать их в качестве маркера воспаления и индикатора эффективности применения различных методов лечения. Изучение цитоки-нового профиля дает информацию о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, что важно учитывать при назначении персонифицированного лечения. Проведен анализ результатов оригинальных исследований по этой проблеме. Показано, что изучение роли ци-токинов в патогенезе воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей определяет перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии. Освещен опыт применения некоторых цитокин-блоки-рующих препаратов и рекомбинантных цитокинов в лечении заболеваний носа, околоносовых пазух, лимфокольца глотки. Можно заключить, что дальнейшее изучение вопроса поможет решить многие проблемы диагностики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей.
Ключевые слова: цитокины, цитокиновая терапия, антицитокиновая терапия, риносинусит, аде-ноидит, тонзиллит.
Библиография: 46 источников.
Currently, there is quite a lot of available information on the participation of cytokines in the pathogenesis of diseases of nose and paranasal sinuses and tonsil lymphoid ring. The rate and specificity of the reaction of cytokine profile on various external exposures let us use them as an inflammation marker and an indicator of the efficacy of various treatment methods. The study of cytokine profile provides information on the severity of the inflammatory process, its transition to the system level and prognosis, which is important to consider in personalized treatment prescription. The article provides analysis of results of original researches on this subject. It is shown that the study of the role of cytokines in the inflammatory diseases of the upper respiratory tract determines the prospects of the cytokine/anti-cytokine therapy. The authors give coverage to the experience of application of some cytokine-blocking preparations and recombinant cytokines in the treatment of diseases of nose, paranasal sinuses and tonsil lymphoid ring. It can be concluded that the further study of the issue will provide solution of a number of problems related to diagnostics and treatment of the upper respiratory tract diseases.
Key words: cytokines, cytokine therapy, anti-cytokine therapy, rhinosinusitis, adenoids, tonsillitis.
Bibliography: 46 sources.
Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. Они играют важную роль в управлении гиперчувствительностью и воспалительным ответом и, в некоторых случаях, могут способствовать развитию острого или хронического повреждения тканей и органов [1]. В литературе последних лет появились работы, исследующие участие цитокинов в патогенезе заболеваний носа и околоносовых пазух [2], и лимфокольца глотки [3-5]. Скорость и специфичность реакции цито-кинового профиля на различные внешние воздействия позволяют использовать их в качестве маркера воспаления [6] и индикатора эффективности применения различных методов лечения [7, 8].
Цитокины являются антигеннеспецифиче-скими факторами, поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня тех или иных цитокинов невозможна. Тем не менее изучение цитокинового профиля позволяет получить информацию о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, что важно учитывать при назначении персонифицированного лечения.
В настоящее время более 50% воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей возникают на фоне иммунодефицитных состояний. В этих случаях заболевания протекают не типично, латентно, длительно, с многократным рецидивированием, так как защитные механизмы не срабатывают из-за своей функциональной несостоятельности [9, 10]. Предикторами такого рецидивирующего течения являются генетически детерминированные нарушения в механизмах врожденного и адаптивного иммунитета [11], в частности нарушения коммуникативных рецеп-торзависимых взаимодействий эффекторных клеток в результате изменений в мультисистеме -цитокин-рецепторной сети [12]. Установлено, что гены цитокинов и их рецепторов в популяции человека характеризуются аллельным полиморфизмом и наличием изоформ, что определяет их способность модулировать направление иммунного ответа и лежит в основе предрасположенности к определенному характеру течения инфекционного процесса [13].
Цитокины играют роль связующего звена между лейкоцитами различных классов в реакциях как общего, так и местного иммунитета.
Исследования содержания цитокинов Ш-8, №N7, Ш-1а и его рецептора Ш-Ша в носовом секрете у больных с различными формами риноси-нусита показали, что переход острого воспаления в затяжное и хроническое течение связан с дисбалансом в системе про- и противовоспалительных
цитокинов, проявляющимся в гиперпродукции IL-1Ra, IL-8 и недостатке IL-10 [14, 15, 6].
Эти исследования послужили обоснованием для применения рекомбинантных форм цитокинов при лечении тяжелых форм риносинуситов. Установлено, что внутривенное введение бета-лейкина (препарата рекомбинантного IL-1ß) оказывает стимулирующее влияние на состояние местного иммунитета слизистой оболочки околоносовых пазух, связанное с активацией практически всех функций лейкоцитов непосредственно в очаге воспаления [16]. В качестве местного лечения при гнойных риносинуситах используют гель с рекомбинантным IL-1ß. При применении такого геля у пациентов с затяжной формой острого гнойного и обострением хронического гнойного риносинусита получено достоверное сокращение сроков лечения [17]. Достаточно высокую клиническую эффективность при лечении острых риносинуситов показало применение аэрозольной формы препарата рекомбинантного интерферона-а2Ь (интераль), который стимулирует местный иммунитет [18].
Эффективность местной терапии препаратом беталейкин изучена и у больных компенсированной формой хронического тонзиллита, О. Б. Бродовская и соавт. [19] проводили низкочастотный фонофорез беталейкина аппаратом «Тонзиллор». Авторы отметили, что местное применение препарата беталейкин в комплексной терапии больных с хроническим тонзиллитом приводит к существенному улучшению результатов лечения.
Изучение цитокинового профиля позволяет оценить тяжесть течения риносинусита. Основными цитокинами, обеспечивающими системную воспалительную реакцию, являются IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-а. Соотношение провос-палительных и противовоспалительных цитоки-нов в сыворотке крови пациента свидетельствует об активности и выраженности системного воспаления. Первым в защитную реакцию организма при действии патогенных факторов включается IL-1ß. Этот многофункциональный цитокин с широким спектром действия играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета. IL-1ß инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы и других цитокинов. Антагонистом IL-1ß является IL-10, который продуцируется Th-2-клетками. IL-10 является противовоспалительным цитокином. Именно соотношение уровней этих цитокинов, а не их абсолютные значения, наиболее полно отражают направленность иммунной реакции и активность воспаления и могут быть использованы в качестве критериев определения степени
тяжести воспаления при риносинусите. Так, чем больше соотношение Ш-1р/Ш-10, тем тяжелее течение воспалительного процесса [1]. Такие исследования позволяют своевременно определить степень тяжести риносинусита и выбрать оптимальную тактику лечения, поскольку больного с риносинуситом можно лечить амбулаторно или в условиях стационара. В практической работе определение степени тяжести риносинусита проводится, как правило, на основании клинической картины заболевания и субъективных симптомов [20]. Использование объективной цитокиновой диагностики позволяет быстро и эффективно назначить адекватный объем терапии, а также расширяет функциональные возможности диф-ференцировки вирусного и бактериального ри-носинусита.
Известно, что цитокины модулируют направленность дифференцировки ТЬ-лимфоцитов, обеспечивая различные варианты воспалительной реактивности [21]. Вирусная инфекция активирует дифференцировку Т-клеток-хелперов в ТЬ-1, тогда как бактериальные антигены - в ТЬ-2 [22]. Основным маркером ТЬ-1-опосредованного иммунного ответа является который стимулирует цитотоксические Т-лимфоциты и естественные киллеры. Основными маркерами ТЬ-2-опосредованного иммунного ответа являются Ш-4, ^-6, Ш-10, Ш-13. Цитокин IL-6 является фактором дифференцировки В-клеток, в связи с чем его относят к цитокинам бактериального воспаления [1]. Прогностически значимым является соотношение цитокинов Ш-6/уЮТ. Высокие значения уровня Ш-6 свидетельствуют о ТЬ-2-опосредованной иммунной реакции. Высокие значения уровня уЮТ свидетельствуют о ТЬ-1-опосредованной иммунной реакции [23]. Такая дифференциальная диагностика позволяет отличить катаральный риносинусит от гнойного и обоснованно назначить антибактериальную терапию.
Активность острого воспалительного процесса клинически проявляется выраженностью болевого симптома. В настоящее время боль рассматривается как универсальный патофизиологический механизм, свидетельствующий о защитном потенциале ткани, органа и организма в целом, так как доказана роль нейроиммунных взаимодействий в формировании иммунного ответа [24].
Цитокиновый профиль больных риносину-ситом с наличием и отсутствием болевого симптома имеет достоверные различия, поскольку острая соматическая боль стимулирует неспецифические факторы иммунитета. При отсутствии острого воспалительного процесса в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух у пациентов с болевым симптомом повышены кон-
центрации Ш-1р и Ш-4. Боль и симпатический тонус стимулирует готовность к воспалительной реакции, что выражается повышением концентрации Ш-1р и Ш-4, которые по своей природе выступают в качестве плейотропных регуляторов воспалительной реакции [25].
При заболеваниях околоносовых пазух адекватный ответ иммунной системы на внедрение инфекционного агента проявляется умеренным болевым симптомом. При этом смещение цито-кинового баланса в сторону провоспалительных цитокинов усиливает болевой симптом, а в сторону противовоспалительных - ослабляет [26]. Диссоциация выраженности болевого симптома с тяжестью течения заболевания носа и околоносовых пазух является отражением нарушений формирования иммунных механизмов воспаления [27].
Выраженный болевой симптом при синуситах по типу нейрогенной боли свидетельствует о включении нейроиммунного механизма воспаления [2]. Если баланс активности ТЬ1-/ТЬ2-лимфоцитов смещен в сторону ТЬ-1, иммунная реакция проходит по цитотоксическому типу с преобладанием провоспалительного звена, которое продолжает стимулировать ноцицепцию, пролонгируя болевой симптом. При этом Ш-1р сам активирует ноцицепторы. Действуя в качестве датчика, Ш-1р может непосредственно сигнализировать нервным клеткам о продолжающемся воспалении ткани [28]. Блокирование эффектов Ш-1р в настоящее время рассматривается как терапевтический фактор при лечении болевых симптомов [29]. В этих случаях необходимо использовать иммунокоррекцию для подавления избыточной гиперактивности компонентов иммунной системы. Для купирования нейроиммун-ного воспаления назначается стероидная противовоспалительная терапия коротким курсом (на 3-5 дней) [30]. Это позволяет блокировать сенситизацию ноцицепторов, профилактировать развитие невропатической боли, сократить сроки лечения на 2-4 дня.
Латентные формы синуситов нередко протекают без болевого симптома, но имеют тяжелое течение с вовлечением в воспалительный процесс нескольких пазух и развитием орбитальных и внутричерепных осложнений. Отсутствие боли свидетельствует о нарушении нейроиммунно-го взаимодействия и может служить маркером иммунодефицита [26]. Дисбаланс цитокинов в виде недостаточности провоспалительного звена приводит к нарушению дифференцировки Т-лимфоцитов, несостоятельности воспалительной реакции и, как следствие, к тяжелому или затяжному течению заболеваний. У этих больных снижена концентрация Ш-4, необходимого для развития гуморального ТЬ-2-опосредованного
иммунного ответа, и в то же время снижена концентрация ЮТу, и нарушен ТЬ-1-путь диффе-ренцировки лимфоцитов [31]. Высокие концентрации Ш-10, активируя супрессорные клетки, тормозят воспалительный процесс, который еще не завершился. В результате течение гнойного воспалительного процесса становится более тяжелым. Низкие концентрации провоспалительных цитокинов и ЮТу не индуцируют выработку алгогенов, а высокие концентрации Ш-10 блокируют ноцицепторы, приводя к исчезновению болевого симптома. Отсутствие болевого симптома у пациентов с тяжелым течением гнойного воспалительного процесса является частью нарушения единого нейроиммунного взаимодействия, запускающего механизмы защиты организма от патогена. В таком случае показана иммуностимулирующая терапия [32]. При катаральном риноси-нусите используются препараты рекомбинантных интерферонов и индукторы интерферона. При гнойных риносинуситах - иммуностимулирующие препараты, которые стимулируют функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов, усиливают пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышают синтез специфических антител. К таким препаратам относятся микробные полусинтетические иммуностимуляторы (ликопид), тимические синтетические препараты (бестим, имунофан), рекомбинантные цитокины (беталейкин, ронколейкин), некоторые химические иммунорегуляторы (полиоксидоний).
Механизмы функционирования воспалительных и провоспалительных цитокинов, участвующих в регуляции местной иммунной защиты, еще недостаточно изучены. В научной литературе имеются немногочисленные и противоречивые сведения об изучении показателей цитокинового статуса ткани глоточной миндалины путем проведения иммуногистохимических исследований у детей с гипертрофическими и воспалительными процессами. В работе М. В. Дроздовой и со-авт. [3] проведена оценка местной продукции провоспалительных цитокинов (Ш-6, Ш-8, Ш-1 а) в ткани глоточной миндалины у детей с лим-фопролиферативным синдромом. Обнаружены различия в степени угнетения внутриклеточной продукции изучаемых цитокинов при лимфоид-ной пролиферации вирусной и бактериальной этиологии. Установлено, что герпесвирусная инфекция (вирус Эпштейна-Барр и цитомегалови-рус) вызывает более глубокую иммуносупрессию, чем бактериальная. Стрептококковая инфекция характеризуется наиболее высокими показателями продукции провоспалительных цитокинов в ткани глоточной миндалины. Эта работа свидетельствует о возможности дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных воспалительных процессов, что чрезвычайно важно
для подбора этиотропной терапии острых воспалительных заболеваний.
Исследование динамики провоспалительных цитокинов в раннем послеоперационном периоде после операций на лимфокольце глотки позволяет адекватно оценить необходимость использования нестероидных противовоспалительных препаратов [10], чтобы улучшить качество жизни больных и избежать нежелательных осложнений, например поздних кровотечений [33].
Еще одна область исследования цитокинов -изучение особенностей течения аллергических заболеваний верхних дыхательных путей.
Известно, что при аллергических заболеваниях имеет место дисбаланс в системе Т-хелперных лимфоцитов с превалированием субпопуляции Т-хелперов 2-го типа и относительным снижением активности Т-хелперов 1-го типа.
Современные исследования свидетельствуют об участии Ш-33 и Ш-22 в патогенезе аллергических заболеваний дыхательных путей. Ш-33 - цитокин из семейства Ш-1, экспрессирует-ся в эпителиальных клетках лимфокольца глотки. Его экспрессия коррелирует с провоспалительны-ми цитокинами и имеет обратную корреляцию с уровнем цитокинов Ш-4, Ш-5 и Ш-22 [34]. Ш-22 -цитокин из семейства Ш-10, регулирует хроническое воспаление. Доказано, что дисбаланс Ш-22 и его рецептора IL-22R1 играют важную роль в формировании полипов носа, регулируя местную эозинофильную инфильтрацию [35].
Последнее десятилетие ознаменовано внедрением в клиническую практику антицитокиновой терапии. Существенную роль в патогенезе аллергических заболеваниях играют цитокины Ш-4, Ш-5 и Ш-13. Они являются мишенью иммуномо-дуляторов, таких как моноклональные антитела, направленных против самих цитокинов или их рецепторов. Цитокин-блокирующую терапию следует использовать осторожно, так как избыточность эффекторных механизмов может сделать терапию, направленную против одного цитоки-на, неэффективной, а ингибирование плейотроп-ных цитокинов может привести к нежелательным или неожиданным побочным эффектам и рискам, которые перевешивают преимущества [36].
Одним из блокаторов цитокинового синтеза, прошедших клинические испытания, является препарат суплатаст (Бир1а1а$1 Ш$Па1е), селективный ингибитор продукции ТЬ2 цитокинов. В экспериментальных моделях астмы суплатаст снижает уровень Ш-4, Ш-5, Ш-13, эотоксина-1 и трансформирующего фактора роста-Р (TGF-Р) [37]. Аналогичные эффекты наблюдаются при лечении больных астмой, сезонным ринитом и ато-пическим дерматитом [38, 39].
Ш-5 имеет решающее значение для диффе-ренцировки и созревания эозинофилов в костном
мозге и последующего их выхода в кровяное русло и может иметь важное значение в патогенезе ряда аллергических заболеваний, в том числе определенных фенотипов астмы, полипозного риносинусита и гиперэозинофильного синдрома. В настоящее время в клинической практике используются два анти-Ш-5 препарата, полученных на основе моноклональных антител (МАТ): мепо-лизумаб и реслизумаб.
Моноклональные антитела отличаются от по-ликлональных тем, что они принадлежат к одному классу иммуноглобулинов (как правило, IgG) и что по специфичности своей они направлены против одной единственной детерминанты конкретного сложного антигена. Фармакологические препараты на основе гуманизированных моно-клональных антител высокоспецифичны, не иммуногенны и обладают высоким профилем безопасности. Названия таких препаратов оканчиваются на -mab (от английского «monoclonal antibody»).
Меполизумаб представляет собой реком-бинантные гуманизированные анти-Ш-5 МАТ. Препарат предназначен для лечения астмы, атопи-ческого дерматита и эозинофильного эзофагита. Однако инфузии меполизумаба вызывают значительное снижение количества эозинофилов в периферической крови, не сопровождаясь клинически значимым лечебным эффектом [36, 40, 41].
Реслизумаб оказался более активным и включен в список препаратов FDA для лечения орфан-ных заболеваний, в частности эозинофильного эзофагита у детей [36].
Еще одна группа новых антицитокиновых препаратов - антагонисты рецепторов цитоки-нов: бенрализумаб ^m^IL^Ra), Amgen (анти-IL-4Ra), даклизумаб (анти-IL-2R), проходят стадию предрегистрационных клинических исследований [42].
Весьма перспективным препаратом для лечения атопических заболеваний верхних дыхательных путей и полипозного синусита является омализумаб [42-44]. Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FceRI-рецептором, вызывая прерывание аллергического каскада и ограничение высвобождения гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов аллергического воспаления. Препарат рекомендован FDA для лечения гормонозависимой бронхиальной астмы [45]. Многоцентровые, двойные, слепые, плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали эффективность использования омализумаба для лечения интермиттирующего и персистирующего аллергического ринита [45]. Имеются единичные сообщения об эффективности применения омализумаба для лечения хронического синусита [46]. Широкое использование омализумаба в клинической практике ограничено его высокой стоимостью.
Таким образом, имеющиеся в литературе немногочисленные исследования содержания ци-токинов при различных заболеваниях верхних дыхательных путей свидетельствуют о том, что дальнейшее изучение вопроса поможет решить многие проблемы диагностики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.
2. Стагниева И. В., Гукасян Е. Л., Сагакянц А. Б. Нарушение нейроиммунной реактивности у больных риносину-ситом // Рос. ринология. 2015. Т. 23, № 1. С. 25-28.
3. Дроздова М. В., Симбирцев А. С., Варюшина Е. А., Тырнова Е. В. Продукция провоспалительных цитокинов в ткани глоточной миндалины при хроническом лимфопролиферативном синдроме у детей // Рос. оториноларингология. 2009. № 5. С. 35-44.
4. Шабалдина Е. В., Рязанцев С. В., Симбирцев А. С., Шабалдин А. В. Транзиторные и пролонгированные нарушения цитокиновой регуляции при гипертрофии миндалин лимфоидного глоточного кольца у детей раннего и дошкольного возраста // Рос. оториноларингология. 2015. № 2. С. 85-92.
5. Терскова Н. В., Шнайдер Н. А., Симбирцев А. С., Вахрушев С. Г., Бадртдинова Д. Р. Варианты иммунного ци-токинового ответа при хроническом аденоидите у детей // Фундаментальные исследования. 2015. № 1-7. С. 1452-1456.
6. Семенюк Д. Ю., Артюшкин С. А., Тимчук Л. Э., Симбирцев А. С. Иммуногенетические и иммунологические маркеры в иммунопатогенезе хронического риносинусита // Рос. оториноларингология. 2013. № 6 (67). С. 155-164.
7. Терскова Н. В., Боброва С. В., Вахрушев С. Г., Торопова Л. А., Жуйкова Т. В. Сверхмалые дозы биологически активных веществ: модифицированные эффекты терапии хронического аденоидита на примере динамики цитокинов // Рос. оториноларингология. 2009. № 4. С. 124-130.
8. Бойко Н. В., Бачурина А. С., Оксенюк О. С., Колмакова Т. С. Лечение послеоперационного воспаления после тонзиллэктомии у детей // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2016. Т. 95. № 1. С. 93-96.
9. Mazza J. M., Lin S. Y. Primary immunodeficiency and recalcitrant chronic sinusitis: a systematic review // Int Forum Allergy Rhinol. 2016. Vol. 6, N 10. Р. 1029-1033.
10. Бойко Н. В., Сорока Г. Г., Давыдова А. П. Современные особенности мастоидита у детей // Рос. оториноларингология. 2012. Т. 60, № 5. С. 25-32.
11. Halderman A., Lane A. P. Genetic and Immune Dysregulation in Chronic Rhinosinusitis // Otolaryngol. Clin. North Am. 2017. Vol. 50, N 1. P. 13-28.
12. Тырнова Е. В., Алешина Г. М., Янов Ю. К., Кокряков В. Н. Изучение экспрессии гена кателицидина ll-37 в слизистой оболочке верхних дыхательных путей // Рос. оториноларингология. 2014. № 2 (69). С. 94-99.
13. Шабалдин А. В., Шабалдина Е. В., Рязанцев С. В., Симбирцев А. С. Полиморфизм генов семейства интерлейки-на 1 и интерлейкина 4 при сенсибилизации детей раннего и дошкольного возраста к Streptococcus pyogenes // Инфекция и иммунитет. 2016. № 6 (1). С. 45-54.
14. Азнабаева Л. Ф., Шарипова Э. Р., Арефьева Н. А., Симбирцев А. С., Викторова Т. В., Зайнуллина А. Г. Патогенетические особенности течения гнойного воспаления верхних дыхательных путей (риносинусита) в зависимости от генетического контроля продукции интерлейкина 1р // Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10. № 2. С. 50-55.
15. Безрукова Е. В., Симбирцев А. С., Кондратьева Е. В., Калашникова О. В. Изучение уровня цитокинов в носовом секрете больных различными формами риносинусита // Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11, № 2. С. 63-67.
16. Азнабаева Л. Ф., Арефьева Н. А., Кильсенбаева Ф. А., Симбирцев А. С. Активация местного иммунитета слизистой оболочки околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносинуситом при внутривенном применении беталейкина // Медицинская иммунология. 2000. Т. 2, № 1. С. 59-64.
17. Безрукова Е. В., Симбирцев А. С. Применение геля с рекомбинантным интерлейкином-1 бета в комплексной терапии гнойных риносинуситов // Рос. оториноларингология. 2011. № 3. С. 14.
18. Савлевич Е. Л., Бродовская О. Б., Ремизова И. И., Чистякова Г. Н., Ищенко А. М., Симбирцев А. С. Клинико-иммунологическая эффективность применения новой аэрозольной формы рекомбинантного интерферона a2b в лечении больных с острыми назофарингитами // Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, № 1. С. 49-56.
19. Бродовская О. Б., Бачерикова Е. А., Симбирцев А. С. Эффективность местного применения беталейкина (ре-комбинантного интерлейкина 1р) у больных хроническим тонзиллитом // Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2, № 3. С. 9-12.
20. Fokkens W. J., Lund V. J., Mullol J., Bachert C., Alobid I., Baroody F. [et al.]. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-EPOS // Rhinology. 2012. N 50 (1). Р. 1-12.
21. Черешнев В. А., Гусев Е. Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология. 2001. № 3. С. 361-368.
22. Симбирцев А. С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Медицинский академический журнал. 2013. Т. 13, № 3. С. 18-41.
23. Viviano E., Renius M., Ruckert J.C., Bloch A., Meisel C., Harbeck-Seu A. [et al.]. Selective neurogenic blockade and perioperative immune reactivity in patients undergoing lung resection // Jurn. Int. Med. Res. 2012. N 40 (1). Р. 141156.
24. McMahon S. B., Russa F. L., Bennett D. L. Crosstalk between the nociceptive and immune systems in host defence and disease // Nat. Rev. Neurosci. 2015. Vol. 16, N 7. P. 389-402.
25. Стагниева И. В., Симбирцев А. С. Роль цитокинов в патогенезе лицевой боли при риносинусите // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17, № S. С. 319.
26. Бойко Н. В., Стагниева И. В. Дифференциальная диагностика лицевых болей // Рос. ринология. 2012. Т. 20, № 4. С. 39-41.
27. Стагниева И. В., Бойко Н. В. Головная и лицевая боль при риносинусите // Мед. вестник Юга России. 2014. № 3. С. 55-59.
28. Ren K., Torres R. Role of interleukin-1p during pain and inflammation // Brain Research Reviews. 2009. Vol. 60, N 1. P. 57-64.
29. Clark A. K., Old E. A., Malcangio M. J. Neuropathic pain and cytokines: current perspectives // Pain Res. 2013. N 6. P. 803-814.
30. Стагниева И. В. Роль субстанции Р в патогенезе лицевой боли при риносинусите // Рос. ринология. 2015. Т. 23, № 1. С. 33-35.
31. Стагниева И. В., Симбирцев А. С. Значение цитокинового профиля в проявлении болевого симптома при риносинусите // Цитокины и воспаление. 2015. Т. 14. № 4. С. 29-34.
32. Стагниева И. В. Лечение лицевой боли при риносинусите // Медицинский вестник Юга России. 2015. № 1. С. 82-85.
33. Бойко Н. В., Бачурина А. С., Жданов А. И. Профилактика послеоперационных кровотечений при аденото-мии // Рос. ринология. 2015. Т. 23, № 2. С. 26-30.
34. Kim D. K., Jin H. R., Eun K. M., Mo J. H., Cho S. H., Oh S., Cho D., Kim D. W. The role of interleukin-33 in chronic rhinosinusitis // ^orax. 2016-208772.
35. Noyama Y., Okano M., Fujiwara T., Kariya S., Higaki T., Haruna T. [et al.]. IL-22/IL-22R1 signaling regulates the pathophysiology of chronic rhinosinusitis with nasal polyps via alteration of MUC1 expression // Allergol. Int. 2017. Vol. 66, N 1. P. 42-51.
36. Nguyen T-H. T., Stokes J. R., Casale T. B. Future Forms of Immunotherapy and Immunomodulators in Allergic Disease // Immunol. Allergy Clin. 2011. N 31. P. 343-365.
37. Yoshihara S., Yamada Y., Fukuda H., Tsuchiya T., Ono M., Fukuda N. [et al.]. Prophylactic effectiveness of suplatast tosilate in children with asthma symptoms in the autumn: a pilot study // Allergol. Int. 2014. Vol. 63, N 2. P. 199-203.
38. Miyachi Y., Katayama I., Furue M. Suplatast/tacrolimus combination therapy for refractory facial erythema in adult patients with atopic dermatitis: a metaanalysis study // Allergol. Int. 2007. Vol. 56, N 3. P. 269-275.
39. Wada M., Nagata S., Kudo T., Shimizu T., Yamashiro Y. Effect of suplatast tosilate on antileukotriene non-responders with mild-to-moderate persistent asthma // Allergol. Int. 2009. Vol. 58, N 3. P. 389-393.
Российская оториноларингология № 3 (88) 2017
40. Oldhoff J. M., Darsow U., Werfel T., Katzer K., Wulf A., Laifaoui J. et al. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis // Allergy 2005. Vol. 60, N 5. P. 693-696.
41. Straumann A., Conus S., Grzonka P., Kita H., Kephart G., Bussmann C. [et al.]. Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebocontrolled, double-blind trial // Gut. 2010. Vol. 59, N 1. P. 21-30.
42. Tsabouri S., Tseretopoulou X., Priftis K., Ntzani E.A. Omalizumab for the Treatment of Inadequately Controlled Allergic Rhinitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials // Jurn. of Allergy and Clinical Immunology. 2014. Vol. 2; is. 3. P. 332-340.
43. Nagakura T., Ogino S., Okubo K., Sato N., Takahashi M., Ishikawa T. Omalizumab is more effective than suplatast tosilate in the treatment of Japanese cedar pollen-induced seasonal allergic rhinitis // Clin. Exp. Allergy. 2008. N 38. P. 329-337.
44. Kamin W., Kopp M.V., Erdnuess F., Schauer U., Zielen S., Wahn U. Safety of anti-IgE treatment with omalizumab in children with seasonal allergic rhinitis undergoing specific immunotherapy simultaneously // Pediatr AllergyImmunol. 2010. N 21. P. 160-165.
45. Melvin T.-A. N., Patel A. A. Pharmacotherapy for Allergic Rhinitis // Otolaryngol Clin. N Am. 2011. Vol. 44. P. 727739.
46. Grundmann S. A., Hemfort P. B., Luger T. A., Brehler R. Anti-IgE (omalizumab): A new therapeutic approach for chronic rhinosinusitis // Jurn. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 121. N 1. P. 257-258.
Стагниева Ирина Вениаминовна - канд. мед. наук, доцент каф. болезней уха, горла, носа Ростовского государственного медицинского университета. Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; тел. + 7903-401-69-08, е-mail: irinastagnieva@yandex.ru
Бойко Наталья Владимировна - докт. мед. наук, профессор каф. болезней уха, горла, носа Ростовского государственного медицинского университета. Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; тел. + 7-903-433-41-13, е-mail: nvboiko@mail.com
Гукасян Елена Леонидовна - аспирант каф. болезней уха, горла, носа Ростовского государственного медицинского университета. Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; тел. +7-904-340-88-54, е-mail: elena.guckasyan@yandex.ru
Бачурина Анастасия Сергеевна - оториноларинголог детского ЛОР-отделения горбольницы № 1 им. Н. А. Семашко. Россия, 344018, г. Ростов-на-Дону, Ворошиловский пр. д. 105, тел. +7-918-562-72-36, е-mail: anastasiya.bachurina@inbox.ru
REFERENCES
1. Ketlinskiy S. A., Simbirtsev A. S. Tsitokiny [Cytokines]. St.Petersburg: OOO «Izdatel'stvo Foliant», 2008 (in Russian).
2. Stagnieva I. V., Gukasyan E. L., Sagakyants A. B. Narushenie neiroimmunnoi reaktivnosti u bol'nykh rinosinusitom [Impaired neuroimmune responsiveness in patients with rhinosinusitis]. Rossiyskaya rinologiya. 2015; 23(1): 25-28 (in Russian).
3. Drozdova M. V., Simbirtsev A. S., Varyushina E. A., Tyrnova E. V. Produktsiya provospalitel'nykh tsitokinov v tkani glotochnoi mindaliny pri khronicheskom limfoproliferativnom sindrome u detei [Production of proinflammatory cytokines by nasopharyngeal tonsil (adenoid) tissue in children with chronic lymfoproliferative syndrome]. Rossiyskaya otorinolaringologiya. 2009; 42 (5): 35-44 (in Russian).
4. Shabaldina E. V., Ryazantsev S. V., Simbirtsev A. S., Shabaldin A. V. Tranzitornye i prolongirovannye narusheniya tsitokinovoi regulyatsii pri gipertrofii mindalin limfoidnogo glotochnogo kol'tsa u detei rannego i doshkol'nogo vozrasta [Transited and prolonged violations of regulation by cytokines at a hypertrophy of the tonsils of pharyngeal lymphoid ring at children of early and preschool age]. Rossiyskaya otorinolaringologiya. 2015; 2 (75): 85-92 (in Russian).
5. Terskova N. V., Shnaider N. A., Simbirtsev A. S., Vakhrushev S. G., Badrtdinova D. R. Varianty immunnogo tsitokinovogo otveta pri khronicheskom adenoidite u detei [Variants of immune cytokine response in chronic adenoiditis in children]. Fundamental'nye issledovaniya. 2015; 1-7: 1452-1456 (in Russian).
6. Semenyuk D. Yu., Artyushkin S. A., Timchuk L. E., Simbirtsev A. S. Immunogeneticheskie i immunologicheskie markery v immunopatogeneze khronicheskogo rinosinusita [Immunogenetic and immunological markers in the immunopathogenesis of chronic rhinosinusitis]. Rossijskaya otorinolaringologiya. 2013; 6 (67): 155-164 (in Russin).
7. Terskova N. V., Bobrova S. V., Vakhrushev S. G., Toropova L. A., Zhuikova T. V. Sverkhmalye dozy biologicheski aktivnykh veshchestv: modifitsirovannye effekty terapii khronicheskogo adenoidita na primere dinamiki tsitokinov [Midget doses of biologically active sudstances: the modified effects of the therapy chronic adenoiditis on dynamics example cytocins]. Rossiyskaya otorinolaringologiya. 2009; 4: 124-130 (in Russian).
8. Boiko N. V., Bachurina A. S., Oksenyuk O. S., Kolmakova T. S. Lechenie posleoperatsionnogo vospaleniya posle tonzillektomii u detei [Postoperative inflamation treatment after tonsillestomy in children]. Pediatriya. Jurnal im. G. N. Speranskogo. 2016; 95(1): 93-96 (in Russian).
9. Mazza J. M., Lin S. Y. Primary immunodeficiency and recalcitrant chronic sinusitis: a systematic review. Int Forum Allergy Rhinol. 2016; 6(10): 1029-1033.
10. Boiko N. V., Soroka G. G., Davydova A. P. Sovremennye osobennosti mastoidita u detei [Modern features of mastoiditis in children]. Rossijskaya otorinolaringologiya. 2012; 60 (5): 25-32 (in Russian).
11. Halderman A., Lane A.P. Genetic and Immune Dysregulation in Chronic Rhinosinusitis. Otolaryngol Clin North Am. 2017; 50(1): 13-28.
12. Tyrnova E. V., Aleshina G. M., Yanov Yu. K., Kokryakov V. N. Izuchenie ekspressii gena katelitsidina ll-37 v slizistoi obolochke verkhnikh dykhatel'nykh putei [Investigation of cathelicidin ll-37 gene expression in the upper airway mucosa]. Rossijskaya otorinolaringologiya. 2014; 2(69): 94-99 (in Russian).
13. Shabaldin A. V., Shabaldina E. V., Ryazantsev S. V., Simbirtsev A. S. Polimorfizm genov semeistva interleikina 1 i interleikina 4 pri sensibilizatsii detei rannego i doshkol'nogo vozrasta k streptococcus pyogenes [Interleukin 1 and interleukin 4 genes polymorphism associated with early and preschool age children sensitization to streptococcus pyogenes]. Infekciya i immunitet. 2016; 6(1): 45-54 (in Russian).
14. Aznabaeva L. F., Sharipova E. R., Arefeva N. A., Simbirtsev A. S., Viktorova T. V., Zainullina A. G. Patogeneticheskie osobennosti techeniya gnoinogo vospaleniya verkhnikh dykhatel'nykh putei (rinosinusita) v zavisimosti ot geneticheskogo kontrolya produktsii interleikina 1|3 [Pathogenetic features of the upper respiratory tract purulent inflammation (rhinosinusitis), depending on the genetic control of interleukin 1|3 production]. Citokiny i vospalenie. 2011; 10(2): 50-55 (in Russian).
15. Bezrukova E. V., Simbirtsev A. S., Kondrat'eva E. V., Kalashnikova O. V. Izuchenie urovnya tsitokinov v nosovom sekrete bol'nykh razlichnymi formami rinosinusita [The study of the levels of cytokines in nasal secretions of patients with various forms of rhinosinusitis]. Citokiny i vospalenie. 2012; 11(2): 63-67 (in Russian).
16. Aznabaeva L. F., Arefeva N. A., Kil'senbaeva F. A., Simbirtsev A. S. Aktivatsiya mestnogo immuniteta slizistoi obolochki okolonosovykh pazukh u bol'nykh khronicheskim gnoinym rinosinusitom pri vnutrivennom primenenii betaleikina [Activation of local immunity of the paranasal sinuses in patients with chronic purulent rhinosinusitis after intravenous application of betaleukin]. Medicinskaya immunologiya. 2000; 2 (1): 59-64 (in Russian).
17. Bezrukova E. V., Simbirtsev A. S. Primenenie gelya s rekombinantnym interleikinom-1 beta v kompleksnoi terapii gnoinykh rinosinusitov [Application of gel with recombinant interleukin 1 beta in complex therapy of purulent rhinosinusitis]. Rossijskaya otorinolaringologiya. 2011; (3): 14 (in Russian).
18. Savlevich E. L., Brodovskaya O. B., Remizova I. I., Chistyakova G. N., Ishchenko A. M., Simbirtsev A. S. Kliniko-immunologicheskaya effektivnost' primeneniya novoi aerozol'noi formy rekombinantnogo interferona a2b v lechenii bol'nykh s ostrymi nazofaringitami [Clinical and immunological aspects of the application of the new aerosol form of recombinant interferon a2b in the treatment of patients with acute nasopharingitis]. Citokiny i vospalenie. 2010; 9 (1): 49-56 (in Russian).
19. Brodovskaya O. B., Bacherikova E. A., Simbirtsev A. S. Effektivnost' mestnogo primeneniya betaleikina (rekombinantnogo interleikina 1|3) u bol'nykh khronicheskim tonzillitom [Clinical results of Betaleukin (human recombinant interleukin 1beta) local therapy in patients with chronic tonsillitis]. Citokiny i vospalenie. 2003; 2 (3): 9-12 (in Russian).
20. Fokkens W. J., Lund V. J., Mullol J., Bachert C., Alobid I., Baroody F. et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps-EPOS 2012. Rhinology. 2012; 50 (1): 1-12.
21. Chereshnev V. A., Gusev E. Yu. Immunologiya vospaleniya: rol' tsitokinov [Immunology inflammation: role of cytokines]. Medicinskaya immunologiya. 2001; (3): 361-368 (in Russian).
22. Simbirtsev A. S. Tsitokiny v patogeneze infektsionnykh i neinfektsionnykh zabolevanii cheloveka [Cytokines in the pathogenesis of infectious and noninfectious human diseases]. Medicinskiy academisheskiy jurnal. 2013; 13(3): 18-41 (in Russian).
23. Viviano E., Renius M., RUckert J.C., Bloch A., Meisel C., Harbeck-Seu A. [et al.]. Selective neurogenic blockade and perioperative immune reactivity in patients undergoing lung resection. Jurn. Int. Med. Res. 2012. 40(1): 141-56.
24. McMahon S. B., Russa F. L., Bennett D. L. Crosstalk between the nociceptive and immune systems in host defence and disease. Nat. Rev. Neurosci. 2015; 16(7): 389-402.
25. Stagnieva I. V., Simbirtsev A. S. Rol' tsitokinov v patogeneze litsevoi boli pri rinosinusite [The role of cytokines in the pathogenesis of facial pain with rhinosinusitis]. Medicinskaya immunologya. 2015; 17(S): 319 (in Russian).
26. Boiko N. V., Stagnieva I. V. Differentsial'naya diagnostika litsevykh bolei [Differential diagnosis of facial pain]. Rossiyskayarinologiya. 2012; 20(4): 39-41 (in Russian).
27. Stagnieva I. V., Boiko N. V. Golovnaya i litsevaya bol' pri rinosinusite [Headache and facial pain in rhinosinusitis]. Meditsinskii vestnik Yuga Rossii. 2014; (3): 55-59 (in Russian).
28. Ren K., Torres R. Role of interleukin-1p during pain and inflammation. Brain Research Reviews. 2009; 60(1): 57-64.
29. Clark A. K., Old E. A., Malcangio M. J. Neuropathic pain and cytokines: current perspectives. Pain Res. 2013; (6): 803-814.
30. Stagnieva I. V. Rol' substantsii R v patogeneze litsevoi boli pri rinosinusite [Role of substance P in the pathogenesis of facial pain in rhinosinusitis]. Rossiyskaya rinologiya; 2015; 23(1): 33-35 (In Russian).
31. Stagnieva I. V., Simbirtsev A. S. Znachenie tsitokinovogo profilya v proyavlenii bolevogo simptoma pri rinosinusite [Role of cytokine profile in manifestation of pain in rhinosinusitis]. Citokiny i vospalenie. 2015; 14(4): 29-34 (In Russian).
32. Stagnieva I. V. Lechenie litsevoi boli pri rinosinusite [Treatment of facial pain in rhinosinusitis]. Meditsinskii vestnik Yuga Rossii. 2015; (1): 82-85 (in Russian).
33. Boiko N. V., Bachurina A. S., Zhdanov A. I. Profilaktika posleoperatsionnykh krovotechenii pri adenotomii [Prevention of postadenoidectomy hemorrahage]. Rossiyskaya rinologiya. 2015; 23 (1): 9-12 (In Russian).
34. Kim D. K., Jin H. R., Eun K. M., Mo J. H., Cho S. H., Oh S., Cho D., Kim D. W. The role of interleukin-33 in chronic rhinosinusitis. Thorax. 2016: 208772.
35. Noyama Y., Okano M., Fujiwara T., Kariya S., Higaki T., Haruna T. et al. IL-22/IL-22R1 signaling regulates the pathophysiology of chronic rhinosinusitis with nasal polyps via alteration of MUC1 expression. Allergol Int. 2017; 66(1): 42-51.
36. Nguyen T-H. T., Stokes J. R., Casale T. B. Future Forms of Immunotherapy and Immunomodulators in Allergic Disease. Immunol. Allergy Clin. 2011; 31: 343-365.
37. Yoshihara S., Yamada Y., Fukuda H., Tsuchiya T., Ono M., Fukuda N. [et al.]. Prophylactic effectiveness of suplatast tosilate in children with asthma symptoms in the autumn: a pilot study. Allergol Int. 2014; 63(2): 199-203.
38. Miyachi Y., Katayama I., Furue M.. Suplatast/tacrolimus combination therapy for refractory facial erythema in adult patients with atopic dermatitis: a metaanalysis study. Allergol. Int. 2007; 56(3): 269-75.
39. Wada M., Nagata S., Kudo T., Shimizu T., Yamashiro Y. Effect of suplatast tosilate on antileukotriene non-responders with mild-to-moderate persistent asthma. Allergol. Int. 2009; 58(3): 389-393.
40. Oldhoff J. M., Darsow U., Werfel T., Katzer K., Wulf A., Laifaoui J. [et al.]. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis. Allergy. 2005; 60(5): 693-696.
41. Straumann A., Conus S., Grzonka P., Kita H., Kephart G., Bussmann C. et al. Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebocontrolled, double-blind trial. Gut. 2010; 59(01): 21-30.
42. Tsabouri S., Tseretopoulou X., Priftis K., Ntzani E. A. Omalizumab for the Treatment of Inadequately Controlled Allergic Rhinitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Jurn. of Allergy and Clinical Immunology. 2014; 2(3): 332-340.
JSAVT^
Российская оториноларингология № 3 (88) 2017
43. Nagakura T., Ogino S., Okubo K., Sato N., Takahashi M., Ishikawa T. Omalizumab is more effective than suplatast tosilate in the treatment of Japanese cedar pollen-induced seasonal allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 2008; 38: 329-337.
44. Kamin W., Kopp M. V., Erdnuess F., Schauer U., Zielen S., Wahn U. Safety of anti-IgE treatment with omalizumab in children with seasonal allergic rhinitis undergoing specific immunotherapy simultaneously. Pediatr. Allergy. Immunol. 2010; 21: e160-5.
45. Melvin T-A.. N., Patel A. A. Pharmacotherapy for Allergic Rhinitis. Otolaryngol. Clin. N Am. 2011; 44: 727-739.
46. Grundmann S. A., Hemfort P. B., Luger T. A., Brehler R. Anti-IgE (omalizumab): A new therapeutic approach for chronic rhinosinusitis. Jurn. Allergy Clin. Immunol. 2007; 121(1): 257-258.
Irina Veniaminovna Stagnieva - MD Candidate, Associate Professor of the Chair of ENT Diseases of Rostov State Medical University. Russia, 344022, Rostov-on-Don, 29, Nakhichevanskiy Pereulok str., tel.: +7-903-401-69-08, e-mail: irinastagnieva@yandex.ru
Natal'ya Vladimirovna Boiko - MD, Professor of the Chair of ENT Diseases of Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Russia, 344022, Rostov-on-Don, 29, Nakhichevanskiy Pereulok str., tel.: +7-903-433-41-13, e-mail: nvboiko@ gmail.com
Elena Leonidovna Gukasyan - post-graduate student of the Chair of ENT Diseases of Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Russia, 344022, Rostov-on-Don, 29, Nakhichevanskiy Pereulok str., tel.: +7-904-340-88-54, е-mail: elena. guckasyan@yandex.ru
Anastasiya Sergeevna Bachurina - otorhinolaryngologist of Children's ENT Department of Municipal Budgetary Healthcare Institution Municipal Hospital No. 1, named after N. A. Semashko. Russia, 344018, Rostov-on-Don, 105, Voroshilovskiy Pereulok str., tel.: + 7-918-562-72-36, e-mail: anastasiya.bachurina@inbox.ru
